Blood cytokines as potential predictors of therapy effectiveness in patients with moderate to severe psoriasis treated with the IL-12/IL-23 inhibitor ustekinumab

Full Text

Обоснование

Псориаз — хроническое иммуноопосредованное воспалительное заболевание.

В Российской Федерации по данным на 2022 г. распространенность псориаза находилась на уровне 252,6 на 100 тыс. населения, а заболеваемость — 64,1 на 100 тыс. населения [1]. Общепризнано, что в основе патогенеза псориаза лежит взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды, результирующими эффектами которого выступают хроническая дисрегуляция иммунной системы и воспаление, сосредоточенные вокруг оси IL-23/IL-17 регуляции T-клеток [2, 3]. В возникновение и развитие псориаза вовлечены кератиноциты, нейтрофилы, Т-лимфоциты, дендритные клетки, взаимодействующие друг с другом посредством широкого спектра цитокиновых сигналов [4].

Ранее считалось, что патогенез псориаза основан на усилении продукции интерферона (IFN)-γ и IL12 CD4+ и CD8+ Т-клетками [5, 6]. В дальнейшем было показано, что патогенез псориаза начинается с активации плазмоцитоидных дендритных клеток (dendritic cells, DCs), которые секретируют интерфероны I типа и фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor α, TNFα). TNFα индуцирует высвобождение IL-12 и IL-23 из миелоидных DCs. IL-12 способствует дифференцировке Th1, тогда как IL-23 — пролиферации клеток Th-17 и секреции ими IL-17. Эти цитокины запускают воспалительный каскад, ведущий к пролиферации кератиноцитов, экспрессии ангиогенных и эндотелиальных факторов адгезии, вызывая образование псориатических бляшек [7].

Показано, что псориаз имеет разнообразный и сложный цитокиновый профиль [8]. Точная характеристика иммунных путей, участвующих в псориазе, привела к признанию роли конкретных подмножеств иммунных клеток и продуктов их производства с последующей идентификацией новых терапевтических мишеней. Таким образом, патогенетическая парадигма была пересмотрена в пользу оси IL-23/IL-17 [3, 9–11]. IL-23 принадлежит к семейству цитокинов IL-6/IL-12. Он демонстрирует сходство с IL-12, поскольку оба являются гетеродимерами, состоящими из двух субъединиц: субъединицы p40, общей для обоих цитокинов, и субъединицы p19 или p35, уникально составляющих IL-23 или IL-12 соответственно [12]. IL-23 действует на широкий спектр иммунных клеток через рецепторный комплекс IL-23 (IL-23R), экспрессируемый на Т-клетках памяти, NK-клетках, нейтрофилах, тучных клетках, врожденных лимфоидных клетках и макрофагах [13]. Показано, что IL-23 управляет дифференцировкой CD4+ и CD8+ Т-клеток, γ/δТ-клеток, индуцируя экспрессию IL-17, а также экспрессию IL-17F, IL-22 и IL-21. Кроме того, IL-23 стимулирует дальнейшую экспрессию рецептора IL-23, создавая таким образом «порочный круг» [14].

Более глубокое понимание этих биологических эффектов, особенно провоспалительных, опосредованных IL-12 и IL-23, привело к разработке моноклональных антител, нацеленных на субъединицу p40, общую для IL-12 и IL-23 [15]. Устекинумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1k, которое связывается с IL-12 и IL-23 через их общую белковую субъединицу p40, вследствие чего предотвращает их связывание с белком рецептора IL-12R1, экспрессируемого на поверхности иммунных клеток. Как следствие, подавляется опосредованное как IL-12, так и IL-23 воспаление, лежащее в основе псориаза [16].

Эффективность и безопасность устекинумаба в лечении псориаза были установлены в двух двойных слепых, многоцентровых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (PHOENIX-1 и PHOENIX-2), которые проводились параллельно в целом примерно у 2 тыс. пациентов со среднетяжелым или тяжелым псориазом [16, 17]. Несмотря на подтвержденную эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов, не у всех пациентов достигаются хорошие результаты — описана гетерогенность ответа на терапию как в кратко-, так и долгосрочной перспективе [18–20]. Цель работы — выявление взаимосвязи между цитокиновым профилем, клиническими индексами тяжести псориаза и эффективностью терапии ингибитором IL- 12/IL-23 устекинумабом.

Методы Дизайн исследования

Проведено проспективное исследование взаимосвязи цитокинов крови у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом с эффективностью терапии ингибитором IL-12/IL-23 устекинумабом.

Критерии соответствия

В исследование были включены пациенты с обыкновенным псориазом (L40.0 по МКБ-10) среднетяжелой и тяжелой степени тяжести с продолжительностью заболевания к моменту исследования не менее 6 месяцев. Для оценки степени тяжести псориаза использовали стандартизированные клинические индексы: PASI (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза), BSA (Body Surface Area — площадь поверхности тела, пораженная псориазом), sPGA (static Physician Global Assessment — общая оценка тяжести псориаза врачом). Тяжелая степень тяжести псориаза соответствовала значениям РАSI ≥20; среднетяжелая степень тяжести — 10 ≤ PASI < 20. Клиническая эффективность устекинумаба считалась по достижению уровня РАSI 50/75/90/100: хороший ответ — РАSI ≥ 90; удовлетворительный — РАSI 75, плохой — РАSI ≤ 50.

Условия проведения

Клиническое обследование больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, а также получение образцов биологического материала выполнены сотрудниками отделения дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России. Анализ цитокинового профиля крови пациентов проведен на базе отдела лабораторной диагностики ИППП и дерматозов того же учреждения.

Описание медицинского вмешательства

Вместе с проведением клинического обследования от пациентов по стандартной процедуре были получены образцы биологического материала — кровь. Полученная из крови плазма замораживалась и хранились при –80 °С до проведения мультиплексного иммунологического анализа. Монотерапия ингибитором IL-12/ IL- 23 устекинумабом осуществлялась в дозировке 45 мг; частота введения — 0,4 неделя, далее каждые 12 недель; способ введения — подкожно в область живота, верхнюю часть бедра или плеча в места, свободные от псориатических высыпаний.

Определение цитокинов

Мультиплексный иммунологический анализ концентрации цитокинов в плазме крови больных среднетяжелым и тяжелым псориазом проводился на приборе BioPlex 200 (Bio-Rad, США) с использованием технологии xМАР, основанной на регистрации взаимодействия «антиген–антитело» на поверхности магнитных микросфер. Исследование выполнено с использованием наборов Procarta Immunassay KIT HumanMag 9 plex, One PL (№ PC1009M), ICAM-1 HumanCytokineSet (171В6009М), BioPlexProHuman Th17 CytokinePanel 15-Plex (Bio-Rad, США). Для калибровки прибора использовался набор Calibrationkit (Bio-Rad, США). Все этапы исследования проведены согласно инструкции производителя, в одинаковых условиях для всех образцов, в дублях, с использованием одного и того же вспомогательного оборудования. Результаты измерения для плазмы крови выражены в пг/мл и считались достоверными при нахождении в пределах рабочего диапазона концентраций (зоны значений с линейной зависимостью между сигналом флуоресценции и концентрацией цитокина).

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол № 6 от 29 июня 2018 г.), согласно которому оно соответствует стандартам добросовестной клинической практики и доказательной медицины. Все включенные в исследование пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в его проведении.

Статистический анализ

Анализ и визуализация полученных данных проведены с использованием RStudio (версия 4.2.2) и языка программирования R. Оценка распределения данных проводилась при помощи критерия Шапиро–Уилка. Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение в случае нормального распределения и медианы (25–75-й перцентиль) в случае негауссового распределения. Изменения PASI, IL31, ICAM1, sCD40L и VEGF, которые указаны в табл. 4 и использовались для корреляционного анализа (изменение PASI) рассчитывались как: показатель после лечения минус показатель до лечения для каждого пациента, после чего вычисляли медиану (25–75 перцентиль). Первичная оценка взаимосвязей между изучаемыми параметрами проводилась при помощи методов описательной статистики и корреляционного анализа по Спирмену. Сравнение групп данных по степени тяжести псориаза и эффективности терапии проводилось при помощи критерия Манна–Уитни для независимых выборок, а при сравнении данных до и после лечения — при помощи критерия Манна–Уитни для зависимых выборок. Различия считались статистически значимыми при уровне р < 0,05.

Результаты

Клинико-анамнестические данные пациентов со среднетяжелым и тяжелым обыкновенным псориазом, получивших терапию селективным ингибитором IL-12/IL-23 устекинумабом, представлены в табл. 1. Пациенты в группах среднетяжелого и тяжелого псориаза не различались по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). При этом псориатический артрит был диагностирован у 70% пациентов с тяжелым псориазом против 6,7% у пациентов с псориазом средней степени тяжести. Обращает на себя внимание отсутствие различий в эффективности терапии, оцениваемое по проценту снижения показателей PASI, в зависимости от степени тяжести заболевания. К 16-й неделе терапии 92% PASI пациентов достигли показателя эффективности PASI 75 и выше.

 

Таблица 1. Клинико-анамнестические данные пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, получавшие терапию устекинумабом

Table 1. Clinical and anamnestic data of patients with moderate to severe psoriasis receiving ustekinumab therapy

Показатель	Общая группа (n = 25)	Средняя степень тяжести (n = 15)	Тяжелая степень (n = 10)	Значение р (средняя/ тяжелая степень)
Возраст	42,12 ± 11,89	43 ± 10,8	40,8 ± 10,7	0,9
ИМТ	26,24 ± 4,32	26,21 ± 4,6	26,31 ± 4,1	> 0,9
PASI	19 (13–24)	15 (12–16)	28 (22–36)	< 0,001
BSA	26 (18–36)	23 (14–26)	44 (31–58)	0,002
sPGA				< 0,001
2	11 / 25 (44%)	11 / 15 (73%)	0 / 10 (0%)
3	10 / 25 (40%)	4 / 15 (27%)	6 / 10 (60%)
4	4 / 25 (16%)	0 / 15 (0%)	4 / 10 (40%)
Псориатический артрит	8 / 25 (32%)	1 / 15 (6,7%)	7 / 10 (70%)	0,002
Клиническая эффективность
PASI,16-я неделя	1,4 (0,0–2,6)	0,0 (0,0–2,2)	1,9 (0,5–4,3)	0,2
BSA,16-я неделя	1,0 (0,0–7,0)	0,0 (0,0–3,0)	2,5 (0,5–9,3)	0,2
sPGA,16-я неделя				0,3
0	12 / 25 (48%)	9 / 15 (60%)	3 / 10 (30%)
1	10 / 25 (40%)	5 / 15 (33%)	5 / 10 (50%)
2	3 / 25 (12%)	1 / 15 (6,7%)	2 / 10 (20%)
Хорошая (PASI ≥ 90)	17 (68%)	10 (67%)	7 (70%)
Удовлетворительная (PASI ≥ 75)	6 (24%)	4 (27%)	2 (20%)
Плохая (PASI ≤ 50)	2 (8,0%)	1 (10%)	1 (10%)

 

При анализе уровней цитокинов в плазме крови было отмечено, что в значительной доле случаев они находились ниже предела количественного определения (табл. 2).

Проведенное лечение устекинумабом сопровождалось значимыми (p < 0,001) различиями доли (в %) пациентов с ненулевыми уровнями до и после лечения. Такие цитокины, как IL-4, IL-10, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-25, IL-31, IL-33, имели тенденцию к снижению их сывороточной концентрации, за исключением IL-22 (повышение).

 

Таблица 2. Процент ненулевых значений и медианы (25–75-й перцентиль) (Me (0,25–0,75)) цитокинов у пациентов, получавших устекинумаб

Table 2. Percentage of non-zero values and median (25–75 percentiles) (Me (0.25–0.75)) of cytokines in patients receiving ustekinumab

Цитокины	Доля пациентов с ненулевыми уровнями цитокина в плазме крови, %		Ме (0,25–0,75 Q)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	Значение  р (до/после)
IL-1a	4	0	—	2,93 (2,93–2,93)	—
IL-1b	4	60	0,01 (0,01–0,01)	0,19 (0,13–0,39)	> 0,9
IL-4	64	20	57 (32–90)	28 (12–30)	0,5
IL-6	20	44	59 (28–94)	15 (6–18)	0,5
IL-10	32	36	15 (5–38)	2 (2–26)	0,5
IL-11	4	4	2,31 (2,31–2,31)	0,12 (0,12–0,12)	0,10
IL-12	48	68	2,02 (1,04–4,56)	3,00 (1,46–4,13)	0,7
IL-17A	4	16	53,48 (53,48–53,48)	5,205 (2,345–9,225)	0,5
IL-17F	44	32	156 (132–221)	20 (10–44)	0,063
IL-20	32	52	18 (7–34)	9 (6–14)	0,8
IL-21	20	8	147,42 (37,44–234,05)	35,39 (25,71–45,10)	0,14
IL-22	48	12	3 (2–37)	8 (6–28)	0,3
IL-23	28	0	72,49 (13,61–72,49)	—	—
IL-25	40	36	3,17 (1,02–5,50)	1,57 (0,39–2,57)	0,3
IL-31	96	84	191 (108–309)	55 (33–101)	0,002
IL-33	64	16	120 (56–183)	11 (11–33)	> 0,9
TNFα	4	36	5,09 (5,09–5,09)	2,61 (0,59–4,34)	0,8
IFNg	0	12	—	30,77 (18,97–33,92)	—
ICAM1	100	100	226 (196–346)	307 (270–419)	0,026
sCD40L	100	100	540 (244–811)	378 (262–584)	0,2
VEGF	96	100	90 (49–144)	378 (262–584)	< 0,001

 

Однако все эти изменения были статистически незначимыми, за исключением снижения в процессе лечения IL-31 в 3,47 раза (р = 0,002) и повышения ICAM1 и VEGF соответственно на 35,8% (р = 0,026) и в 4,2 раза (р < 0,001) (см. табл. 2). Анализ исходного уровня цитокинов в зависимости от степени тяжести псориаза выявил статистически значимые различия в уровнях IL- 31, sCD40L и VEGF, которые были соответственно в 2,3 (р = 0,018); 2,3 (р = 0,010) и 2,0 (р = 0,033) раза выше при тяжелой степени (табл. 3).

 

Таблица 3. Исходные уровни цитокинов в зависимости от степени тяжести псориаза

Table 3. Baseline cytokine levels depending on the severity of psoriasis

Показатель	Средняя степень тяжести (n = 15)	Тяжелая степень (n = 10)	p-value
IL-1a	—	2,93*	—
IL-1b	0,01*	—	—
IL-4	56,56 (49,98–87,65)	54,56 (23,34–81,93)	0,7
IL-6	58,51*	60,91 (25,16–163,34)	> 0,9
IL-10	54,91 (29,765–80,06)	15,24 (6,37–30,09)	> 0,9
IL-11	—	2,31*	—
IL-12	1,1 (0,8–2,3)	4,5 (1,6–6,9)	0,11
IL-17A	—	53,48	—
IL-17F	156,11 (144,28–156,11)	184,92 (127,09–248,56)	0,6
IL-20	2,14 (2,03–2,25)	25,61 (16,98–37,57)	> 0,9
IL-21	37,44 (37,44–37,44)	190,735 (119,93–267,07)	> 0,9
IL-22	2,22 (1,82–2,22)	32,56 (3,34–79,74)	0,10
IL-23	0,71 (0,71–36,6)	72,49 (60,99–97,70)	0,5
IL-25	4,13 (3,65–5,90)	1,415 (0,55–5,0225)	0,3
IL-31	143 (71–237)	324 (229–457)	0,018
IL-33	130 (67–225)	109 (59–151)	> 0,9
TNFα	—	5,09*	—
IFNg	—	—	—
ICAM1	225 (194–258)	324 (203–379)	0,3
sCD40L	340 (209–597)	775 (552–1,069)	0,010
VEGF	79 (44–94)	161 (74–207)	0,033
Одно число. * One number.

 

Анализ изменения уровня цитокинов в зависимости от степени тяжести псориаза выявил значимые различия в IL-31 — при тяжелой степени псориаза изменение IL31 было в 5,3 раза выше, чем при средней степени (табл. 4). Следует отметить, что анализ изменения уровня цитокинов в зависимости от эффективности терапии не показал статистически значимых различий.

 

Таблица 4. Изменение уровней цитокинов до и после лечения устекинумабом в зависимости от степени тяжести псориаза

Table 4. Changes in cytokine levels before and after ustekinumab treatment depending on the severity of psoriasis

Показатель	Средняя степень тяжести (n = 15)	Тяжелая степень (n = 10)	p-value
IL-31	56 (25–185)	296 (85–409)	0,019
ICAM1	–111 (от –145 до –8)	–72 (от –259 до –47)	0,6
sCD40L	34 (от –117 до 278)	295 (136–523)	0,14
VEGF	–284 (от –412 до –145)	–219 (от –681 до –163)	0,9

 

Поскольку уровни таких цитокинов, как IL-1a, IL- 1b, IL-11, IL-17A, IL-21, IL-22, IL-23, IL-33, TNFα, IFNg, до и/ или после терапии находились ниже границы чувствительности прибора более чем у 25% пациентов (см. табл. 2), в дальнейшем корреляционном анализе они не использовались. Проведенный анализ показал, что в крови пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом формируется цитокиновая сеть с положительными межцитокиновыми взаимодействиями средней и высокой силы. При этом цитокины IL-12, IL-17F, IL- 20, IL-22, IL-31, а также sCD40L и VEGF коррелировали с изменением PASI (рис. 1, а), что свидетельствует об их взаимосвязи с формированием локального воспаления и кожных изменений, характерных для псориаза. Обращает на себя внимание корреляция высокой силы исходного уровня IL-17F, IL-20 и IL-31 с изменением PASI, что позволяет предположить их возможную предикторную роль в прогнозе эффективности терапии псориаза ингибиторами IL- 12/ IL-23. Проведенное лечение устекинумабом существенно изменило межцитокиновые взаимодействия и, что особенно важно, устранило взаимосвязь данных цитокинов с изменением PASI (рис. 1, б).

 

Рис. 1. Влияние терапии устекинумабом на корреляционные взаимосвязи цитокинов сыворотки крови и ∆PASI на 0-й неделе (а) и 16-й неделе (б) терапии

Fig. 1. The effect of ustekinumab therapy on the correlational relationships between serum cytokines and ∆PASI before treatment (a) and at week 16 (б)

 

Обсуждение

Проведенное исследование показало высокую эффективность терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза ингибитором IL-12/IL-23 устекинумабом, которая превышала описанную ранее в литературе [16, 21]. Следует отметить, что эффективность терапии не зависела от степени тяжести псориаза и наличия псориатического aртрита. Исследование продемонстрировало значительную долю пациентов, у которых уровень целого ряда цитокинов крови находился ниже границы детекции прибора, что в целом не противоречит литературным данным. В частности, в исследовании C.S.B. Andersen и соавт. было показано, что при оценке цитокинового профиля крови при проведении биологической терапии уровни IL-17A, IL-1β и IFNγ были ниже пределов количественного определения, что, безусловно, усложняет использование цитокинов крови в качестве маркеров эффективности терапии [22]. Тем не менее нам удалось показать взаимосвязь IL-31, sCD40L и VEGF, определяемых у 86–100% пациентов, с клиническими показателями тяжести псориаза. IL-31 представляет собой цитокин, продуцируемый Th2-лимфоцитами и индуцирующий активность различных хемокинов, которые реализуют привлечение полиморфно-ядерных клеток, моноцитов и Т-клеток к участкам кожного воспаления in vivo [23]. Показано, что IL-31 играет решающую роль в патогенезе и выраженности зуда, в том числе при псориазе [24, 25]. Показанная в рамках данного исследования взаимосвязь IL-31 с клиническими показателями тяжести псориаза, а также его более существенное (в 5,3 раза) снижение под влиянием проводимой терапии в группе с тяжелой степенью псориаза по сравнению со среднетяжелой, безусловно, находятся в рамках данной концепции. VEGF — ключевой фактор ангиогенеза, и его сверхэкспрессия при псориазе описана во многих исследованиях, как и повышенное содержание в крови [26, 27]. Ген VEGFA, который находится в локусе PSORS1, характеризуется высоким полиморфизмом и связан с риском развития псориаза [28, 29]. Ранее нами было показано снижение сывороточного уровня VEGF при терапии ингибиторами TNFα и его взаимосвязь с эффективностью терапии, что также находится в рамках концепции патогенеза псориаза [30]. Поэтому механизм выявленного в данном исследовании статистически значимого повышения уровня VEGF при терапии устекинумабом, безусловно, требует дальнейшего изучения.

Показанная в данном исследовании корреляция высокой силы исходного уровня цитокинов IL-17F, IL-20, IL-31 с показателем эффективности терапии псориаза в виде ∆PASI, а также устранение этих взаимосвязей под влиянием терапии ингибитором IL-12/IL-23 устекинумабом позволяют рекомендовать эти цитокины в качестве возможных предикторов прогноза эффективности терапии устекинумабом.

Ограничением данного исследования является недостаточное количество пациентов с отсутствием эффективности терапии (всего два пациента (8%)), что не позволило доказать значимость IL-17F, IL-20 и IL-31, показавших корреляцию высокой силы с ∆PASI, в прогнозе эффективности терапии устекинумабом при помощи статистических методов.

Заключение

Проведенное исследование показало, что в группе пациентов с тяжелой степенью псориаза частота встречаемости псориатического артрита выше. Продемонстрированы более высокие исходные уровни IL-31, sCD40L и VEGF при тяжелой степени псориаза. Показан выраженный эффект терапии ингибитором IL-12/ IL-23 устекинумабом, в основе которого лежит изменение цитокинового взаимодействия в крови с существенным снижением уровня провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в патогенезе псориаза и устранении их влияния на процессы, формирующие морфологические изменения в коже. Продемонстрирована возможная предикторная роль исходного уровня IL-17F, IL-20 и IL-31 в прогнозе эффективности терапии устекинумабом.

 

***

Участие авторов: все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации. Концепция и дизайн статьи, написание текста статьи, редактирование, одобрение окончательной версии статьи — А.Э. Карамова; сбор и обработка материала — А.А. Воронцова; анализ литературы, интерпретация полученных данных, подготовка текста статьи — А.А. Никоноров; статистический анализ результатов исследования, интерпретация полученных данных — Е.Р. Никонорова; концепция и дизайн статьи, редактирование текста, одобрение окончательной версии статьи — А.А. Кубанов.

Источник финансирования: исследование проведено за счет финансирования по месту работы авторов в рамках государственного задания ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России № 056-00102-22-00.

Конфликт интересов: авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Authors’ participation: all authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article. Concept and design of the study, text writing, editing, final approval for submission of the manuscript — Arfenya E. Karamova; collection and processing of material — Anastasiia A. Vorontsova; аnalysis of literary data, data interpretation, preparation the text — Alexandr A. Nikonorov; statistical analysis of research results, data interpretation — Eugenia R. Nikonorova; concept and design of the study, editing, final approval for submission of the manuscript — Alexey A. Kubanov.

Conflict of interest: authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Funding source: the study was carried out within the framework of State Assignment to State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology of the Ministry of Health of Russia (No. 056-00102-22-00).

About the authors

Arfenya E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow

Anastasiia A. Vorontsova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nastasia08@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050

Junior researcher of department of dermatology

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow

Alexandr А. Nikonorov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nikonorov_all@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7214-8176
SPIN-code: 3859-7081

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow

Evgenia R. Nikonorova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology; All-Russian Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants

Email: gatiatulinaer@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6360-2194
SPIN-code: 5392-5170

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow; Moscow

Аlexey A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street,107076 Moscow

References

Supplementary files