Successful experience of secukinumab therapy in a patient with severe chronic suppurative hidradenitis.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

     Гнойный гидраденит (ГГ) – это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, которое характеризуется появлением на участках кожи с большим количеством апокриновых потовых желез рецидивирующих болезненных узлов, абсцессов и формированием свищевых ходов, рубцов. Значительная задержка установления диагноза после появления первых высыпаний гнойного гидраденита (в среднем около 7-10 лет) является серьезной проблемой, затрудняющей возможность достижения выраженного клинического эффекта, стойкой ремиссии. Применение коротких курсов антибактериальных препаратов, системных глюкокортикостероидов, ретиноидов, иммунодепрессантов, хирургическое лечение часто не дают удовлетворительного результата [1, 2]. Недостаточная эффективность существующих средств и алгоритмов терапии хронического гнойного гидраденита,  особенно тяжелых, рецидивирующих форм заставляет искать новые пути решения данного вопроса. Для оценки степени тяжести ГГ в настоящее время применяется несколько оценочных систем. Одной из самых простых и широко применяемых является клиническая классификация ГГ по H.Hurley [3]. Тяжелые формы ХГГ (III степень тяжести по Хёрли) сопровождаются активным воспалением, физической болью, формированием конгломератов из инфильтратов, узлов и абсцессов, свищевых ходов с обильным гнойным отделяемым и неприятным запахом, рубцовыми изменениями. После консервативного или хирургического лечения нередко у пациентов возникают рецидивы заболевания. В связи с локализацией процесса в подмышечной, паховой, перианальной, вульварной областях у пациентов нередко становится невозможным проведение радикального иссечения пораженных тканей. Пациенты с ГГ испытывают физический, эмоциональный дискомфорт, склонны к депрессии, социальной изоляции. Возникают сложности с трудоустройством, может развиться утрата трудоспособности [4].  По результатам масштабного международного исследования VOICE половина пациентов с ГГ выразили недовольство эффективностью проводимого лечения, а также развитием частых нежелательных явлений на ее фоне [5]. Опубликованы данные исследований, в которых треть опрошенных пациентов сообщает о недовольстве результатом хирургических вмешательств при ГГ [6, 7].

    В последнее время активно изучается иммунопатогенез ГГ, определены ключевые медиаторы воспаления. Дефицит ИЛ-22 приводит к недостаточному уровню антимикробных пептидов, которые необходимы для ограничения микробного роста в воспаленной коже [8]. Дальнейшая дилатация волосяного фолликула приводит к его разрыву, продолжается повреждение фолликулярного эпителия, что усугубляется истончением нижележащей базальной мембраны и генетически обусловленным нарушением фолликулярных стволовых клеток. Высвобождение содержимого из разорванного фолликула еще более усиливает воспаление кожи. Окруженный иммунными клетками расширенный и разорвавшийся волосяной фолликул клинически проявляется в виде воспаленного узла или абсцесса [3, 8]. Разрушающие внеклеточный матрикс ферменты, матриксные металлопротеиназы, продуцируемые активированными фибробластами, вызывают поражение тканей. Массивная гранулоцитарная инфильтрация и активация, поддерживаемая липокалином 2 и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, приводят к образованию гноя. Медиаторы активированных Т-клеток и кератиноцитов способствуют гиперплазии эпителия, которая также развивается в межфолликулярных зонах кожи, пораженной ГГ. Деградация внеклеточного матрикса, накопление гноя и попадание фолликулярных стволовых клеток в дермальный слой кожи в конечном итоге приводят к образованию гнойных туннелей, синусовых ходов и свищей. В нескольких исследованиях была показана повышенная экспрессия in situ  ИЛ-17 CD4⁺ T-клетками в коже, пораженной ГГ, экспрессия ИЛ-23 дермальными макрофагами, присутствие  ИЛ-17 в очагах ГГ и повышенное содержание в сыворотке крови пациентов указывает на участие в патогенезе ГГ [8, 9]. Секукинумаб является высокоспецифичным человеческим моноклональным антителом к ИЛ -17A, предотвращает связывание ИЛ -17A с рецепторами, ингибируя продукцию провоспалительных медиаторов, тем самым предупреждает развитие провоспалительного каскада, обладает высокой селективностью и не связывается с другими цитокинами.

          Ввиду того, что существующие методы лечения ГГ ограничены и, часто, недостаточно эффективны, в последние годы для лечения умеренной и тяжелой формы, при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию, применяются препараты из группы генно-инженерных биологических средств – моноклональные антитела против фактора некроза опухоли - альфа и ингибиторы других интерлейкинов, в частности, ИЛ-17. Сегодня это является новым перспективным вариантом терапии ГГ. В последнее время были проведены многоцентровые рандомизированные контролируемые клинические исследования, их результаты показали значимый индекс эффективности и высокий профиль безопасности ингибитора ИЛ -17А секукинумаба при ГГ [10, 11, 12, 13, 14].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

• Пациент Б., 1971 года рождения, житель города Тюмени, по специальности плавильщик металла и сплавов, обратился в поликлинику ГАУЗ ТО «Областной кожно-венерологический диспансер» 29.06.2022 года, с жалобами на воспалительные образования области подмышечных впадин, пахово-бедренной складки, сопровождающиеся выраженной болезненностью, постоянным гнойным отделяемым из очагов. Со слов пациента, болеет более 15 лет, когда впервые появились болезненные узловатые образование в правой подмышечной области. Свое заболевание ни с чем не связывает. Неоднократно получал лечение у хирурга по месту жительства по поводу гидраденита, где ему проводились множественные резекции воспалительных элементов  и дренирование очагов. После чего назначались короткие курсы различных антибактериальных препаратов. Эффекта от лечения пациент не отмечал. Через 2-3 года подобные высыпания появились в левой подмышечной области, а через 6 лет в области пахово-бедренной складки. С 2018 года получал лечение у дерматолога: наружная терапия, системные ГКС, различные антибактериальные препараты, изотретиноин - без эффекта. Анамнез жизни: Женат. Наследственность по кожным заболеваниям не отягощена. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 2 ст, контролируемая гипертензия, риск 3. ХСН 0. Фиброз створок АК. Незначительная гипертрофия МЖП. ИФА ВИЧ - отриц, ИФА гепатит В, С - отриц. Аллергологический анамнез: не отягощен. Операции: в 2018 году по поводу  пилоноидальной кисты копчика. Объективный статус: Масса тела: 98 кг. Рост: 174 см. ИМТ: 32,37 кг/м². Общее состояние: удовлетворительное. Положение больного: активное. Питание: повышенное. Температура тела: 36, 6 °C. Слизистые оболочки чистые. Лимфоузлы интактные. Периферических отеков нет. ОАК: Лейкоциты 12,25 10^9/л (Повышен); Нейтрофилы абс. 7,55 10⁹/л (Повышен); Лимфоциты абс. 3,62 10^9/л (Повышен). Биохимический анализ крови: С-реактивный белок (СРБ) 18,7 мг/л (Повышен); Глюкоза 6,9 ммоль/л (Повышен); мочевая кислота: 455 ммоль/л (Повышен). Другие показатели крови в пределах нормы. ОАМ в норме. St.loсalis: Патологический процесс локализуются в подмышечных впадинах, в паховой области   в толще кожи  в виде больших инфильтрированных узлов, размером в диаметре до 2 см, которые  спаиваются между собой и с окружающими тканями, образуя сплошной болезненный воспалительный инфильтрат, мокнутие, серозно-гнойные  корки. Имеются свищевые ходы с формированием деформирующих рубцов, как после самостоятельного разрешения, так и после  оперативного вмешательства. Цвет в области очагов  багрово-синюшный (рис.1,2).  Выставлен предварительный диагноз. Ds: L9 Дерматит неуточненный подмышечных впадин, паховой области. Туберкулез кожи? Гнойный гидраденит? Актиномикоз? Консультирован фтизиатром, данных за туберкулез кожи нет,  Диаскин тест отриц.  (от 07.07.2022г).  Лечение: таб Амоксициллин+клавулановая кислота (875+125мг) 1000мг 3р\д до 6 месяцев, местно крем Бетаметазон+гентамицин 2р\д 14 дней на очаги. В период с 12.08.2022г. по 26.10.2022г находился на наблюдении, лечение, рекомендации соблюдал. Обратился 13.01.2023г. на прием для контроля. Жалобы на сохраняющиеся высыпания,  ухудшение процесса связывает с переохлаждением, обострение около 7 дней. Лечение: р-р Дексаметазон 8мг №5 в\м через день,  спрей Окситетрациклин + гидрокортизон 2р\д 14 дней на очаги,  таб Ципрофлоксацин 1таб 2р\д до 14 дней после еды. Консультация иммунолога от 03.02.23г Диагноз: Вторичное иммунодефецитное состояние (клинически). Первичный иммунодефицит? Гнойный гидраденит подмышечных впадин, паховой области, тяжелой степени тяжести. Заключение хирурга от 27.02.23г. на момент осмотра данных за острую хирургическую патологию нет.  Микробиологическое исследование методом масс-спектрометрии от 01.2023 г. обнаружены Aeromonas penctata (cavitae) 10⁶ КОЕ/мл, Morganella morganii 10⁶ КОЕ/мл.  Заключение онколога от 21.03.23г: данных за онкопатологию не выявлено. Находился 13.06.2023г. на контрольном осмотре. Лечение и рекомендации соблюдал. Жалобы сохраняются. St. Loсalis: прежний. Лечение: р-р Дексаметазон 8мг №5 в\м через день, доксициклин  100мг по 1т 2р\д 10 дней, крем бетаметазон+гентамицин 2р\д 10 дней на очаги. Протокол  врачебной комиссии от 20.06.2023г.  от 07.08.2023г.: учитывая жалобы, анамнез заболевания, жизни, клинические данные, тяжесть заболевания, приводящую к нарушению здоровья со стойким расстройством функций организма, приводящим к ограничению жизнедеятельности и необходимости в мерах социальной поддержки, включая реабилитацию, и в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 20.02.2006г. №95 "О порядке и условиях признания лица инвалидом" рекомендовано направить на медико - социальную экспертизу (МСЭ) по месту жительства для установления категории «инвалид». Обратился на прием 11.10.23г., предоставил документы об установлении инвалидности 3 группы. Жалобы на сохраняющиеся высыпания. Рекомендации соблюдал. Отмечает обострение процесса. St. loсalis: прежний. Для плановой госпитализации направлен в клинику дерматовенерологии ФБГОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, где в связи с тяжестью и неэффективностью ранее проводимой терапией был инициирован препаратом секукинумаб 300 мг. После введения секукинумаба жалобы на сохраняющиеся высыпания на коже паховой области и подмышечных впадин, отмечает улучшение, болезненность уменьшилась. Локальный статус: Патологический процесс локализуется в паховой области, подмышечных впадин в толще кожи, в виде больших  узлов, размером  до 2 см, которые спаиваются между собой и с окружающими тканями, уменьшилось мокнутие, инфильтрация, серозно-гнойные корки отторглись, свищевые ходы трансформировались в деформирующие рубцы, цвет в области очагов ярко-розовый. Диагноз: L73.2 Хронический гнойный гидраденит (суппуративный), тяжелой степени тяжести (стадия по Херли 3). Медикаментозная ремиссия на терапии секукинумабом.  По приезду в г. Тюмень проведена врачебная комиссия в ГАУЗ ТО ОКВД от 09.01.2024г. Заключение:   «Учитывая характер течения заболевания у пациента,  рекомендации специалистов ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, необходимо продолжение терапии препаратом секукинумаб в амбулаторных условиях в дозе 300мг, каждые 4 недели длительно». В настоящее время пациент продолжает терапию секукинумабом, планируется госпитализация для проведения хирургического лечения.

Исход и результаты последующего наблюдения. Пациент имел в анамнезе длительный период наблюдения, получал различные традиционные методы лечения, но наиболее эффективный и стойкий результат был получен после назначения секукинумаба. Пациент в настоящее время находится на лечении препаратом секукинумаб по схеме 300 мг п/к 1 раз в месяц, отмечается клиническая ремиссия. (рис.3,4).

Рис.1. Пациент Б., до лечения препаратом Секукинумаб, вид слева.

Fig. 1. Patient B., before treatment with secukinumab, left view.

Рис.2. Пациент Б., до лечения препаратом секукинумаб, вид справа.

Fig. 2. Patient B., before treatment with secukinumab, right view.

Рис.3 Пациент Б., клинические проявления в подмышечной области: a – до лечения секукинумабом;  b – после 8 введений секукинумаба.

Fig. 3. Patient B., Clinical on the skin in the axillary region: a – before treatment with secukinumab; b – after 4 injections of secukinumab

Рис.4.Пациент Б, после 10 инъекций секукинумаба.

Fig. 4. Patient B., after 10 injections of secukinumab.

 

ОБСУЖДЕНИЕ.

Тяжелые формы ГГ, как правило, являются проблемой как для пациента, вследствие причинения ему физического страдания, так и для врача при выборе тактики наиболее эффективной терапии. Значительная задержка установления диагноза после появления первых высыпаний гнойного гидраденита является типичной ситуацией, значительно уменьшающей возможность достижения клинического эффекта.

Пациент Б. имел много различных факторов риска развития ГГ: ожирение, метаболический синдром, работа в горячем цеху, курение. К сожалению, его обращение за помощью к хирургам, дерматовенерологам в течение длительного времени не приводило к положительному результату. Применение антицитокиновой терапии, в частности блокатора ИЛ -17 секукинумаба обеспечило стойкий терапевтический эффект у пациента с тяжелым ГГ. Значительная задержка установления диагноза после появления первых высыпаний гнойного гидраденита (в среднем около 7-10 лет) является серьезной проблемой, затрудняющей возможность достижения выраженного клинического эффекта, стойкой ремиссии.

Дифференциальный диагноз ГГ проводят с острым гнойным гидраденитом, актиномикозом, инверсными акне.  Острый гидраденит, как проявление глубокой стафиллодермии, сопровождается появлением узлов с локализацией в складках кожи. Воспалительный очаг формируется  в апокриновых потовых железах, волосяных фолликулах. Узлы вначале плотные, затем быстро размягчаются и вскрываются с выделением большого количества гноя. Процесс разрешается с образованием рубца. Острый гидраденит может не носить хронического течения и проявляться однократно в течение жизни. Актиномикоз возникает, как самостоятельное заболевание, так и осложнение ГГ [7]. Кожный актиномикоз может развиться в результате травмы, оперативного хирургического вмешательства или распространиться гематогенным путем из других органов [14, 15]. Диагноз инверсные акне и ГГ в некоторых актуальных клинических рекомендациях рассматривается как одно заболевание, но в настоящее время это утверждение является предметом дискуссии, приводятся убедительные данные об отсутствие при ГГ поражения сальных желез, отмечается частая неэффективность изотретиноина [1].

Заключение

Представленный клинический случай подтверждает, что для пациентов с гнойным гидраденитом важно раннее определение правильного диагноза и назначение рационального лечения в соответствии с разработанными рекомендациями. Ошибочные диагнозы, неадекватная терапия способствуют прогрессированию заболевания, появлению общих симптомов за счет присоединения вторичной инфекции и повышению общей интоксикации, ограничению работоспособности, возникновению стойких и грубых рубцов, деформаций пораженных участков кожи.

Лечение пациентов с ГГ представляет сложную задачу, в то же время состояние пациентов с тяжелыми формами может приводить к постоянному физическому и эмоциональному дискомфорту, нарушению трудоспособности, инвалидизации, как в случае нашего пациента. К сожалению, короткие курсы антибиотиков изотретиноин,  системные глюкокортикостероиды, различные наружные средства, хирургическая санация, часто применяемые в подобных случаях, не обеспечивают разрешение патологического процесса, как это было и у нашего пациента. При отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию, в случае гнойного гидраденита средней и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов  рекомендовано лечение генно-инженерными биологическими препаратами, в том числе, секукинумабом. Сегодня накоплен позитивный международный опыт применения этого препарата по данному показанию. Наш клинический опыт применения этого препарата в течение 12 месяцев у пациента с тяжелой формой гнойного гидраденита показал, что лечение секукинумабом может быть эффективным и хорошо переносимым.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

About the authors

Elena Bakhlykova

Tyumen State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: elbah@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5524-0237
SPIN-code: 6289-2960
ResearcherId: O-7792-2018

Docent of the Departmen

Россия, 625000, Россия, Тюмень, ул.Республики 1

Marianna Khobeysh

Saint Petersburg Research Institute of Pedagogics and Psychology of Higher Education, Saint Petersburg, Russia

Email: mkhobeysh@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8670-7223
SPIN-code: 4377-8101
Scopus Author ID: 55535994400

MD, PhD, Senior lecturer

Россия

Marya Sadovnichaia

Regional Dermatovenerologic Clinic

Email: stargardveid@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-8733-9028
Россия, г. Тюмень, ул Республики 1

References

Supplementary files