Systemic therapy of psoriasis and psoriatic arthritis: assignment algorithms

Full Text

Введение

Высокая распространенность псориаза, неуклонный рост заболеваемости и развитие тяжелых форм болезни, приводящих к ухудшению общего прогноза у пациентов, развитию психологических и социальных проблем, — все эти современные особенности заболевания придают вопросам терапии псориаза особую актуальность и значимость.

Псориаз и псориатический артрит оказывают негативное влияние на качество жизни пациентов в связи с активным прогрессирующим, а в ряде случаев инвалидизирующим поражением опорно-двигательного аппарата и часто непрерывно-рецидивирующим, резистентным к проводимой терапии псориатическим поражением кожи [1–3].

В последнее время дерматовенерологами и ревматологами активно обсуждаются в качестве серьезной и практически значимой клинической проблемы коморбидные заболевания при псориазе [2, 4, 5]. Безусловно, особого внимания заслуживает метаболический синдром — симптомокомплекс, включающий артериальную гипертензию, дислипидемию, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, абдоминальное ожирение. В случае метаболического синдрома у пациентов создаются условия для высокого кардиоваскулярного риска. Особенно это характерно для молодых пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом и активным, прогрессирующим псориатическим артритом, что снижает результативность терапии, а также приводит к уменьшению продолжительности жизни [6]. Согласно данным исследований, патогенетически обоснованная терапия псориаза, псориатического артрита генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и, вероятно, таргетными небиологическими средствами в значительной степени снижает риск осложнений коморбидного фона [7, 8].

Проведение терапии больным псориазом предполагает решение сложных вопросов выбора препаратов в зависимости от многих факторов. Алгоритмы назначения системной терапии — рекомендации, определяющие эффективность и безопасность лечения и влияющие на прогноз развития заболевания и качество жизни пациентов.

Системная терапия псориаза и псориатического артрита

Согласно актуализированным клиническим рекомендациям «Псориаз» (2023), разработанным Российским обществом дерматовенерологов и косметологов и одобренным Научно-практическим советом Минздрава России, следует выделять следующие клинические формы: вульгарный псориаз, пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия и псориатический артрит (артропатический псориаз) [9, 10]. Внутри этих основных форм различают варианты псориаза, имеющие свои особенности: каплевидный, инверсный, себорейный, ладонно-подошвенный, экссудативный — разновидности вульгарного псориаза; генерализованный пустулезный псориаз, ладонно-подошвенный пустулезный псориаз, акродерматит стойкий пустулезный — различные проявления пустулезной формы.

В данной классификации псориаза отсутствует псориатическая ониходистрофия — изменение ногтевых пластин, наблюдающееся при различных формах заболевания и имеющее достаточно широкий спектр клинических проявлений [11, 12].

Псориатическое поражение ногтевых пластин, особенно кистей, значительно снижает качество жизни пациентов и в ряде случаев является определяющим фактором в выборе терапии для пациента с псориазом. Кроме того, псориатическую ониходистрофию рассматривают в качестве одного из предикторов псориатического артрита, а также одного из факторов неблагоприятного прогноза заболевания [13]. В настоящее время существуют убедительные данные о том, что псориатическая ониходистрофия может быть ранним признаком развивающегося псориатического артрита — энтезита или периферического артрита. Доказано, что в этих случаях воспалительный процесс в дорзальном энтезисе, дистальном межфаланговом суставе распространяется на прилегающие мягкие ткани и зону роста ногтевых пластин [14, 15]. Наличие псориатической ониходистрофии позволяет врачу-дерматовенерологу проявить настороженность в отношении субклинических проявлений псориатического артрита, а также выбрать правильную проактивную тактику в отношении его диагностики и лечения.

Одна из самых сложных клинических форм псориаза — псориатический артрит. В клинических рекомендациях «Артропатический псориаз. Псориатический артрит» (2024), разработанных Российским обществом дерматовенерологов и косметологов и Ассоциацией ревматологов России, псориатический артрит определяется как «хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, которое может наблюдаться у больных с псориазом». При псориатическом артрите главным образом наблюдается «воспаление периферических суставов (артрит), пальцев кистей и стоп (дактилит), энтезисов (энтезит), а также может наблюдаться воспаление в аксиальных структурах — телах позвонков (спондилит) и илиосакральных сочленениях (сакроилиит)» [16].

В настоящее время нередко описывают парадоксальный псориаз [10, 17–20], под которым понимают случаи развития псориаза (любой его клинической формы — бляшечной, пустулезной, псориатического артрита) или значимое ухудшение существующих проявлений, изменение морфологии или локализации сыпи как проявление нежелательных явлений на фоне проводимой терапии ГИБП пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями: псориазом и псориатическим артритом, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, воспалительными заболеваниями кишечника, ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Бехчета и т.д. Более половины всех случаев парадоксального псориаза представлено ладонно-подошвенным пустулезным псориазом [19]. ГИБП, спровоцировавший развитие парадоксального псориаза, обычно отменяют. Терапевтическая тактика дальнейшего ведения пациентов с парадоксальным псориазом не имеет каких-либо отличий: назначение лечения соответствует рекомендациям, которые применяются и целесообразны при развившемся вульгарном, пустулезном псориазе или псориатическом артрите.

Современное представление о псориазе как хроническом иммуноассоциированном заболевании, для которого характерны иммунные реакции в дерме и энтезисах, синовиальных оболочках, а также дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, хемокинами, позволяет значительно улучшить терапию заболевания, повысить ее эффективность и перейти от симптоматического лечения к патогенетическому.

Патогенетической основой развития псориаза и псориатического артрита является активация механизмов клеточного иммунитета в коже и синовии, энтезисе у лиц с врожденной предрасположенностью под воздействием провоцирующих факторов [21]. Развивающаяся при этом гиперпродукция провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкины (IL-12, IL-23, IL-17, IL-1, IL-1ß, IL-6) и хемокины, приводит к дисбалансу ключевых про- и противовоспалительных медиаторов. Этот дисбаланс лежит в основе дебюта заболевания или последующего развития его рецидивов. В связи с этим провоспалительные цитокины и хемокины рассматриваются как подходящие «мишени», воздействуя на которые можно контролировать это иммуноассоциированное заболевание, добиваться стойкой ремиссии как кожного, так и суставного процессов, улучшать общий прогноз, уменьшая риски коморбидных заболеваний [22].

Современная патогенетическая терапия псориаза заключается в применении супрессивных методов, направленных на подавление иммунных реакций в дерме, синовии, энтезе и устранение дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами, хемокинами.

При назначении лечения больному псориазом, псориатическим артритом важно учитывать все факторы, определяющие характер терапии.

Выбор терапии для пациента с псориазом, псориатическим артритом зависит:

• от степени распространенности и тяжести, особенностей локализации псориатического поражения кожи;
• степени тяжести и активности псориатического артрита, наличия факторов неблагоприятного прогноза и функциональных нарушений;
• степени тяжести псориатической ониходистрофии;
• особенностей коморбидного фона;
• степени снижения качества жизни в связи с заболеванием.

Степень тяжести псориатического поражения кожи определяется по следующим показателям:

• индекс общей площади поражения кожи псориазом — BSA (Body Surface Area), % [23];
• индекс оценки тяжести и распространенности псориаза — PASI (Psoriasis Area Severity Index) [9];
• оценка функционального показателя качества жизни у больных псориазом — дерматологический индекс качества жизни — DLQI (Dermatology Life Quality Index) [9].

Степень тяжести псориатической ониходистрофии определяется по индексу NAPSI (Nаil Psoriasis Severity Index) [23].

Степень тяжести псориатического артрита оценивают:

• по числу болезненных суставов из 68;
• числу припухших суставов из 66;
• энтезиальному индексу LEI (Leeds Enthestis Index) или количеству точек энтезов;
• числу пальцев с дактилитом [16, 24];
• индексу активности псориатического артрита DAPSA (Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis) [16, 24];
• индексу активности анкилозирующего спондилита BASDAI (Bath Ankylosingpondylitis Disease Activity Index) [16, 24];
• оценке активности псориатического артрита пациентом и врачом, а также выраженности боли по Визуальной аналоговой шкале, мм [16, 24];
• наличию деструктивных изменений опорно-двигательного аппарата при рентгенологическом или МРТ-исследовании;
• наличию функциональных нарушений;
• качеству жизни у больных псориатическим артритом по данным анкеты оценки здоровья HAQ (Health Activity Questionnaire) [16, 24].

Выбор показателя (комбинации показателей) для оценки определяется согласно общепринятому подходу, изложенному в действующих соответствующих клинических рекомендациях. Кроме того, опытный врач имеет возможность самостоятельно выбрать определяемые дополнительные критерии для повышения объективности оценки клинического состояния пациента. Рациональный подход предполагает фиксацию динамики величины показателей (изначально и при проведении терапии) в истории болезни, поскольку только такой подход обеспечивает объективизацию оценки эффективности терапии и может быть инструментом правовой защиты врача в случае возникновения конфликтных ситуаций.

Самая часто встречающаяся клиническая форма заболевания — вульгарный (бляшечный) псориаз. На сегодняшний день принято оценивать его степень тяжести [25–27] по следующим показателям:

• легкий псориаз — BSA < 10 или PASI ≤ 10, индекс качества жизни DLQI ≤ 10;
• среднетяжелый и тяжелый — BSA > 10 или PASI > 10, индекс качества жизни DLQI > 10.

Для лечения пациентов с легким (ограниченным) вульгарным псориазом рекомендуется элиминация основных провоцирующих факторов (лечение острых и хронических инфекций, коррекция психоэмоционального фона, отмена лекарственных средств, способных провоцировать экзацербацию псориаза, и т.д.) и обычно достаточно патогенетически обоснованной наружной терапии. При резистентности ограниченных псориатических проявлений к наружным средствам возможна комбинация их с фототерапией, но в случае неэффективности должна назначаться системная иммуносупрессивная терапия [25].

Определенные («проблемные») локализации ограниченного псориаза, а именно поражение в области открытых участков кожи, вовлечение в процесс большей площади волосистой части головы, гениталий, ладоней и подошв, выраженная псориатическая ониходистрофия (особенно ногтевых пластин кистей), могут быть поводом для назначения системного лечения даже при небольшой площади поражения, так как часто они приводят к значительному снижению качества жизни пациентов [25].

Для лечения среднетяжелого и тяжелого вульгарного псориаза рекомендуется системная иммуносупрессивная терапия и системная фотохимиотерапия. Системная терапия считается обязательной и в случае тяжелых клинических форм, таких как экссудативный, пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, псориатический артрит, акродерматит стойкий пустулезный [27].

Традиционные (получившие в зарубежной литературе название «базисные») средства и методы системной иммуносупрессивной терапии псориаза (метотрексат, циклоспорин, ацитретин, системная фотохимиотерапия), псориатического артрита (глюкокортикостероиды для внутрисуставного введения, метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид) имеют ряд ограничений при назначении. В частности, коморбидные заболевания у больных псориазом, псориатическим артритом, такие как метаболический синдром, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, неалкогольная жировая дистрофия печени, воспалительные заболевания кишечника и т.д., часто являются препятствием для назначения базисной системной иммуносупрессивной терапии [25].

Таблица 1. Особенности применения основных базисных иммуносупрессивных препаратов для лечения различных форм псориаза, псориатического артрита

Table 1. Features of the use of the main basic immunosuppressive drugs for the treatment of various forms of psoriasis, psoriatic arthritis

Отсутствует регистрация системных ретиноидов в государственном регистре лекарственных средств, но препараты этой группы рекомендованы для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза в Федеральных клинических рекомендациях Минздрава России «Псориаз» (2023).

При отсутствии клинического эффекта от применения базисных системных методов терапии, включая циклоспорин и ретиноиды (отсутствует регистрация системных ретиноидов в государственном регистре лекарственных средств, но препараты этой группы рекомендованы для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза в Федеральных клинических рекомендациях Минздрава России «Псориаз» (2023) для лечения псориаза (взрослым)), метотрексат (детям с 3 лет и взрослым) и ПУВА-терапию (взрослым), либо в случаях непереносимости или наличия противопоказаний к их применению пациентам с распространенными высыпаниями (псориазом средней и тяжелой степени тяжести) рекомендуется «назначение селективных (таргетных) иммунодепрессантов (ингибитор фосфодиэстеразы-4 (апремиласт), блокаторов янус-киназ (тофацитиниб), а также иммунодепрессантов, являющихся ГИБП по способу производства, — ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), ингибиторы различных интерлейкинов» [9] (табл. 1).

Алгоритм назначений для лечения псориатического артрита определяется в зависимости:

• от клинического фенотипа (периферический артрит, дактилит, энтезит, спондилит);
• наличия факторов неблагоприятного прогноза — полиартрита (число болезненных или припухших суставов ≥ 5), эрозии при рентгенологическом исследовании, увеличения острофазовых показателей (СОЭ/СРБ), дактилита, псориатической ониходистрофии, функциональных нарушений;
• уровня клинической активности [16] (табл. 2–6).

Для терапии пациентов с псориатическим артритом нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используют совместно с иммунодепрессантами и/или внутрисуставным введением глюкокортикостероидов [16]. У пациентов с моно-олигоартритом длительность приема НПВП в режиме монотерапии не должна превышать 1 месяц, и в случае сохранения активности необходима комбинация с иммунодепрессантами (метотрексатом, лефлуномидом, сульфасалазином). У пациентов с преимущественным поражением энтезисов и/или при наличии спондилита эффект от приема НПВП оценивают через 4–12 недель. При наличии ответа на терапию прием НПВП продолжают, при отсутствии — используют другие лекарственные препараты (селективные иммунодепрессанты — ингибиторы ФНО-α или интерлейкинов).

Таблица 2. Градации клинической активности псориатического артрита

Table 2. Grading clinical activity of psoriatic arthritis

Таблица 3. Лечение периферического артрита

Table 3. Treatment of peripheral arthritis

Таблица 4. Лечение спондилита

Table 4. Treatment of spondylitis

Таблица 5. Лечение энтезита

Table 5. Treatment of entesitis

Таблица 6. Лечение дактилита

Table 6. Treatment of dactylitis

В ряде клинических случаев возможно внутрисуставное использование глюкокортикостероидов в низких дозах, если другой возможности блокировать воспаление нет. Обычно внутрисуставное введение глюкокортикостероидов назначают пациентам с псориатическим артритом в сочетании с приемом НПВП и противоревматических препаратов и/или иммунодепрессантов для быстрого подавления воспалительных изменений в суставах, энтезах и достижения клинического улучшения [28, 29].

В случае недостаточной эффективности ранее проводившейся терапии метотрексатом или иммунодепрессантами (лефлуномидом, сульфасалазином, апремиластом, тофацитинибом, упадацитинибом) пациентам с псориатическим артритом, в том числе:

• с периферическим артритом (полиартритом или моно/олигоартритом) и факторами неблагоприятного прогноза в сочетании с функциональными нарушениями;
• острыми множественными дактилитами (вовлечение 3 пальцев и более) с функциональными нарушениями, не достигших ремиссии или минимальной активности заболевания на фоне лечения метотрексатом или иммунодепрессантами, внутрисуставным введением глюкокортикостероидов в течение ≥ 3–6 месяцев;
• множественными энтезитами с функциональными нарушениями при отсутствии эффекта от НПВП в сочетании с внутрисуставным введением глюкокортикостероидов в течение 4–12 недель;
• активным спондилитом с функциональными нарушениями при отсутствии эффекта от НПВП в течение 4–12 недель,
• показана терапия ингибиторами ФНО-α (инфликсимабом, адалимумабом, этанерцептом, голимумабом, цертолизумаба пэголом) или ингибиторами интерлейкинов (устекинумабом, секукинумабом, иксекизумабом, нетакимабом, гуселькумабом, рисанкизумабом) [16] (см. табл. 1).

Не все базисные системные иммуносупрессивные препараты, рекомендованные для лечения псориаза, эффективны при псориатическом артрите, и не все препараты, используемые для лечения псориатического артрита (в частности, сульфасалазин, лефлуномид), приводят к разрешению псориатического поражения кожи, что значительно осложняет лечение пациентов с тяжелым кожным поражением и активным прогрессирующим псориатическим артритом [23].

Критерии оценки эффективности системной иммуносупрессивной небиологической терапии определяются как «отсутствие улучшения кожного процесса на 50% и более от исходного состояния (т.е. не достигнут PASI 50) или уменьшение индекса качества жизни (DLQI) менее чем на 5 баллов) после проведения лечения как минимум одним из следующих методов и средств» [23]:

• системная фотохимиотерапия (ПУВА), продолжительность — не менее 4–6 недель;
• метотрексат (доза — не менее 15 мг/нед, продолжительность — не менее 6–8 недель);
• циклоспорин (доза — не менее 5 мг/кг массы тела/ сут, продолжительность — не менее 6–8 недель);
• ацитретин (доза — не менее 0,3–0,5 мг/кг массы тела/сут, продолжительность — не менее 6–8 недель);
• апремиласт (доза — 60 мг/сут, продолжительность — не менее 6–8 недель);
• тофацитиниб (доза — 20 мг/сут, продолжительность — не менее 6–8 недель).

«Универсальность» выраженного положительного клинического эффекта при применении таргетных биологических и небиологических препаратов по отношению к кожному и суставному процессам делает эти средства предпочтительными у пациентов с наличием среднетяжелого, тяжелого псориаза и псориатическим поражением опорно-двигательного аппарата.

Для лечения пациентов с различными клиническими особенностями среднетяжелого и тяжелого псориаза, псориатического артрита рекомендуются селективные (таргетные) ГИБП и небиологические средства. На сегодняшний день именно эти препараты наиболее перспективны в группе иммунодепрессивных средств для лечения псориаза, псориатического артрита.

Терапия ГИБП и селективными (таргетными) иммуносупрессивными средствами отличается от «традиционной» иммуносупрессивной: механизмом действия (избирательным воздействием на ключевые звенья патогенеза псориаза); быстрым началом действия и высокой эффективностью; возможностью приостановить прогрессию, предотвратить развитие суставных и костных деструкций, инвалидизацию; благоприятным соотношением «риск/польза»; возможностью долгосрочного контроля над заболеванием.

• ГИБП и небиологические селективные (таргетные) иммуносупрессивные средства, зарегистрированные на территории Российской Федерации к 2025 г. для лечения псориаза и псориатического артрита, включают следующие группы:
• ГИБП — ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаба пэгол);
• ГИБП — ингибиторы отдельных интерлейкинов (ингибитор IL-12,23/p40 — устекинумаб; ингибиторы IL- 17А — секукинумаб, иксекизумаб, нетакимаб; ингибиторы IL-23/p19 — гуселькумаб, рисанкизумаб);
• ингибиторы киназ (тофацитиниб — ингибитор янус-киназ 1,2,3 и тирозин-киназы 2; упадацитиниб — ингибитор янус-киназы 1);
• ингибитор фосфодиэстеразы (апремиласт — ингибитор фосфодиэстеразы 4).

Терапия ГИБП показана следующим пациентам с псориазом, псориатическим артритом [23]:

• «возраст ≥ 18 лет, кроме этанерцепта (с 6 лет), адалимумаба (с 4 лет), устекинумаба (с 6 лет), секукинумаба (с 6 лет), иксекизумаба (с 12 лет);
• среднетяжелая или тяжелая форма псориаза (BSA > 10%, PASI > 10, DLQI > 10) при неэффективности предшествующей системной иммуносупрессивной небиологической терапии (критерии оценки эффективности указаны ранее);
• при наличии коморбидных, сопутствующих заболеваний, исключающих возможность применения стандартной системной иммуносупрессивной терапии;
• при активном прогрессирующем псориатическом артрите с факторами неблагоприятного прогноза — спондилите высокой активности в сочетании с функциональными нарушениями и неэффективностью стандартной терапии НПВП в терапевтических дозах; полиартрите с наличием эрозий суставов, функциональными нарушениями при неэффективности стандартной терапии; рефрактерных к стандартной терапии множественных энтезитах или дактилитах с функциональными нарушениями;
• при определенных (так называемых проблемных) локализациях псориатических элементов (открытые участки кожи, гениталии, ладони и подошвы, выраженная псориатическая ониходистрофия) и значительном снижении качества жизни (индекс DLQI > 15)».

Абсолютными противопоказаниями для применения ГИБП следует считать [23]:

• «реакции повышенной чувствительности к компонентам препарата;
• тяжелый инфекционный процесс (сепсис, абсцесс, туберкулез (в том числе латентный для ингибиторов ФНО-α) или иные оппортунистические инфекции);
• хроническую сердечную недостаточность III, IV классов по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) (для ингибиторов ФНО-α);
• злокачественные новообразования;
• активные вирусные гепатиты С, В;
• беременность и грудное вскармливание (кроме цертолизумаба пэгола)».

С осторожностью применяют ГИБП в следующих случаях [23]:

• «беременность и грудное вскармливание;
• ВИЧ-инфицированность;
• положительные лабораторные маркеры на вирусные гепатиты B или C (HbsAg, HCVAb) (не являются противопоказанием перенесенные острый или хронический неактивный вирусные гепатиты C, В);
• злокачественные новообразования в анамнезе;
• демиелинизирующие заболевания нервной системы, в том числе в анамнезе (для ингибиторов ФНО-α);
• значимые функциональные нарушения (III, IV степеней) жизненно важных органов и систем;
• рецидивирующие инфекции в анамнезе;
• латентный туберкулез;
• многочисленные курсы фототерапии в прошлом — ПУВА-терапии (более 200 процедур), особенно последовательно проведенные после терапии циклоспорином, УФВ-терапии (более 350 процедур);
• активная стадия болезни Крона (для ингибиторов IL-17)».

Существуют особенности скрининга и мониторинга при использовании ГИБП [27].

«Перед началом терапии ГИБП необходимо оценить степень тяжести псориаза, псориатического артрита, псориатической ониходистрофии, функциональную активность и качество жизни и, в случае псориатического артрита, для исходной оценки состояния опорно-двигательного аппарата осуществить рентгенографическое исследование или МРТ суставов» [23].

Перед назначением терапии ГИБП необходимо исключить:

• активные, латентные инфекции (анализ жалоб и анамнеза пациента, при необходимости — консультации оториноларинголога, гинеколога, уролога, инфекциониста), обращая особое внимание:

• «онкологические заболевания (целесообразны УЗИ брюшной полости и малого таза, УЗИ щитовидной железы, ФГДС, ирриго- и ректоколоноскопия, маммографическое исследование, мазок на цитологическое исследование из области шейки матки), учесть онкологический анамнез; исключить опухоли и предраковые состояния кожи, в том числе меланому (исключить злокачественные новообразования кожи с повторной оценкой после того, как кожа в достаточной степени очистится от псориатических элементов, особое внимание уделяя пигментным новообразованиям);
• выраженные функциональные нарушения жизненно важных органов и систем — исходное лабораторное исследование (клинический и биохимический анализ крови), при наличии отклонений от нормальных показателей рекомендуется проведение дополнительных лабораторных и инструментальных исследований;
• демиелинизирующие заболевания (для ингибиторов ФНО-α);
• значимые нарушения сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, при необходимости — более детальное обследование и заключение кардиолога о возможности проведения терапии ГИБП);
• беременность и кормление грудью» [23].

В процессе лечения ГИБП «пациент должен находиться под наблюдением врача-дерматовенеролога по месту жительства или в учреждении, где назначается ГИБП и осуществляется его введение, а также проводится скрининг (обследование перед назначением ГИБП) и регулярный мониторинг (обследование в процессе лечения ГИБП)» [23].

«С целью оценки эффективности, безопасности и переносимости терапии 1 раз в 3 месяца необходимо оценивать клиническую эффективность, а также нежелательные реакции, возможно возникшие в период между введениями, и проводить общеклиническое обследование (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи)» [23].

«Через каждые 6 месяцев терапии ГИБП пациенты должны проходить мониторинг для исключения активного или латентного туберкулеза и иных инфекций, неопластических процессов, тяжелой сердечной недостаточности, выраженных функциональных нарушений жизненно важных органов и систем» [23].

Для уменьшения риска развития инфекционных осложнений на фоне терапии ГИБП необходимо:

1. «до лечения:

• не применять эти препараты у пациентов с клинически значимой инфекцией в активной форме;
• использовать их с осторожностью при хронической рецидивирующей инфекции;
• при выявлении во время скрининга латентной инфекции — по возможности излечение до начала терапии;
• собрать анамнестические данные о вакцинации, стандартные процедуры вакцинации ослабленными возбудителями инфекционных (вирусных или бактериальных) заболеваний должны быть выполнены предпочтительно не позднее чем за 2–4 недели до начала лечения;

2. во время терапии (1 раз / 6 мес) и после завершения лечения (в течение 6 месяцев):

• осуществлять клинический и лабораторный мониторинг для исключения инфекционного заболевания;
• информировать пациентов о том, что лечение данными препаратами может повышать склонность к развитию инфекций;
• инструктировать больных в случае выявления признаков или симптомов инфекции немедленно сообщать об этом врачу» [23].

Следует помнить, что:

• в случае развития инфекции пациенты должны находиться под наблюдением врача;
• наиболее частые инфекции при применении ГИБП — инфекции верхних дыхательных путей и синусит;
• при развитии тяжелой инфекции (пневмонии, сепсиса, остеомиелита, абсцесса и т.п.) терапия ГИБП должна быть приостановлена.

Алгоритм действий, направленных на минимизацию риска развития туберкулеза на фоне терапии ГИБП:

• «в случае выявления активного туберкулеза запрещено проведение терапии до завершения полного курса противотуберкулезного лечения, по завершении которого с фтизиатром обсуждается возможность терапии ГИБП;
• при наличии латентного туберкулеза необходимо проведение противотуберкулезного профилактического лечения, по завершении которого с фтизиатром обсуждается возможность терапии ГИБП.

Во время терапии ГИБП через каждые 6 месяцев необходимо проводить:

• контроль эпидемиологического анамнеза;
• рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (предпочтительна компьютерная томография грудной клетки);
• тесты — QuantiFERON-TB Gold (квантифероновый) или T-SPOT.TB;
• при необходимости — консультация фтизиатра;
• наблюдение за пациентами при выявлении симптомов, подозрительных на активный туберкулез, — астении, снижения массы тела (более 10%), субфебрильной лихорадки, кашля с выделением мокроты (более 2–3 недель), одышки, кровохарканья, повышенной потливости и т.д.;
• при подтверждении активного туберкулеза — прекращение терапии, обеспечение противотуберкулезного лечения» [23].

Оценка эффективности и достаточности терапии ГИБП. «На 16–20-й неделе терапии ГИБП необходимо оценить эффективность и достаточность терапии.

Терапию следует считать эффективной, достаточной и целесообразно продолжать ее без изменений, если:

• псориатическое поражение на коже разрешилось более чем на 75%;
• уменьшилось количество болезненных и припухших суставов на 30%;
• по лабораторным показателям — лабораторная “ремиссия”, т.е. стабильное снижение острофазовых показателей (СОЭ, СРБ).

Если на этом этапе определяется недостаточная эффективность терапии, рекомендуется последовательная оптимизация схемы лечения:

• назначение наружной терапии (средства с кальципотриолом, глюкокортикостероиды);
• добавление метотрексата (15–20 мг/нед);
• изменение режима введений (в рамках разрешенного согласно инструкции к препарату)» [23] (табл. 7).

В последующем 1 раз в 2–3 месяца терапии ГИБП необходимо оценивать эффективность проводимой терапии (по критериям, используемым на 16–20-й неделе терапии) и целесообразность ее продолжения. В противном случае назначается альтернативное лечение, а в ряде случаев перед лечащим врачом встает вопрос о переводе пациента с лечения одним ГИБП на терапию другим препаратом этой группы. У пациентов с неадекватным ответом на ГИБП или ингибитор янус-киназ целесообразно рассмотреть переключение на другой ГИБП или ингибитор янус-киназ, включая одно переключение внутри класса [30–32].

Условия перехода с одного ГИБП на другой:

• «при необходимости перевода вследствие развившихся побочных эффектов и небезопасности продолжения терапии предшествующим ГИБП рекомендуется так называемый отмывочный период до нормализации измененных лабораторных параметров;
• при недостаточной эффективности препарата перевод пациента на другой ГИБП может быть осуществлен без перерыва во время запланированного введения предыдущего ГИБП» [33].

«При длительном применении ГИБП (12 месяцев и более) в случае эффективного, успешного лечения и хорошей переносимости терапию следует продолжать в той же дозе и по той же схеме» [33].

Таблица 7. Возможности модификации терапии генно-инженерными биологическими препаратами

Table 7. Possibilities of modification of therapy with genetically engineered biological drugs

Эффективность терапии по отношению к кожному процессу определяется по тем же индексам, по которым определяют тяжесть псориаза (PASI, DLQI). Результат от назначенного базисного иммуносупрессивного препарата или небиологического таргетного средства в достаточной терапевтической дозе (!) следует оценивать на 6–8-й неделе терапии. «Терапия считается неуспешной, если не достигнуто улучшение кожного процесса на 50% и более от исходного состояния (PASI 50) или уменьшение индекса качества жизни (DLQI) менее чем на 5 баллов» [23]. Результат от применения ГИБП принято оценивать на 16–20-й неделе терапии и считается успешным при достижении PASI 75 и более, а также уменьшении индекса качества жизни (DLQI) более чем на 5 баллов.

Эффективность терапии псориатического артрита оценивают по следующим показателям:

• «критерий ответа при псориатическом артрите PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Улучшение определяется как уменьшение общей оценки активности псориатического артрита пациента/врача на ≥ 1 пункт, уменьшение числа болезненных суставов / числа припухших суставов на ≥ 30%. Ухудшение определяется как увеличение общей оценки активности псориатического артрита пациента/ врача на ≥ 1 пункт, увеличение числа болезненных суставов / числа припухших суставов ≥ 30%. Ответ на терапию определяется как улучшение двух из четырех критериев (число болезненных суставов (из 68), число припухших суставов (из 66), общая оценка активности врачом по 5-балльной шкале, общая оценка активности пациентом по 5-балльной шкале), причем один из них — число болезненных или припухших суставов — и не допускает ухудшения ни одного из показателей;
• изменение оценки активности псориатического артрита пациентом и врачом, а также выраженности боли по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ, мм) или 5-балльной шкале Likert, где: «отлично» — 0, «хорошо» — 1, «удовлетворительно» — 2, «плохо» — 3, «очень плохо» — 4;
• изменение индекса, который позволяет оценить активность артрита — DAS 28 (Disease Activity Score 28): нет ответа — уменьшение DAS 28 по сравнению с исходным на ≤ 0,6; удовлетворительный ответ — изменение DAS 28 от > 0,6 до ≤ 1,2; хороший ответ — уменьшение DAS 28 на > 1,2;
• изменение числа пальцев с дактилитом;
• изменение индекса активности анкилозирующего спондилита BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). Уменьшение индекса на 50% свидетельствует о наличии ответа на терапию» [16].

Нередко в клинической практике возникает необходимость смены (переключения) препарата у пациента ввиду его «первичной недостаточной эффективности» — недостижения улучшения на 50% исходного состояния (PASI 50), потери клинического эффекта со временем (т.е. развития «вторичной неэффективности» — потери 50% первичного клинического ответа) или развившихся нежелательных явлений (табл. 8).

Таблица 8. Переключение между препаратами при системной терапии различных форм псориаза, псориатического артрита

Table 8. Switching between drugs in the systemic therapy of various forms of psoriasis, psoriatic arthritis

Российскими экспертами — специалистами в области дерматовенерологии и ревматологии в 2020 г. были определены показания к раннему назначению ГИБП для пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями, в том числе псориаза, псориатического артрита [33, 34].

В случае псориаза это:

• тяжелое течение псориаза (PASI > 20) c общей площадью пораженной поверхности 70–100%, с вовлечением > 3 областей, а также с поражением открытых участков тела;
• торпидное течение псориаза — ухудшение PASI ≤ 50% в течение 3 месяцев после любой системной терапии, которая не может быть продлена;
• сочетающиеся с псориазом активный прогрессирующий псориатический артрит с факторами неблагоприятного прогноза, умеренной и высокой активности спондилит, множественные энтезиты и дактилиты (поражение > 3 пальцев, появление эрозий костей);
• псориаз определенных локализаций (волосистой части головы, ладоней и подошв, гениталий, выраженная псориатическая ониходистрофия);
• наличие у пациента с тяжелым и среднетяжелым псориазом коморбидной патологии (метаболического синдрома, депрессии, увеита, воспалительных заболеваний кишечника и др.);
• неэффективность, непереносимость, противопоказания для проведения системной терапии базисными иммуносупрессивными препаратами;
• значительное ухудшении качества жизни.

В случае псориатического артрита это следующие категории:

• периферический артрит (полиартрит или моно- и олигоартрит) с факторами неблагоприятного прогноза, такими как наличие эрозий костей, дактилит, повышение СОЭ/СРБ, псориатическая ониходистрофия в сочетании с функциональными нарушениями при неэффективности стандартной терапии базисными иммуносупрессивными препаратами в течение 3–6 месяцев;
• спондилит высокой активности (BASDAI ≥ 4) в сочетании с функциональными нарушениями и неэффективностью стандартной терапии НПВП в терапевтических дозах в течение 4–12 недель;
• дактилит с поражением многих пальцев, функцио-нальными нарушениями при неэффективности стандартной терапии базисными препаратами в течение 3–6 месяцев;
• энтезит с функциональными нарушениями при неэффективности лечения НПВП, локального введения глюкокортикостероидов в течение 4–12 недель.

Псориаз, псориатический артрит характеризуются прогрессирующим течением, приводящим к нарушению функций различных органов, ухудшению качества жизни и частой инвалидизации пациентов. Ранняя диагностика этих заболеваний представляется чрезвычайно актуальной для дерматовенерологии, ревматологии, так как позволяет использовать «окно возможности» при назначении фармакотерапии, чтобы минимизировать активность иммуновоспалительного патологического процесса, улучшить качество жизни больных, а также предупредить либо отсрочить необратимые осложнения.

Современная концепция «Лечение до достижения цели» (Treat to Target, Т2Т) [35, 36] является общей для псориаза, псориатического артрита и предполагает четкую формулировку целей, своевременную оценку результатов и коррекцию терапии в зависимости от достижения поставленных целей. На сегодняшний день в соответствии с этой стратегией цели терапии псориаза и псориатического артрита определяются следующим образом:

• уменьшение тяжести и распространенности псориаза до состояния чистой или почти чистой кожи (PASI ≤ 3, BSA ≤ 1 или достижение ответа PASI 75 по сравнению с началом терапии);
• достижение ремиссии или снижение активности, уменьшение возможности развития костно-деструктивных изменений псориатического артрита;
• обеспечение стойкой ремиссии заболевания;
• улучшение качества жизни больных псориазом (DLQI ≤ 5);
• улучшение общего прогноза [34, 37–45].

«Лечение на опережение» (Treat to Intercept, T2I) — новая концепция «перехвата» развития заболевания, которая предполагает, что у пациентов с псориазом раннее вмешательство ГИБП может предотвратить прогрессирование заболевания и развитие псориатического артрита [46, 47]. «Ранний старт терапии ГИБП у пациентов с псориазом с целью достижения полного очищения кожи может рассматриваться как рациональный подход для сдерживания повреждений, связанных с иммуноассоциированным воспалением, предотвращения развития будущих изменений, связанных с ним, в том числе развития коморбидных заболеваний, модифицирования течения заболевания, уменьшения бремени болезни» [48–50]. Важно учитывать при этом, что «окно возможности» для «перехвата» заболевания («окно перехвата») очень небольшое [51].

Следует подчеркнуть, что в этой статье были рассмотрены вопросы использования только тех фармакологических препаратов для системной терапии псориаза и псориатического артрита, которые применяются в практической работе врачами-дерматовенерологами. Мы посчитали излишним описывать некоторые средства (например, сульфасалазин, лефлуномид), не нашедшие широкого применения в дерматологических учреждениях нашей страны в силу недостаточного клинического эффекта по отношению к псориатическому процессу на коже. Также мы осознанно не касались подробно вопросов назначения различных видов фототерапии для лечения псориаза, так как этот раздел терапии заболевания очень обширен и должен рассматриваться, по нашему мнению, совместно со специалистами по физиотерапевтическому лечению.

Заключение

Создание алгоритмов терапии пациентов — сложный и динамический процесс, а валидация таких алгоритмов, их детализация возможны только при широком практическом применении новых подходов. Результаты и опыт такого применения обязательно должны обсуждаться в дерматологическом сообществе.

Эффективное решение сложных задач ведения наших пациентов возможно только при совместном совершенствовании существующих алгоритмов, что и дает возможность повысить эффективность их использования.

***

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Критический анализ литературы, написание и редактирование статьи, подготовка статьи к публикации — М.М. Хобейш; постановка проблемы, разработка концепции статьи, критический анализ литературы, написание и редактирование, утверждение окончательного варианта статьи — Е.В. Соколовский.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования: работа подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

Authors’ participation: all authors are responsible for the content and integrity of the entire article. Critical analysis of literature, writing and editing an article, preparing an article for publication — Marianna M. Khobeysh; formulation of the problem, development of the concept of an article, critical analysis of literature, writing and editing, approving the final version of the article — Evgeny V. Sokolovskiy.
Conflict of interest: the authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Funding source: the manuscript was prepared and published by financing at the place of work of the authors.

About the authors

Marianna M. Khobeysh

Email: mkhobeysh@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8670-7223
SPIN-code: 4377-8101
Scopus Author ID: 55535994400

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Evgeny V. Sokolovskiy

Author for correspondence.
Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-code: 6807-7137
Scopus Author ID: 23669241000
ResearcherId: AAL-7772-2020

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

References

Supplementary files