Granulomatous variant rosacea. Patients treatment experience

Full Text

Актуальность

Гранулематозная розацеа классифицируется экспертным советом National Rosacea Society 2002 г. как вариант рoзацеа. Этот вариант отличается от классической розацеа и характеризуется мономорфными, твердыми папулами желтоватого, коричневого или красного цвета, которые при диаскопии имеют желтый цвет, а, разрешаясь, в некоторых случаях могут приводить к образованию рубцов [1]. Папулы располагаются на внешне неизмененной коже, менее яркие и воспаленные, чем папулы и пустулы обычной розацеа. Излюбленное место локализации — щеки и периорбитальная область. Наличие других признаков розацеа (приливов, эритемы, телеангиэктазий и т.п.) не обязательно для постановки диагноза гранулематозного варианта розацеа. Обновленная классификация 2017 г. [2] описывает только классические проявления розацеа, без упоминания о гранулематозной розацеа.

Среди научного сообщества нет общего понимания в отношении правильной терминологии этого состояния, которая претерпевала разнообразные варианты: розацеаподобный туберкулид Левандовского [3], микропапулезный туберкулид [4], люпоидная розацеа [5], акне agminata [6], идиопатические гранулемы лица с регрессивной эволюцией (FIGURE) [7], диссеминированная миллиарная волчанка лица [8], гранулематозная розацеа [9]. Некоторые авторы считают, что, возможно, гранулематозные розацеаподобные высыпания — это целая группа заболеваний кожи, которую еще предстоит правильно классифицировать [10].

Ведущие дерматологи (Самцов А.В., Аравийская Е.А., Gerd Plewig, Bodo Melnik, WenChieh Chen) в монографиях, посвященных акне и розацеа, считают, что необходимо остановиться на едином термине — «гранулематозный вариант розацеа» [11, 12].

В связи с отсутствием четкого понимания клинических, диагностических и гистологических критериев диагноза различными исследователями предлагаются разные подходы к ведению таких пациентов. Чаще выделяют три линии системной терапии, где первой линией являются препараты тетрациклинового ряда — дoксициклин по 100 мг 2 раза/день от 2 до 8 недель и более, второй линией — изoтретиноин 20–40 мг без учета массы тела пациента или 0,3–0,5 мг/кг массы тела пациента, третьей линией — преднизолон или дапсон, а также фотодинамическая терапия или терапия интенсивным импульсным светом. Наружная терапия предполагает использoвание ивермектина, такролимус/пимекролимуса, метронидазола, азелаиновой кислоты [13, 14].

Основная задача статьи — осветить наш опыт лечения гранулематозной розацеа. Приведены описания двух клинических случаев гранулематозной розацеа, схожих по степени тяжести, длительности болезни, возрасту и полу пациентов с разным исходом заболевания.

Клинический случай 1

Пациентка М.,1989 г. рождения, обратилась на прием с жалобами на высыпания и покраснение на коже лица. Первые симптомы заболевания в виде эритемы в зоне носа, щек и подбородка возникли пять лет назад и провоцировались такими триггерами, как острая, горячая пища, волнение, алкоголь, а иногда развивались без видимой причины. Эритема присутствовала на коже от 30 мин до 1 ч и самостоятельно проходила. Два года назад на коже щек появились высыпания. Обратилась к дерматологу, поставлен диагноз «папуло-пустулезная розацеа». Назначена терапия кремом с метронидазолом 2 раза/день в течение 3 недель. Эффекта от терапии не отмечала. Через полгода вновь обратилась к дерматологу, назначена антибактериальная терапия — доксициклин 200 мг/сут 10 дней, после проведенной терапии отмечался временный и неполный эффект. При биохимическом исследовании крови, общем анализе крови, со слов пациентки, — изменений не выявлено. Через несколько месяцев после окончания терапии состояние кожи вновь ухудшилось. Обратилась к косметологу, диагноз: «Папуло-пустулезная розацеа. Демодекоз?». Рекомендована наружная терапия — ивермектин, курс пилингов с салициловой кислотой. После проведенной терапии состояние вновь ухудшилось, появились множественные папуло-пустулы. Высыпания распространились на подбородок.

Важно подчеркнуть, что пациентка планирует беременность.

Семейный анамнез: мать пациентки страдает розацеа.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Объективный осмотр. Состояние удовлетворительное, по органам и системам патологических отклонений не выявлено. Хронические заболевания и аллергические реакции отрицает.

Местный статус от 07.06.2022 г. Патологический кожный процесс носит ограниченный, островоспалительный характер, локализуется на коже лица, преимущественно в центральной части, в зоне щек, подбородка (рис. 1). Симметрично у крыльев носа визуализируются телеангиэктазии. На обеих щеках, больше справа, определяются мелкие, мономорфные папулы и папуло-пустулы красновато-желтого цвета, при дерматоскопии — папулы желтоватого цвета. Комедоны отсутствуют.

Рис. 1. Пациентка М. Первый визит, до начала терапии: а — правая щека; б — левая щека

Fig. 1. Patient М. The first visit, before the therapy: а — right cheek; б — left cheek

На основании данных анамнеза, клинической картины и дерматоскопической диагностики установлен клинический диагноз: «Гранулематозный вариант розацеа. L71.8 Другой вид розацеа».

Рис. 2. Пациентка М. Пять недель терапии,14.07.2022. Отмечается уменьшение количества папуло-пустул: а — правая щека; б — левая щека

Fig. 2. Patient М. Five weeks of the therapy,14.07.2022. The number of papulo-pustules decreased: а — right cheek; б — left cheek

Пациентке назначено обследование: гистологическое исследование (пациентка отказалась), рентген легких, консультация фтизиатра, общий анализ крови, биохимический анализ крови (аланинаминотрасфераза, аспартатаминотрасфераза, гамма-глютамилтранспептидаза, креатинин, биллирубин, щелочная фосфатаза, С-реактивный белок).

Патологических изменений в легких, внутригрудных лимфатических узлах не выявлено. Диаскинтест отрицательный. Биохимический анализ крови, общий анализ крови — без особенностей.

Лечение. В связи с планированием пациенткой беременности назначена наружная терапия — 0,1% мазь такролимуса 2 раза/день в течение 1 месяца, а также курс фотодинамической терапии с аппликационным фотосенсибилизатором. Курс состоял из 10 процедур, процедуры проводились 1 раз/нед, с увеличивающимися интервалами (7–14–21-й день между 3–6 и 7–10 процедурами соответственно), длиной волны 400–660 нм и мощностью 40–60–80 мВт/см², временем светового воздействия от 10–20 мин.

Рис. 3. Пациентка М. Третий месяц терапии, 03.08.2022. Значительное улучшение, пустул нет, папулы приобрели вид поствоспалительных пятен буроватого цвета, не пальпируются, не возвышаются над поверхностью кожи: а — правая щека; б — левая щека

Fig. 3. Patient М. Third month of therapy, 03.08.2022. There is significant improvement, pustules absent, the papules transformed to the post-inflammatory spots and have brown color, there are not inflammation and any papuls: а — right cheek; б — left cheek

Рис. 4. Пациентка М. Вновь обострение высыпаний после 8-й процедуры фотодинамической терапии, 29.09.2022. Причину обострения выявить не удалось

Fig. 4. Patient М. The exacerbation of rashes after the 8 photodynamic therapy procedure, 29.09.2022. The cause of the exacerbation could not be identified

Исход и результаты последующего наблюдения. История данной пациентки наглядно демонстрирует, что назначение только топической терапии неэффективно. Несмотря на то что улучшение клинической картины развилось через месяц наружной терапии 0,1% мазью такролимус на фоне фотодинамической терапии, уже через 3 месяца успешной терапии возник рецидив, природу которого установить не удалось (рис. 2–4). Даже после завершения курса фотодинамической терапии полной ремиссии и контроля над высыпаниями при последующем наблюдении достичь не удалось (рис. 5).

Рис. 5. Пациентка М. Клиническая картина после завершения фотодинамической терапии, 07.12.2022: а — правая щека; б — левая щека

Fig. 5. Patient М. Сlinical picture after completion of photodynamic therapy, 07.12.2022: а — right cheek; б — left cheek

В настоящее время пациентка отказывается от системного лечения изотретиноином, отмечается временное улучшение процесса на фоне топического нанесения 0,1% мази такролимус.

Клинический случай 2

Пациентка А.,1994 г. рождения, обратилась на прием с жалобами на высыпания на коже лица. Первые симптомы заболевания возникли около двух лет назад, когда стала развиваться эритема на коже щек и зоне межбровья, а также появились единичные папуло-пустулы на коже лица. Пациентка обратилась к дерматологу, поставлен диагноз «акне» (клинический вариант не уточнялся), назначен крем, содержащий 0,1% адапален. Пациентка регулярно использовала адапален в течение 3 месяцев, эффекта от терапии не отмечала, наблюдались шелушение кожи, ирритация. На повторном визите назначен комбинированный препарат (адапален и бензоила пероксид) 1 раз/сут на ночь, метронидазол 0,5 мг 3 раза/день 21 день, однако у пациентки через неделю возник ирритантный дерматит. Наружный препарат пациентка отменила. После проведенного лечения состояние кожи вновь ухудшилось, появились множественные мелкие папуло-пустулы.

Семейный анамнез: по розацеа не отягощен.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Объективный осмотр. Состояние удовлетворительное, при исследовании органов и систем организма патологических изменений не выявлено. Хронические заболевания и аллергические реакции отрицает.

Местный статус. Патологический кожный процесс носит ограниченный, островоспалительный характер, локализуется на коже лица, в зоне лба, щек (рис. 6). Высыпания представлены эритемой, на фоне которой определяются множественные мономорфные папулы и единичные папуло-пустулы розового цвета. При дерматоскопии — папулы желтоватого цвета. Комедоны отсутствуют.

На основании данных анамнеза, клинической картины и дерматоскопической диагностики установлен клинический диагноз: «Гранулематозный вариант розацеа. L71.8 Другой вид розацеа».

Пациентке назначено обследование: гистологическое исследование (пациентка отказалась), консультация фтизиатра, общий анализ крови, биохимический анализ крови (аланинаминотрасфераза, аспартатаминотрасфераза, гамма-глютамилтранспептидаза, креатинин, биллирубин, щелочная фосфатаза, триглицериды).

Патологических изменений в легких, внутригрудных лимфатических узлах не выявлено. Диаскинтест отрицательный. Биохимический анализ крови, общий анализ крови — без особенностей.

Лечение. Пациентке назначены наружная терапия 0,1% мазь такролимуса 2 раза/день в течение 1 месяца, курс фотодинамической терапии с аппликационным фотосенсибилизатором. Курс состоял из 10 процедур, процедуры проводились 1 раз/нед, с увеличивающимися интервалами (7–14–21-й день между 3–6 и 7–10 процедурами соответственно), длиной волны 400–660 нм и мощностью 40–60–80 мВт/см², временем светового воздействия от 10–20 мин.

Рис. 6. Пациентка А., до лечения: а — правая щека; б — левая щека; в — лоб

Fig. 6. Patient A., before the treatment: а — right cheek; б — left cheek; в — forehead

Кроме того, пациентке (масса тела пациентки — 52 кг) назначено лечение изотретиноином в дозе 8 мг в течение 6 месяцев, под контролем биохимического и общего анализа крови 1 раз/мес. Пациентка предуп-реждена о тератогенном действии изотретиноина.

Исход и результаты последующего наблюдения. Улучшение клинической картины развилось через 1 месяц терапии, а затем продолжилось на фоне фотодинамической терапии и использования изотретиноина в дозе 8 мг в течение 6 месяцев (рис. 7). В течение 12 месяцев после окончания лечения сохранялась ремиссия и отсутствовали высыпания.

Рис. 7. Пациентка А., после лечения: а — правая щека; б — левая щека; в — лоб

Fig. 7. Patient A., after the treatment: а — right cheek; б — left cheek; в — forehead

Обсуждение

Гранулематозный вариант розацеа — редкий дерматоз, этиология, патогенез и терапевтические подходы к которому до конца не определены. Считается, что как при типичной розацеа, так и при развитии гранулематозной реакции тканей первостепенную роль играет дисрегуляция врожденной иммунной системы с высоким аномальным уровнем кателицидина (cathelicidin antimicrobial peptide, CАMP) [2, 7]. Врожденный иммунитет активируется через Tоll-подобные рецепторы, которые реагируют на микробные компоненты, клещей Demodex, химические вещества и другие внешние раздражители.

Эндоретикулярный стресс также способствует экспрессии Tоll-подобного рецептора 2, индуцируя активацию фактора транскрипции 4 (ATF4). При активации Tоll-подобных рецепторов высвобождаются цитокины и антимикробные пептиды, в том числе кателицидин, который провоцирует воспаление за счет повышенного высвобождения металлопротеиназ, хемотаксиса лейкоцитов и ангиогенеза [9, 13, 15].

Однако на сегодняшний день точный механизм развития гранулем при розацеа остается нераскрытым, что затрудняет патогенетическую терапию данного типа. Эффективность изотретиноина в лечении типичных подтипов розацеа изучена многими авторами [14, 16]. В случае гранулематозного варианта розацеа можно предположить положительное действие изотретиноина на подавление Tоll-подобных рецепторов [16].

Клинические примеры пациенток с гранулематозным вариантом розацеа, которые сходны по тяжести высыпаний, возрасту и полу, однако с различной тактикой лечения, демонстрируют эффективность терапии изотретиноином в дозе 8 мг в течение 6 месяцев, примененной одной из наших пациенток. Рекомендованное лечение включало также фотодинамическую терапию, что не является противопоказанием. Хочется отметить, что наши многочисленные наблюдения указывают на невысокую эффективность наружной терапии при гранулематозной розацеа.

Несмотря на рекомендации в научной литературе к применению современных топических средств (ингибиторов кальционеврина, азалаиновой кислоты) [13, 14], клинический пример 1 демонстрирует невысокую, временную эффективность, с последующим развитием побочных эффектов при длительном применении.

Наше мнение совпадает с многочисленными данными авторов, подтверждающими эффективное лечение различных форм розацеа изотретиноином [17–19].

Дифференциальная диагностика гранулематозного варианта розацеа проводится в первую очередь с мелкоузелковым саркоидозом. Саркоидоз проявляется бугорками желтовато-красного цвета, размером около 5 мм, плотноэластической консистенции. После возникновения проявления саркоидоза могут существовать в течение многих лет не изменяясь, при регрессе оставляют рубцы.

Заключение

Гранулематозный вариант розацеа — редкий дерматоз, этиология, патогенез и терапевтические подходы к которому еще до конца не определены.

Представленные клинические случаи являются единичными наблюдениями, демонстрирующими эффективность изотретиноина не только как препарата, позволяющего добиться регресса высыпаний, но и как препарата, вызывающего ремиссию гранулематозной розацеа.

***

Согласие пациентов: пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Вестник дерматологии и венерологии».

Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования: рукопись подготовлена на личные средства автора.

Patient consent: patients voluntarily signed an informed consent to the publication of personal medical information in an impersonal form in the journal “Vestnik Dermatologii i Venerologii”.

Conflict of interest: the author declares the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Funding source: the manuscript was prepared and published by financing at the place of work of the author.

About the authors

Yulia A. Gallyamova

Author for correspondence.
Email: 89161704546@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1674-3007
SPIN-code: 5601-1201

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Course of Dermatovenerology and Cosmetology at the Department of Immunology and Allergology

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Patient М. The first visit, before the therapy: а — right cheek; б — left cheek

Download (108KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Patient М. Five weeks of the therapy,14.07.2022. The number of papulo-pustules decreased: а — right cheek; б — left cheek

Download (104KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Patient М. Third month of therapy,03.08.2022. There is significant improvement, pustules absent, the papules transformed to the post-inflammatory spots and have brown color, there are not inflammation and any papuls: а — right cheek; б — left cheek

Download (102KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Patient М. The exacerbation of rashes after the 8 photodynamic therapy procedure,29.09.2022. The cause of the exacerbation could not be identified

Download (106KB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Patient М. Сlinical picture after completion of photodynamic therapy,07.12.2022: а — right cheek; б — left cheek

Download (131KB)

Indexing metadata

7. Fig. 6. Patient A., before the treatment: а — right cheek; б — left cheek; в — forehead

Download (242KB)

Indexing metadata

8. Fig. 7. Patient A., after the treatment: а — right cheek; б — left cheek; в — forehead

Download (194KB)

Indexing metadata