GRANULOMATOUS ROSACEA. THE EXPERIENCE IN THE TREATMENT OF THE PATIENTS.

Full Text

Клиническая картина розацеа многогранна и разнообразна, однако общепризнанным является тот факт, что для постановки диагноза розацеа достаточно типичной клинической картины, при этом дополнительные лабораторные исследования не показаны (клинические рекомендации). Но при редких вариантах розацеа могут потребоваться обширные знания, опыт и в некоторых случаях диагностические мероприятия, вплоть до гистологического исследования кожного биоптата. Таким вариантом является гранулематозная розацеа.

Гранулематозная розацеа по классификации экспертного совета National Rosacea Society 2002 года является вариантом розацеа и характеризуется твердыми, желтыми, коричневыми или красными папулами, которые разрешаясь иногда могут приводить к образованию рубцов [1]. Эти папулы, как правило, менее яркие и воспаленные, чем папулы и пустулы при обычной розацеа, могут располагаются на внешне неизмененной коже, а при диаскопии имеют желтый вид. Высыпания различаются по размеру у разных пациентов, но мономорфны у каждого отдельного пациента. Излюбленное место локализации щеки и периорбитальная область. Наличие других признаков розацеа (приливов, эритемы, телеангиэктазий и т.п.) не обязательно для постановки диагноза гранулематозного варианта розацеа, в отличие от классического типа. Обновленная классификация 2017 года [2] описывает только классические проявления розацеа, без упоминания о гранулематозной розацеа.

Среди научного сообщества нет общего понимания как этио-патогенетических нюансов формирования гранулематозного процесса в коже, так и в отношении правильной терминологии этого состояния, которая претерпевала разнообразные варианты: розацеаподобный туберкулид Левандовского [3], микропапулезный туберкулид [4], люпоидная розацеа [5], акне agminata [6], идиопатические гранулемы лица с регрессивной эволюцией (FIGURE) [7], диссеминированная миллиарная волчанка лица [8], гранулематозная розацеа [9].

Некоторые авторы считают, что возможно, гранулематозные розацеаподобные высыпания это целая группа заболеваний кожи, которую еще предстоит правильно классифицировать [10].

Большинство исследователей рекомендуют различать гранулематозный вариант розацеа и диссеминированную миллиарную волчанку лица (ДМВЛ) [10, 11]. Клинически оба заболевания похожи, сопровождаются мономорфными папулами, с желтоватым цветом при диаскопии. Однако при ДМВЛ папулы чаще способны оставлять рубцы, самостоятельно разрешаться через 1-2 года после начала болезни, могут возникать экстрафациально или в зонах лица не характерных для розацеа - например - коже век или зона над верхней губой. Кроме этого, у пациентов с ДМВЛ отсутствуют такие частые признаки розацеа как телеангиэктазии, приливы и эритема, а улучшение состояния кожи возникает при применении системных глюкокортикостероидов.

Гистологически при гранулематозной розацеа обнаруживают гранулемы без некроза на фоне вариабельного лимфоидного инфильтрата и расширенных капилляров, тогда как при ДМВЛ обнаруживаются крупные гранулемы с казеозным некрозом и минимальным воспалением [12].

Ведущие дерматологи (Самцов А.В., Аравийская Е.А.,  Gerd Plewig, Bodo Melnik, WenChieh Chen) в  монографиях, посвященных акне и розацеа, считают, что необходимо остановиться на едином термине -  гранулематозная (люпоидная) розацеа [13, 14].

В связи с отсутствием четкого понимания клинических, диагностических, гистологических критериев диагноза различными исследователями предлагаются разные подходы к ведению таких пациентов. Чаще выделяют три линии системной терапии, где первой линией являются препараты тетрациклинового ряда - доксициклин по 100 мг 2 раза в день от 2 до 8 и более недель, второй линией изотретиноин 20-40 мг, без учета веса пациента или 0,3-0,5 мг на кг массы тела пациента, третьей линией - преднизолон или дапсон, а также фотодинамическая терапия или терапия интенсивным импульсным светом. Наружная терапия предполагает использование ивермектина, такролимус/пимекролимуса, метронидазола, азелаиновой кислоты [15, 16].

Таким образом, гранулематозная розацеа - редкий дерматоз, этиология, патогенез  и терапевтические подходы к которому до конца не определены.

Основная задача статьи - осветить наш опыт лечения гранулематозной розацеа. Приведены описания двух клинических случаев гранулематозной розацеа, схожих по степени тяжести, длительности болезни, возрасту и полу пациентов с разным исходом заболевания.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ 1

Пациентка М., 1989 г.  рождения, обратилась на прием с жалобами на высыпания и эпизодическое покраснение на коже лица. Первые симптомы заболевания возникли 5 лет назад, когда при приеме острой, чрезмерно горячей пищи, при эмоциональном напряжении, а иногда без видимой причины -  стала возникать эритема, локализующаяся в центральной части лица. Эритема присутствовала на коже от 30 минут до часа и самостоятельно проходила. Два года назад на коже щек появились высыпания. Обратилась к дерматологу, поставлен диагноз папуло-пустулезная розацеа. Назначена терапия кремом, содержащим метронидазол 2 раза в день в течение трех недель. Эффекта от терапии не отмечала. Через полгода, вновь обратилась к дерматологу, назначена антибактериальная терапия -  доксициклин 200 мг в сутки – 10 дней, после проведенной терапии отмечался временный и не полный эффект. Проведено исследование -  общий анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, ГГТ, креатинин, биллирубин, щелочная фосфатаза, С-рективный белок) – изменений не выявлено. Через несколько месяцев после окончания терапии -  состояние кожи вновь ухудшилось. Обратилась к косметологу - диагноз: папуло-пустулезная розацеа. Демодекоз? Рекомендована наружная  терапия: ивермектин, курс пилингов с салициловой кислотой. После проведенной терапии – состояние вновь ухудшилось, появилась множественные папуло-пустулы. Высыпания распространились на подбородок.

Семейный анамнез: у матери пациентки возникает  эпизодическое покраснение лица на фоне алиментарных факторов.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования:

Объективный осмотр: состояние удовлетворительное, температура тела 36,7 С. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД – 16. Хронические заболевания и аллергические реакции отрицает. Пациентка планирует беременность.

Status localis от 07.06.2022 года (Рис.1 а,b): патологический кожный процесс носит ограниченный, островоспалительный  характер, локализуется на коже лица, преимущественно в центральной части, в зоне щек, подбородка. Наблюдаются очаги эритемы, симметрично телеангиэктазии у крыльев носа. На обеих щеках, больше справа, визуализируются мелкие, мономорфные папулы и папуло-пустулы красновато-желтого цвета, при дерматоскопии папулы желтоватого цвета. Комедоны отсутствуют.

На основании данных анамнеза, клинической картины и дерматоскопической диагностики установлен клинический диагноз -  гранулематозная розацеа. L71.8 Другой вид розацеа

Пациентке назначено обследование –гистологическое исследование (пациентка отказалась), рентген легких, консультация фтизиатра, общий анализ крови, биохимический анализ крови.

Патологических изменений в легких, внутригрудных лимфатических узлах  не выявлено. Диаскин тест отрицательный. Биохимический анализ крови, общий анализ крови -  без особенностей.

Лечение. В связи с планированием пациенткой беременности, назначена наружная терапия 0,1% мазь такролимуса 2 раза в день в течение 1 месяца, а также курс фотодинамической терапии (ФДТ) с аппликационным фотосенсибилизатором. Курс состоял из 10 процедур, процедуры проводились 1 раз в неделю, с увеличивающимися интервалами (7-14-21день между процедурами 3-6 и 7-10 процедурами соответственно, длиной волны 400-660 нм и мощностью 40-60-80мВт/см2, временем светового воздействия от 10-20 мин.

Исход и результаты последующего наблюдения. История данной пациентки наглядно демонстрирует, что назначение только топической терапии не эффективно. Не смотря на то, что улучшение клинической картины развилось через месяц наружной терапии 0,1% мази такролимус на фоне фотодинамической терапии, уже через 3 месяца успешной терапии возник рецидив, природу которого установить не удалось ( Рис.2(а,b), Рис.3(а,b), Рис.4). Даже после завершения курса фотодинамической терапии полной ремиссии и контроля над высыпаниями при последующем наблюдении достичь не удалось (Рис. 5а,в). В настоящее время пациентка отказывается от системного лечения изотретиноином, отмечается временное улучшение процесса на фоне топическое нанесения 0,1% мази такролимус.

. 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ 2

Пациентка А., 1994г.  рождения, обратилась на прием с жалобами на высыпания на коже лица. Первые симптомы заболевания возникли 2 года назад, когда, возникла эритема на коже щек и появились единичные папулы на коже лица. Пациентка обратилась к дерматологу, поставлен диагноз акне (клинический вариант не уточнялся), назначен крем содержащий 0,1% адапален. Пациентка регулярно использовала адапален, в течение 3 месяцев, эффекта от терапии не отмечено, наблюдалось шелушение кожи.  На повторном визите назначен комбинированный препарат (адапален и бензоила пероксид) 1 раз в сутки на ночь, метронидазол 0,5 мг 3 раза в день 21день, однако у пациентки через неделю возник ирритантный дерматит. Наружный препарат пациентка отменила. После проведенного лечения – состояние вновь ухудшилось, появилась множественные мелкие папуло-пустулы.

Семейный анамнез: без особенностей

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования:

Объективный осмотр: состояние удовлетворительное, температура тела 35,6 С. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД – 18. Хронические заболевания и аллергические реакции отрицает.

Status localis (Рис.6 a,b,c): патологический кожный процесс носит ограниченный, островоспалительный  характер, локализуется на коже лица, в зоне лба, щек. Высыпания представлены эритемой и  мономорфными папулами и единичными папуло-пустулами розового цвета. При дерматоскопии папулы желтоватого цвета. Комедоны отсутствуют.

На основании данных анамнеза, клинической картины и дерматоскопической диагностики установлен клинический диагноз -  гранулематозная розацеа. L71.8 Другой вид розацеа

Пациентке назначено обследование – гистологическое исследование (пациентка отказалась), консультация фтизиатра, общий анализ крови, биохимический анализ крови.

Патологических изменений в легких, внутригрудных лимфатических узлах  не выявлено. Диаскин тест отрицательный. Биохимический анализ крови, общий анализ крови -  без особенностей.

Лечение. Пациентке назначена наружная терапия 0,1% мазь такролимуса 2 раза в день в течение 1 месяца, курс фотодинамической терапии (ФДТ) с аппликационным фотосенсибилизатором. Курс состоял из 10 процедур, процедуры проводились 1 раз в неделю, с увеличивающимися интервалами (7-14-21 день между процедурами 3-6 и 7-10 процедурами соответственно, длиной волны 400-660 нм и мощностью 40-60-80 мВт/см2, временем светового воздействия от 10-20мин.

Кроме этого, пациентке (вес пациентки 52 кг) назначено лечение изотретиноином в дозе 8 мг в течение 6 месяцев, под контролем биохимического и общего анализа крови 1 раз в месяц. Пациентка предупреждена о тератогенном действии изотретиноина.

Исход и результаты последующего наблюдения. Улучшение клинической картины развилось через месяц терапии, а затем продолжилось на фоне фотодинамической терапии и использования изотретиноина, в дозе 8 мг в течение 6 месяцев (Рис.7 a,b,c). В течение 12 месяцев после окончания лечения, сохранялась ремиссия и отсутствие высыпаний.

ОБСУЖДЕНИЕ

В основе процесса формирования классического типа розацеа лежит нейроваскулярная дисрегуляция: наличие аномальных нервно-сосудистых сигналов, что может быть объяснено активацией ваниллоидного транзиторного рецептора и канала транзиторного рецепторного потенциала анкирина, а также высвобождением вазоактивных пептидов, которые связаны с сосудистыми изменениями при розацеа. Активация этих рецепторов запускается различными факторами, такими как тепло, острая пища и алкоголь [2].

Однако, при развитии грануломатозной реакции тканей большую роль играет иммунная дисрегуляция: нарушение регуляции врожденной иммунной системы с высоким аномальным уровнем кателицидина, который оказывает воспалительное действие за счет повышенного высвобождения металлопротеиназ, хемотаксиса лейкоцитов и ангиогенеза [2, 7].

Особенности  врожденной иммунной системы имеют важное значение при розацеа. Врожденный иммунитет активируется через Toll-подобные рецепторы (TLR), TLR реагируют на микробные компоненты, химические вещества и другие внешние раздражители.

ER-стресс (эндоретикулярный стресс) также стимулирует выработку противомикробного пептида кателицидина (CAMP- cathelicidin antimicrobial peptide). Продукт его расщепления, биоактивный пептид LL-37 увеличивается в десятки раз в коже пациентов с розацеа. LL-37 – играет решающую роль в различных защитных механизмах хозяина и действует как  стимулятор иммунной системы, активируя тучные клетки и инфламмасому NLRP3, способствуя дифференцировке клеток Th1/Th17, индуцируя ангиогенез и фиброз кожи [9, 12, 15].

Однако, на сегодняшний день, механизм развития миллиарных гранулем при розацеа остается не раскрытым, что затрудняет патогенетическую терапию данного типа. Эффективность изотретиноина в лечении розацеа изучена многими авторами [16, 17].

В данном случае гранулематозной формы можно предположить положительное действие изотретиноина на подавление TLR [17].

Клинические примеры данных пациенток с гранулематозной розацеа сходных по тяжести высыпаний, возрасту и полу, однако с различной тактикой лечения, демонстрирует эффективность терапии изотретиноином в дозе 8 мг в течение 6 месяцев.  Рекомендованное лечение включало также фотодинамическую терапию, что не является противопоказанием. Хочется отметить, что наши многочисленные наблюдения указывают на невысокую эффективность наружной терапии при грануломатозной розацеа.

Не смотря на рекомендации в научной литературе [15, 16] к применению современных топических средств (ингибиторы кальционеврина, азалаиновая кислота) клинический пример первой пациентки демонстрирует невысокую временную эффективность,  с последующим развитием побочных эффектов при длительном применении.

Нваше мнение совпадает с многочисленными авторами, подтверждающими эффективное лечение различных форм розацеа изотретиноином [18, 19, 20].

Заключение

Гранулематозная розацеа редкий дерматоз, этиология, патогенез  и терапевтические подходы к которому  еще до конца не определены.

            Представленные клинические случаи, являются единичными наблюдениями, демонстрирующими эффективность изотретиноина не только  как препарата, позволяющего добиться регресса высыпаний, но и как препарата вызывающего ремиссию гранулематозной розацеа.

About the authors

Yulia Gallyamova

Author for correspondence.
Email: derma2006@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1674-3007

Professor, Head of the Course of Dermatovenerology and Cosmetology at the Department of Immunology and Allergology

References

Supplementary files