Angiogenesis: role in the pathogenesis of mycosis fungoides
- Authors: Aulova K.M.1, Karamova A.E.1
-
Affiliations:
- State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology
- Section: REVIEWS
- Submitted: 17.02.2025
- Accepted: 25.06.2025
- Published: 25.06.2025
- URL: https://vestnikdv.ru/jour/article/view/16873
- DOI: https://doi.org/10.25208/vdv16873
- ID: 16873
Cite item
Full Text
Abstract
Mycosis fungoides is primary cutaneous epidermotropic T-cell lymphoma, which is characterized by proliferation of small and middle-sized T-lymphocytes with cerebriform nuclei. The pathogenesis of this disease is difficult and isn't studied deeply, but it is known that angiogenesis plays an important role. Angiogenesis is defined as the production of new blood vessels from an existing vascular network, which involves extracellular matrix remodelling, endothelial cell migration and proliferation, capillary differentiation and anastomosis formation. Such markers as CD31, CD34, angiogenin, angiopoietin-1, angiopoietin-2, VEGF-A, VEGF-C, PlGF, ММР-2 и ММР-9 in patients with mycosis fungoides are studied most of all. Currently available data on the role of pathogenetic aspects of angiogenesis in patients with mycosis fungoides seem to be promising, however small and heterogeneous samples of patients and limited amount of studied pro- and antiangiogenic factors determines the need for the further research. Markers of angiogenesis can be considered as potential additional differential criteria, prognostic signs and therapeutic targets in patients with mycosis fungoides.
Full Text
Введение
Грибовидный микоз (ГМ) относится к гетерогенной группе неходжкинских Т-клеточных лимфом кожи, развивающихся из дерматотропных Т-лимфоцитов памяти [1]. Согласно различным источникам, заболеваемость ГМ составляет от 0,3 до 1,02 случаев на 100 000 человек, что соответствует примерно 4% от общего количества неходжкинских лимфом и 50-65% Т-клеточных лимфом кожи [2-4]. По данным регистра Российского общества дерматовенерологов и косметологов, в различных субъектах Российской Федерации распространенность грибовидного микоза варьирует от 0,02 до 1,73 на 100 тысяч населения [5].
ГМ может клинически и морфологически напоминать воспалительные дерматозы, что затрудняет его диагностику, особенно на ранних стадиях [6-8]. Средний срок установления диагноза с момента манифестации заболевания составляет 3-4 года, однако иногда для этого требуются десятилетия [9]. Поиск дифференциально-диагностических маркеров ГМ является важной задачей. В нескольких исследованиях было продемонстрировано повышение уровня экспрессии маркеров ангиогенеза (CD31, фактора А из семейства VEGF (vascular endothelial growth factors – сосудистые эндотелиальные факторы роста), а также PlGF (placental growth factor - плацентарный фактор роста)) в биоптатах кожи больных грибовидным микозом в сравнении с биоптатами больных воспалительными дерматозами [10-13].
Грибовидный микоз считается индолентной лимфомой кожи, однако у 25-33% пациентов наблюдается агрессивное течение заболевания, характеризующееся быстрым, в течение нескольких месяцев или лет, прогрессированием заболевания до поздних стадий [14]. Подобные различия в течении заболевания способствовали интересу исследователей к поиску патогенетических особенностей, влияющих на прогноз у больных грибовидным микозом. В настоящее время наиболее изучены следующие прогностические факторы ГМ: уровень лактатдегидрогеназы в крови, эозинофилия, моноклональность по гену Т-клеточного рецептора, крупноклеточная трансформация, CD8+ иммунофенотип, экспрессия STING и Ki-67 [14-22]. Одной из перспективных областей для поиска прогностических маркеров прогрессирования ГМ является звено ангиогенеза. Отмечаются более высокие показатели таких маркеров ангиогенеза как CD31, ангиопоэтин-2, ММР-2 и ММР-9 на поздних стадиях ГМ в сравнении с ранними стадиями [12, 13, 23-26]. Также было показано, что уровень VEGF-A и PlGF, играющих важную роль в ангиогенезе, снижается после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения [10, 27].
Механизмы ангиогенеза
В настоящее время известно, что ангиогенез является одним из ключевых аспектов развития, роста, инвазии, прогрессирования и метастазирования злокачественных, в том числе лимфопролиферативных, заболеваний [28, 29].
Ангиогенез – процесс образования новых сосудов на основе изначально существующей сосудистой сети, который включает в себя ремоделирование внеклеточного матрикса, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, дифференцировку клеток капиллярного русла, а также формирование анастомозов [29].
Пусковым сигналом для ангиогенеза при злокачественных новообразованиях является локальная гипоксия тканей [30]. Во время пролиферации опухолевых клеток кислород и питательные вещества поставляются из соседних кровеносных капилляров [31]. Однако, поскольку расстояние, на которое возможна диффузия кислорода составляет 100–200 мкм, вокруг опухолевых клеток, расположенных на большем расстоянии от капилляров, создается область гипоксии, в которой вырабатывается HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1 – индурованный гипоксией фактор-1) [30, 32]. HIF-1 запускает каскад реакций, включая транскрипцию генов, кодирующих белки, участвующие в ангиогенезе и ремоделировании сосудов, и синергетическое взаимодействие с проангиогенными факторами, в том числе VEGF-A [30]. Данное явление получило название «ангиогенное переключение», оно запускает процессы ангиогенеза, тем самым обеспечивая развитие, прогрессирование и распространение опухолевых клеток за счет обеспечения кислородом и питательными веществами [33].
Ангиогенез осуществляется по двум основным механизмам: путем прорастания («sprouting angiogenesis») и путем инвагинации («intussusceptive angiogenesis») [30, 34, 35]. Ангиогенез путем прорастания основан на процессах миграции, пролиферация эндотелиальных клеток и образования отростков трубчатых структур; путем инвагинации – на ремоделировании клеток уже имеющегося крупного сосуда с формированием внутрисосудистой перегородки, разделяющей его на два более мелких [30, 34, 36].
На первом этапе ангиогенеза по типу прорастания под влиянием проангиогеннных стимулов происходит расширение сосудов, увеличение их проницаемости и ослабление межклеточных связей, выработка эндотелиальными клетками ММР и гепараназы, осуществляющих деградацию базальной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса, при разрушении которого происходит освобождение проангигенных факторов, [30, 34, 37]. Проангиогенные факторы, в первую очередь VEGF-A, стимулируют активацию эндотелиальных клеток, а также их дифференцировку на «верхушечные» и «стебельковые» [30, 32]. «Верхушечные» эндотелиальные клетки, имеющие большое количество филоподий и обладающие большой чувствительностью к восприятию и интеграции сигналов окружающей среды, в том числе градиента концентрации VEGF-A на кончиках филоподий, определяют маршрут, по которому растет зарождающийся сосуд, и направляют его к источнику проангиогенных факторов [30, 32, 37]. «Стебельковые» клетки обладают большим пролиферационным потенциалом и активно делятся, удлиняя росток, устанавливают прочные межклеточные контакты, обеспечивая стабильность сосуда, а также формируют просвет сосуда за счет деформации клеток [30, 32, 38]. Появление сосудистого просвета инициирует кровоток, увеличивает оксигенацию тканей и тем самым снижает выработку эндотелиальных факторов роста [30, 32]. Новообразованные ростки объединяются между собой с помощью «верхушечных» клеток, формируя петли и постепенно образуя сосудистую сеть [30, 32]. В дальнейшем происходит производство внеклеточного матрикса, привлечение перицитов и созревание сосудов, которое включает в себя синтез базальной мембраны и стабилизацию межклеточных соединений [30, 32].
На первом этапе ангиогенеза путем инвагинации происходит соприкосновение эндотелиальных клеток, располагающихся на противоположных стенках сосуда, с формированием межклеточных соединений, образованием внутрисосудистой перегородки и разделением исходного сосуда на два более мелких [34, 36, 39]. Постепенно мезенхимальные стволовые клетки мезенхимы, перициты и миофибробласты проникают в пространство между образовавшимися мембранами сосудов и формируют интерстициальную ткань, разделяющую сосуды [39]. Фактически, ангиогенез путем инвагинации заключается в ремоделировании имеющихся крупных кровеносных сосудов с расщеплением их на более мелкие [30]. Этот тип ангиогенеза считается более быстрым и эффективным в сравнении с ангиогенезом путем прорастания, поскольку требует только реорганизации существующих эндотелиальных клеток и не нуждается в их пролиферации или миграции [30, 36, 39].
Кроме ангиогенеза путем прорастания и путем инвагинации описаны также три альтернативных механизма, характерных для злокачественных новообразований: васкулогенез, сосудистая мимикрия и сосудистая кооптация.
Васкулогенез представляет собой формирование сосудов de novo из мигрировавших предшественников эндотелиальных клеток [36, 40-42]. Предшественники эндотелиальных клеток или ангиобласты – это мультипотентные клетки, на поверхности которых экспрессируются рецепторы VEGFR1 и VEGFR2 [39]. За рекрутинг этих клеток отвечают белки Id, также важную роль играют проангиогенные факторы, вырабатывающиеся область гипоксии в межуточном веществе, окружающем опухоль, формируется, в которой активно вырабатываются проангиогенные факторы индуцирующие активацию лиганда Kit, что также способствует рекрутингу предшественников эндотелиальных клеток [36, 45]. В физиологических условиях предшественники эндотелиальных клеток находятся в состоянии покоя, но под влиянием факторов роста выходят из костного мозга в периферическую кровь, приобретая способность циркулировать в кровеносном русле, размножаться, дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки и участвовать в формировании новых сосудов [36, 42, 45].
Сосудистая кооптация – это кровоснабжение опухоли за счет тесного контакта с существующими в окружающей опухоль ткани сосудами [41, 42]. При кооптации клетки опухоли внедряются в ткани хозяина и начинают мигрировать и размножаться вдоль имеющихся кровеносных сосудов [42]. Подобные кооптированные сосуды могут в дальнейшем увеличивать кровоснабжение опухоли за счет ремоделирования: создания экстратуморальных артериол, покрытых несколькими слоями перицитов; увеличения просвета экстратуморальных сосудов, предшествующее кооптации; интеграции опухолевых и кооптированных сосудов в процессе опухолевой экспансии [39]. Сосудистая кооптация делает опухоли резистентными к стандартной антиангиогенной терапии [36].
Сосудистая мимикрия (синонимы: васкулогенная мимикрия, микрососудистая мимикрия) – способность опухолевых клеток к формированию сосудоподобных каналов без участия эндотелиальных клеток и перицитов или встраиванию в эндотелиальную выстилку уже имеющихся сосудов [40, 41, 46, 47]. Данный феномен был впервые описан при увеальной меланоме и метастатической меланоме кожи человека в 1999 году [47]. Однако следует отметить, что еще в 1940-х гг, на моделях мышиных опухолей патологами были описаны сосудоподобные структуры, формирующие «арки» и «петли», выстланные опухолевыми клетками, между которыми содержались пространства, заполненные форменными элементами крови [40]. При сосудистой мимикрии злокачественные клетки подвергаются дедифференцировке и приобретают мультипотентный фенотип [39, 42]. Характеристики мимикрировавших клеток опухоли сходны с настоящими эндотелиальными клетками; подобные клетки легко объединяются между собой и формируют трубчатые структуры, обеспечивая альтернативную систему кровоснабжения опухоли [36]. При сосудистой мимикрии описано формирование как трубчатых, так и узорчатых структур [40]. Трубчатые структуры морфологически похожи на нормальные кровеносные сосуды, узорчатые заметно отличаются, но способны на создание анастомозов с кровеносными сосудами [40].
Особенности ангиогенеза при злокачественных новообразованиях
Таким образом, опухоль создает вокруг себя среду аномальной васкуляризации, способствующей ее выживанию и метастазированию. Однако скорость опухолевого ангиогенеза и наличие патогенетических особенностей приводит к созданию сосудистой сети с необычными морфологическими характеристиками [31, 48]. Кровеносные сосуды опухоли имеют нарушенную структуру и иннервацию, более широкие, длинные и извилистые, а также расположены дальше друг от друга чем сосуды в большинстве нормальных тканей [31, 38, 48]. В норме сосудистая сеть имеет упорядоченную структуру из артериол, венул и капилляров, в то время как в опухолевой сети наблюдается хаотичное сочетание сосудов всех типов с неравномерным диаметром и плотностью [31, 42, 46]. Неравномерность распределения сосудов в опухоли может препятствовать терапевтическому воздействию лекарственных средств и лучевой терапии [39]. Уменьшенное количество перицитов, неравномерное распределение коллагена, отсутствие базальной мембраны либо ее дисфункциональность и слабость межклеточных соединений в стенке опухолевого сосуда и увеличение межэндотелиальных пор приводит к несостоятельности и повышенной проницаемости базальной мембраны, что способствует кровотечениям в зонах опухолевого ангиогенеза [31, 46]. Дефекты стенки опухолевых сосудов вызывают увеличение интерстициального давления, что может содействовать инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды [42]. Нарушение структуры и соответственно функции новообразованных сосудов поддерживает состояние гипоксии в околоопухолевом пространстве, что в свою очередь стимулирует селекцию наиболее инвазивных и агрессивных опухолевых клеток и снижает эффективность противоопухолевой иммунной системы организма [39]. В то же время микрососуды способствуют росту опухоли за счет транспортировки питательных веществ и удаления продуктов катаболизма [29]. Клетки эндотелия вырабатывают паракринные факторы роста, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток, и ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, что провоцирует распространение неопластического процесса [29].
Роль маркеров ангиогенеза у больных грибовидным микозом
Значение опухолевого ангиогенеза в качестве предиктора рецидивирования, быстрой прогрессии и метастазирования было продемонстрировано при злокачественных новообразованиях различных локализаций: голова и шея, колоректальная область, ротовая полость, желудок, шейка матки, яичник, легкие, пищевод, эндометрий, щитовидная железа и др. [49]. Также была показана роль ангиогенеза при злокачественных заболеваниях гематологического профиля: множественной миеломе, острых лейкозах, хронических миелопролиферативных синдромах и лимфомах [11]. Тем не менее, при запросе «angiogenesis mycosis fungoides» в библиографической базе данных PubMed обнаруживается всего 25 публикаций с 1977 года по 2025 год.
При анализе имеющихся публикаций можно выделить несколько основных направлений, в которых проводится исследование ангиогенеза при ГМ: морфологические изменения сосудистой сети, плотность микрососудов, семейство VEGF, ангиогенин, семейство MMP (matrix metalloproteases – матриксные металлопротеиназы).
При патолого-анатомическом исследовании биоптатов кожи больных ГМ в сравнении с кожей здоровых людей обнаруживается увеличенное количество микрососудов, сгруппированных в гнезда или трубочки, которые на стадии пятна наблюдаются преимущественно вокруг инфильтратов опухолевых клеток, а на бляшечной и узловой стадиях локализуются внутри опухоли в тесном контакте со злокачественными клетками [25]. Кроме того, на узловой и бляшечной стадиях часто отмечается ветвление сосудов и расширение отдельных сосудистых сегментов по типу «микроаневризм», что редко встречается на стадии пятна и отсутствует в коже здоровых людей [25].
Плотность микрососудов рассчитывается как число сосудов на определенной площади изображений; сосуд при этом определяется как видимый на микропрепарате просвет, окруженный окрашенными эндотелиальными клетками [50]. Изучение плотности микрососудов у больных ГМ проводилось с использованием маркеров CD34 и CD31. Фактор CD31 окрашивает большее количество микрососудов, чем CD34, однако его недостатком является неспецифичность, так как он может окрашивать не только эндотелиальные, но и плазматические клетки [51]. Важно отметить, что данные маркеры окрашивают как стабильный, так и активно пролиферирующий эндотелий [51].
В 2004 году G. Mazur и соавторы провели исследование, целью которого было изучение уровня плотности микрососудов в качестве критерия опухолевого ангиогенеза в биоптатах кожи у больных ГМ [52]. Для оценки уровня плотности микрососудов авторы использовали антитела к CD34 [52, 53]. Показано, что плотность микрососудов в биоптатах кожи из очагов поражения у пациентов с ГМ (n=25) была значимо выше в сравнении с биоптатами кожи здоровых добровольцев (n=8) [52]. Стоит подчеркнуть, что в исследование были включены только пациенты с поздними (III и IV) стадиями ГМ, что могло отразиться на его результатах [52].
В 2015 году M. Bosseila и соавторы оценили плотность микрососудов у больных ГМ посредством иммуногистохимического маркера CD34 [54]. Следует выделить, что в данном исследовании только 16 из 25 пациентов имели классическую форму ГМ, у остальных был установлен диагноз гипопигментной или пойкилодермической формы ГМ [54]. Средняя плотность микрососудов в дерме и количество сосудистых зародышевых отростков в биоптатах кожи была значимо выше у пациентов с ГМ (n=25) в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев (n=20) [54]. При сравнении плотности микрососудов и количества зародышевых отростков сосудов у пациентов с разными клиническими формами и разными клиническими проявлениями ГМ (пятна и бляшки) и разной длительностью заболевания не было выявлено статистически значимых различий [54].
В 2020 году было проведено аналогичное исследование, в котором в качестве маркера для определения плотности микрососудов использовали CD31 [12]. Исследование проводилось в смешанной группе пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи (n=59), 83% которых составляли больные ГМ [12]. Уровень плотность микрососудов был значимо выше на поздних стадиях ГМ в сравнении с ранними стадиями ГМ [12]. Также авторы сравнили уровень экспрессии CD31 у пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи и пациентов с уровнем у больных доброкачественными дерматозами (экземой, красным плоским лишаем и псевдолимфомой) [12]. Средний уровень плотности микрососудов был значимо выше в группе больных лимфомами кожи [12]. Тем не менее, анализ образцов пациентов с пятнистой стадией ГМ не выявил статистически значимых различий при сравнении с доброкачественными заболеваниями кожи, хотя для больных ГМ с бляшечными высыпаниями наблюдалась статистически значимая разница [12].
По данным A. Jankowska-Konsur и соавторов, экспрессия CD31, измеренная иммуногистохимическим методом и методом вестерн-блоттинга, также была значимо выше на поздних стадиях ГМ в сравнении с ранними [13]. При сравнении средней экспрессии в образцах, полученных у больных на ранних стадиях ГМ и у больных воспалительными дерматозами (красный плоский лишай, экзема), авторы обнаружили статистически значимую разницу [13]. Стоит, однако, отметить, что экспрессия CD31 больше коррелировала с выраженностью инфильтрации в очагах поражения при ГМ чем с распространенностью высыпаний [13].
Среди всех сосудистых факторов роста в патогенезе ГМ более всего изучена роль VEGF-A, VEGF-C, PlGF и ангиопоэтинов. Семейство VEGF включает в себя VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, svVEGF и PlGF [30]. Ключевая роль среди факторов роста этого семейства отводится VEGF-A, который связывается с рецепторы VEGFR1 и VEGFR2 на поверхности эндотелиальных клеток и является одним из основных стимулирующих факторов для их миграции, пролиферации и дифференцировки [30]. VEGF влияет на диаметр просвета сосуда за счет активации синтеза оксида азота, подавляет апоптоз эндотелиальных клеток, поддерживая их выживаемость, играет важную роль в рекрутировании лейкоцитов, продуцирующих ангиогенные факторы, в очаги ангиогенеза посредством стимуляции экспрессии адгезирующих рецепторов лейкоцитов, а также увеличивает сосудистую проницаемость, ингибирует дифференциацию дендритных клеток, активирует тканевые факторы и миграцию моноцитов, увеличивает экспрессию ММР и плазминогенных активаторов [31, 55, 56]. В результате взаимодействия VEGF с рецептором происходит запуск каскада вторичных мессенджеров, активирующих факторы транскрипции, что приводит к инициации программы ангиогенеза, включающей синтез и секрецию дополнительных проангиогенных факторов по принципу положительной обратной связи [55].
PLGF способен вызывать рост и созревание сосудов путем непосредственного воздействия на жизнеспособность, рост и миграцию эндотелиоцитов, пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток [57]. Кроме того, PLGF привлекает и активирует макрофаги, которые секретируют проангиогенные факторы [57]. PLGF, синтезируемый опухолевыми клетками, рекрутирует гематопоэтические предшественники в локусы роста опухоли, что также способствует ангиогенезу.
Ангиопоэтины относятся к сосудистым факторам роста и являются лигандами к рецепторам Tie-1 и Tie-2, экспрессируемым эндотелиальными клетками [30]. Наиболее важная роль отводится ангиопоэтину-1, ангиопоэтину-2 и ангиопоэтину-4, которые участвуют в созревании сосудов, миграции эндотелиальных клеток, ремоделировании сосудистой стенки и рекрутировании перицитов [31, 56].
В 2006 году T. Krejsgaard и соавторы сообщили о повышенной экспрессии VEGF клетками дермального инфильтрата в кожных биоптатах, полученных у 35 больных Т-клеточными лимфомами кожи, и повышенной экспрессии мРНК VEGF злокачественными Т-лимфоцитами в сравнении с доброкачественными Т-лимфоцитами, полученными у больного Т-клеточной лимфомой кожи, и Т-лимфоцитами здорового человека [58].
А. Pileri и соавторы в 2014 году представили результаты изучения VEGF-A у пациентов с ГМ, согласно которым экспрессия мРНК VEGF-A была выше в образцах лимфоцитов, полученных у больных ГМ, в сравнении с нормальными лимфоцитами [11].
- Sakamoto и соавторы продемонстрировали, что уровень VEGF-A в сыворотке крови больных ГМ и синдромом Сезари в состоянии эритродермии был выше, чем в группе здоровых добровольцев, коррелировал с уровнем маркеров зуда и интенсивностью зуда, а также снижался после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения [27]. В то же время уровень VEGF-C в сыворотке крови больных ГМ и синдромом Сезари был сопоставим с уровнем в контрольной группе [27]. Активная экспрессия VEGFR-3, рецептора к VEGF-C, атипичными лимфоцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками у больных ГМ была показана в исследовании I. Pedersen и соавторов [59]. Интересно, что в этом же исследовании VEGF-C продемонстрировал способность уменьшать ингибирование пролиферации опухолевых Т-лимфоцитов вориностатом вне зависимости от концентрации последнего [59].
В 2017 году T. Miyagaki и соавторы опубликовали результаты научной работы, посвященной участию сосудистых факторов роста в патогенезе лимфом кожи [10]. Уровни матричной РНК PlGF и VEGF-A в биоптатах кожи из очагов поражения пациентов с ГМ и синдромом Сезари (n=26) были значимо выше в сравнении с биоптатами видимо здоровой кожи, прилегающей к доброкачественным кожным образованиям (n=5), а также коррелировали с уровнем CCL27, маркера активности заболевания [10]. При оценке уровня PlGF в сыворотке крови больных Т-клеточными лимфомами кожи и у здоровых добровольцев было продемонстрировано, что у пациентов с лимфомами в состоянии эритродермии уровень плацентарного фактора роста выше, чем в контрольной группе; также было показано, что уровень маркера снижался после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения [10]. Наиболее примечательным в данном исследовании является сравнение экспрессии PlGF и VEGF-A иммуногистохимическим методом в биоптатах пораженной кожи пациентов с кожными лимфомами (n=28) с экспрессией в биоптатах воспаленной кожи пациентов с атопическим дерматитом (n=5) [10]. Показано, что уровень интрадермальных экспрессирующих VEGF-A клеток, а также PlGF+ эпидермотропных и дермальных лимфоцитов с атипичными ядрами, идентифицированных как опухолевые Т-клетки, кератиноцитов и эндотелиальных клеток у больных лимфомами кожи выше, чем у больных атопическим дерматитом [10].
Аналогичные результаты получили в 2014 году А. Pileri и соавторы, которые указали на более высокий уровень экспрессии VEGF-А в клетках биоптатов кожи больных ГМ в сравнении с биоптатами больных воспалительными дерматозами (лихеноидным парапсориазом, экзематоидным дерматитом, кольцевидной гранулемой и лейкоцитокластическим васкулитом) [11].
Уровень ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 в сыворотке крови в общей группе больных Т-клеточными лимфомами кожи (n=45), согласно имеющимся данным, сопоставим с уровнем в сыворотке здоровых людей, однако при анализе уровня ангипоэтина-2, но не ангиопоэтина-1, отмечается статистически значимое повышение в сыворотке больных синдромом Сезари в сравнении с больными ГМ и здоровыми людьми [26]. Имеются также данные относительно повышения уровня ангиопоэтина-2 при прогрессировании Т-клеточной лимфомы кожи, однако выборка пациентов при исследовании этого аспекта ангиогенеза состояла всего из 3 человек, что не позволяет делать какие-либо выводы [26]. Также отмечалась корреляция между плотностью микрососудов, окрашенных с использованием маркера CD31, и уровнем ангиопоэтина-2 [26].
Ангиогенин представляет собой белок, обладающий ангиогенной и рибонуклеолитической активностью [60]. Было продемонстрировано, что ангиогенин индуцирует большую часть этапов в процессе ангиогенеза, включая связывание с эндотелиальными клетками, активацию вторичных мессенджеров, межклеточное взаимодействие, активацию протеаз, миграцию клеток и формирование трубчатых структур из пролиферирующих эндотелиальных клеток [60].
Имеется одно исследование роли ангиогенина в патогенезе ГМ, проведенное на смешанной группе больных Т-клеточными лимфомами кожи (синдромом Сезари и ГМ). Согласно данным Т. Miyagaki и соавторов, повышение уровня ангиогенина в сыворотке крови и мРНК ангиогенина в биоптатах кожи у больных Т-клеточными лимфомами кожи в сравнении со здоровыми людьми наблюдалось только у больных в состоянии эритротродермии, но не у пациентов с пятнисто-бляшечными высыпаниями [61]. Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожи выявило экспрессию ангиогенина кератиноцитами и эндотелиальными клетками у здоровых людей и у больных Т-клеточными лимфомами кожи, однако в образцах пациентов с лимфомами отмечалась также экспрессия ангиогенина опухолевыми клетками, инфильтрирующими дерму [61].
Другим значимым проангиогенным фактором, играющим решающую роль в регуляции процесса формирования кровеносных сосудов, являются MMP [30]. ММР представляют собой семейство из более чем 20 цинк-содержащих эндопептидаз [33]. Ключевыми членами семейства ММР, участвующими в физиологическом и патологическом ангиогенезе опухолей, являются MMP-2, MMP-9 и MMP-14, MMP-1 и MMP-7 [30]. ММР выделяются клетками опухоли, эндотелиальными клетками, клетками окружающей опухоль стромы и клетками воспалительного инфильтрата [33, 62]. Усиление продукции MMP стимулируется проангиогенными факторами роста, такими как VEGF, FGF и ангиопоэтины [33] ММР разрушают базальную мембрану и отвечают за деградацию внеклеточного матрикса путем протеолиза, что обеспечивает высвобождение VEGF, приводит к миграции опухолевых клеток в окружающие ткани и облегчает прорастание новых сосудов [30, 33, 62, 63-64]. Поскольку в формировании опухоли важную роль играет стромальное окружение, ММР могут вносить вклад в развитие опухоли на начальных стадиях за счет его изменения [62]. Также доказано, что в процессе внеклеточного протеолиза, опосредованного ММР, происходит высвобождение проангиогенных факторов роста [63].
Экспрессия ММР-9 связана с прогрессированием и метастазированием онкологического процесса в эксперименте на крысах [23]. В 1997 году A. Vacca и соавторы обнаружили зависимость между уровнем экспрессии мРНК ММР-2 и ММР-9 и стадией ГМ (сравнивались образцы биоптатов кожи на стадии пятна, бляшки и узла) [25]. Сходные результаты были получены Н. Rasheed и соавторами, которые при исследовании уровня дермальной экспрессии MMP-9 обнаружили, что он повышается в коже больных ГМ в сравнении с кожей здоровых людей, а интенсивность экспрессии при этом коррелирует со стадией заболевания [24]. При этом, несмотря на наличие статистически значимой разницы в уровне эпидермальной экспрессии MMP-9 между пациентами с ГМ и контрольной группой, не наблюдалось корреляции между интенсивностью экспрессии ММР-9 в эпидермисе и стадией заболевания [24].
Антиангиогенная терапия при грибовидном микозе
Ангиогенез является необходимым компонентом для прогрессирования и метастазирования злокачественных новообразований; при отсутствии достаточного ангиогенеза опухоли могут подвергаться некрозу или апоптозу. В связи с этим, звено ангиогенеза стали рассматривать в качестве потенциальной мишени для терапии и в настоящее время противоопухолевые препараты с антиангиогенным эффектом являются перспективным направлением в медицине [31, 65, 66]. Использование подобных препаратов в терапии ГМ изучено недостаточно, что объясняется редкостью этого заболевания. Тем не менее, имеющиеся данные, в том числе касающиеся применения лекарственных препаратов с антиангиогенным дейтствием при других лимфопролиферативных заболеваниях, позволяют расценивать данное направление как перспективное.
Эндостатин – эндогенный ингибитор ангиогенеза, который препятствует ангиогенезу путем подавления экспрессии антиапоптотических генов, блокирования экспрессии проангиогеннных генов и ингибирования VEGF-опосредованного пути за счет взаимодействия с VEGFR2 в эндотелиальных клетках; также было выявлено, что эндостатин может ингибировать пролиферацию опухолевых эндотелиальных клеток [67]. Q. Zhang и соавторы в 2016 году опубликовали результаты исследования эндостатина в комбинации с режимом CHOP на выборке из 15 пациентов с периферическими Т-клеточными лимфомами (ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой, анапластической крупноклеточной лимфомой ALK-, а также неуточненной периферической Т-клеточной лимфомой) [67]. У 53,3% пациентов отмечался полный ответ, у 26,7% пациентов – частичный ответ [67]. Как сообщают авторы, 5-летняя общая выживаемость пациентов в их исследовании составила 60%, что превышает ранее описанные результаты при проведении CHOP-подобных режимов, где общая выживаемость составляла от 35% до 48% [67].
Леналидомид является лекарственным препаратом из группы иммунодепрессантов, однако также обладает антиангиогенным действием. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов. В 2014 году были опубликованы результаты 2-й фазы клинического многоцентрового исследования монотерапии леналидомидом у пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи, которое проводилось в Соединенных Штатах Америки [68].сследование было открытым и неконтролируемым, 32 пациента с прогрессирующей, рефрактерной Т-клеточной лимфомой кожи (ГМ/синдромом Сезари), включенные в него, были набраны в 3 центрах [69]. Только у 29 пациентов была проведена оценка эффективности терапии, из них у 28% наблюдался частичный ответ и у 53% – стабилизация заболевания; средний срок выживаемости без прогрессирования составлял 8 месяцев [68].
Заключение
Представленные данные иллюстрируют сложность и функциональную гетерогенность путей, по которым может осуществляться ангиогенез при злокачественных новообразованиях. Наличие патогенетических особенностей в ангиогенезе опухолей приводит к созданию аномальной сосудистой сети, способствующей их развитию, уклонению от системы противоопухолевого надзора, резистентности к терапии и метастазированию. Показана важная роль патологических изменений сосудистого звена в патогенезе ГМ.
Проведение дифференциальной диагностики между Т-клеточными лимфомами кожи и воспалительными дерматозами нередко представляет собой сложную клиническую и морфологическую задачу, что определяет необходимость поиска новых маркеров, позволяющих устанавливать диагноз на ранних стадиях ГМ для своевременного назначения корректной терапии. В связи с этим исследования, демонстрирующие различия в экспрессии маркеров ангиогенеза при ГМ и воспалительных дерматозах вызывают значительный интерес. Уровень экспрессии VEGF-A и PlGF можно рассматривать в качестве потенциального дифференциально-диагностического маркера ГМ и воспалительных дерматозов. CD31 представляется менее перспективным маркером в связи с тем, что он больше подходит для диагностики ГМ при наличии инфильтративных элементов, в то время как наиболее трудными для диагностики являются начальные стадии заболевания, при которых наблюдаются пятна.
Не менее важной и сложной задачей является определение прогноза у больных ГМ. Поиск прогностических маркеров среди показателей, отражающих состояние неопластического ангиогенеза, является многообещающим направлением с учетом различий уровней большинства исследованных маркеров на ранних и поздних стадиях ГМ. Особый интерес вызывает факт снижения уровня VEGF-A и PlGF после проведения курса терапии ГМ.
Несмотря на широкое использование препаратов с антиангиогенным действием при злокачественных, в том числе лимфопролиферативных заболеваниях, их применение у больных ГМ недостаточно изучено. Тем не менее, имеющиеся данные дают основания полагать, что фундаментальное исследование ангиогенеза при ГМ позволит добавить в терапевтический арсенал новые лекарственные препараты.
Таким образом, необходимо дальнейшее изучение изменений ангиогенеза у больных ГМ, чтобы оценить возможность использования маркеров ангиогенеза в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев, прогностических маркеров и потенциальных терапевтических мишеней ГМ.
About the authors
Kseniya M. Aulova
State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology
Author for correspondence.
Email: aulovaksenia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2924-3036
SPIN-code: 8310-7019
младший научный сотрудник отдела дерматологии
Россия, Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6Arfenya E. Karamova
State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology
Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491
к.м.н., доцент, заведующий отделом дерматологии
Россия, Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6References
- Larocca C, Kupper T. Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome: An Update. Hematol Oncol Clin North Am. 2019 Feb;33(1):103-120. doi: 10.1016/j.hoc.2018.09.001.
- Vaidya T, Badri T. Mycosis Fungoides. 2023 Jul 31. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. PMID: 30137856.
- Korgavkar K, Xiong M, Weinstock M. Changing incidence trends of cutaneous T-cell lymphoma. JAMA Dermatol. 2013 Nov;149(11):1295-9. doi: 10.1001/jamadermatol.2013.5526.
- Amorim GM, Niemeyer-Corbellini JP, Quintella DC, Cuzzi T, Ramos-E-Silva M. Clinical and epidemiological profile of patients with early stage mycosis fungoides. An Bras Dermatol. 2018 Jul-Aug;93(4):546-552. doi: 10.1590/abd1806-4841.20187106.
- Кубанов А.А., Рахматулина М.Р., Карамова А.Э., Воронцова А.А., Новоселова Е.Ю. Эпидемиологические и клинические параметры T-клеточных лимфом кожи (по данным регистра Российского общества дерматовенерологов и косметологов). Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2023;45(4):10 18 [Kubanov AA, Rakhmatulina MR, Karamova AE, Vorontsova AA, Novoselova EYu. Epidemiological and clinical parameters of cutaneous T-cell lymphoma (based on the register of the Russian Society of Dermatovenerologists and Cosmetologists). Medical Technologies. Assessment and Choice. 2023;45(4):10 18. (In Russ.)] doi: 10.17116/medtech20234504110.
- Hodak E, Amitay-Laish I. Mycosis fungoides: A great imitator. Clin Dermatol. 2019 May-Jun;37(3):255-267. doi: 10.1016/j.clindermatol.2019.01.004.
- Zackheim HS, McCalmont TH. Mycosis fungoides: the great imitator. J Am Acad Dermatol. 2002 Dec;47(6):914-8. doi: 10.1067/mjd.2002.124696.
- Nashan D, Faulhaber D, Ständer S, Luger TA, Stadler R. Mycosis fungoides: a dermatological masquerader. Br J Dermatol. 2007 Jan;156(1):1-10. doi: 10.1111/j.1365-2133.2006.07526.x.
- Hristov AC, Tejasvi T, Wilcox RA. Mycosis fungoides and Sézary syndrome: 2019 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2019 Sep;94(9):1027-1041. doi: 10.1002/ajh.25577.
- Miyagaki T, Sugaya M, Oka T, Takahashi N, Kawaguchi M, Suga H et al. Placental Growth Factor and Vascular Endothelial Growth Factor Together Regulate Tumour Progression via Increased Vasculature in Cutaneous T-cell Lymphoma. Acta Derm Venereol. 2017 May 8;97(5):586-592. doi: 10.2340/00015555-2623.
- Pileri A, Agostinelli C, Righi S, Fuligni F, Bacci F, Sabattini E et al. Vascular endothelial growth factor A (VEGFA) expression in mycosis fungoides. Histopathology. 2015 Jan;66(2):173-81. doi: 10.1111/his.12445.
- Zohdy M, Abd El Hafez A, Abd Allah MYY, Bessar H, Refat S. Ki67 and CD31 Differential Expression in Cutaneous T-Cell Lymphoma and Its Mimickers: Association with Clinicopathological Criteria and Disease Advancement. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2020 Jun 23;13:431-442. doi: 10.2147/CCID.S256269
- Jankowska-Konsur A, Kobierzycki C, Grzegrzolka J, Piotrowska A, Gomulkiewicz A, Glatzel-Plucinska N et al. Expression of CD31 in Mycosis Fungoides. Anticancer Res. 2016 Sep;36(9):4575-82. doi: 10.21873/anticanres.11006.
- Scarisbrick JJ, Kim YH, Whittaker SJ, Wood GS, Vermeer MH, Prince HM. Prognostic factors, prognostic indices and staging in mycosis fungoides and Sézary syndrome: where are we now? Br J Dermatol. 2014 Jun;170(6):1226-36. doi: 10.1111/bjd.12909.
- Diamandidou E, Colome M, Fayad L, Duvic M, Kurzrock R. Prognostic factor analysis in mycosis fungoides/Sézary syndrome. J Am Acad Dermatol. 1999 Jun;40(6 Pt 1):914-24. doi: 10.1016/s0190-9622(99)70079-4.
- Benner MF, Jansen PM, Vermeer MH, Willemze R. Prognostic factors in transformed mycosis fungoides: a retrospective analysis of 100 cases. Blood. 2012 Feb 16;119(7):1643-9. doi: 10.1182/blood-2011-08-376319.
- Nikolaou VA, Papadavid E, Katsambas A, Stratigos AJ, Marinos L, Anagnostou D et al. Clinical characteristics and course of CD8+ cytotoxic variant of mycosis fungoides: a case series of seven patients. Br J Dermatol. 2009 Oct;161(4):826-30. doi: 10.1111/j.1365-2133.2009.09301.x.
- Kalay Yildizhan I, Sanli H, Akay BN, Sürgün E, Heper A. CD8+ cytotoxic mycosis fungoides: a retrospective analysis of clinical features and follow-up results of 29 patients. Int J Dermatol. 2020 Jan;59(1):127-133. doi: 10.1111/ijd.14689.
- Farabi B, Seminario-Vidal L, Jamgochian M, Akay BN, Atak MF, Rao BK et al. Updated review on prognostic factors in mycosis fungoides and new skin lymphoma trials. J Cosmet Dermatol. 2022 Jul;21(7):2742-2748. doi: 10.1111/jocd.14528.
- Chen Z, Lin Y, Qin Y, Qu H, Zhang Q, Li Y et al. Prognostic Factors and Survival Outcomes Among Patients With Mycosis Fungoides in China: A 12-Year Review. JAMA Dermatol. 2023 Oct 1;159(10):1059-1067. doi: 10.1001/jamadermatol.2023.2634.
- Bahalı AG, Su O, Cengiz FP, Emiroğlu N, Ozkaya DB, Onsun N. Prognostic factors of patients with mycosis fungoides. Postepy Dermatol Alergol. 2020 Oct;37(5):796-799. doi: 10.5114/ada.2020.100491.
- Takayanagi-Hara R, Sawada Y, Sugino H, Minokawa Y, Kawahara-Nanamori H, Itamura M et al. STING expression is an independent prognostic factor in patients with mycosis fungoides. Sci Rep. 2022 Jul 26;12(1):12739. doi: 10.1038/s41598-022-17122-1.
- Bernhard EJ, Gruber SB, Muschel RJ. Direct evidence linking expression of matrix metalloproteinase 9 (92-kDa gelatinase/collagenase) to the metastatic phenotype in transformed rat embryo cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 May 10;91(10):4293-7. doi: 10.1073/pnas.91.10.4293.
- Rasheed H, Tolba Fawzi MM, Abdel-Halim MR, Eissa AM, Mohammed Salem N, Mahfouz S. Immunohistochemical study of the expression of matrix metalloproteinase-9 in skin lesions of mycosis fungoides. Am J Dermatopathol. 2010 Apr;32(2):162-9. doi: 10.1097/DAD.0b013e3181b72678.
- Vacca A, Moretti S, Ribatti D, Pellegrino A, Pimpinelli N, Bianchi B et al. Progression of mycosis fungoides is associated with changes in angiogenesis and expression of the matrix metalloproteinases 2 and 9. Eur J Cancer. 1997 Sep;33(10):1685-92. doi: 10.1016/s0959-8049(97)00186-x.
- Kawaguchi M, Sugaya M, Suga H, Miyagaki T, Ohmatsu H, Fujita H et al. Serum levels of angiopoietin-2, but not angiopoietin-1, are elevated in patients with erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma. Acta Derm Venereol. 2014 Jan;94(1):9-13. doi: 10.2340/00015555-1633.
- Sakamoto M, Miyagaki T, Kamijo H, Oka T, Takahashi N, Suga H, Yoshizaki A, Asano Y, Sugaya M, Sato S. Serum vascular endothelial growth factor A levels reflect itch severity in mycosis fungoides and Sézary syndrome. J Dermatol. 2018 Jan;45(1):95-99. doi: 10.1111/1346-8138.14033.
- Farnsworth RH, Lackmann M, Achen MG, Stacker SA. Vascular remodeling in cancer. Oncogene. 2014 Jul 3;33(27):3496-505. doi: 10.1038/onc.2013.304.
- Mazur G, Woźniak Z, Wróbel T, Maj J, Kuliczkowski K. Increased angiogenesis in cutaneous T-cell lymphomas. Pathol Oncol Res. 2004;10(1):34-6. doi: 10.1007/BF02893406.
- Al-Ostoot FH, Salah S, Khamees HA, Khanum SA. Tumor angiogenesis: Current challenges and therapeutic opportunities. Cancer Treat Res Commun. 2021;28:100422. doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100422.
- Katayama Y, Uchino J, Chihara Y, Tamiya N, Kaneko Y, Yamada T et al. Tumor Neovascularization and Developments in Therapeutics. Cancers (Basel). 2019 Mar 6;11(3):316. doi: 10.3390/cancers11030316.
- Blanco R, Gerhardt H. VEGF and Notch in tip and stalk cell selection. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Jan 1;3(1):a006569. doi: 10.1101/cshperspect.a006569.
- Rundhaug JE. Matrix metalloproteinases and angiogenesis. J Cell Mol Med. 2005 Apr-Jun;9(2):267-85. doi: 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00355.x.
- Повещенко А.Ф., Коненков В.А. Механизмы и факторы ангиогенеза. Успехи физиологических наук. 2010; 41(2): 68-89 [Poveshchenko A.F., Konenkov V.I. Mechanisms and Factors of Angiogenesis. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2010; 41(2): 68-89. (In Russ.)].
- Gianni-Barrera R, Trani M, Reginato S, Banfi A. To sprout or to split? VEGF, Notch and vascular morphogenesis. Biochem Soc Trans. 2011 Dec;39(6):1644-8. doi: 10.1042/BST20110650. PMID: 22103501.
- Sanati, M., Afshari, A. R., Amini, J., Mollazadeh, H., Jamialahmadi, T., Sahebkar, A. Journal of Functional Foods. 2022 Sep;96:105192. doi: 10.1016/j.jff.2022.105192
- Васильев И. С., Васильев С.А., Абушкин И.А., Денис А.Г., Судейкина О.А., Лапин В.О. и др. Ангиогенез. Человек. Спорт. Медицина. 2017;17(1):36-45 [Vasilyev I.S., Vasilyev S.A., Abushkin I.A., Denis A.G., Sudeykina O.A., Lapin V.O. et al. Angiogenesis: literature review. Human. Sport. Medicine. 2017;17(1):36-45. (In Russ.)] doi: 10.14529/hsm170104.
- Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science. 1987 Jan 23;235(4787):442-7. doi: 10.1126/science.2432664.
- Saravanan S, Vimalraj S, Pavani K, Nikarika R, Sumantran VN. Intussusceptive angiogenesis as a key therapeutic target for cancer therapy. Life Sci. 2020 Jul 1;252:117670. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117670.
- Мнихович М.В., Безуглова Т.В., Ерофеева Л.М., Романов А.В., Буньков К.В., Зорин С.Н. Васкулогенная мимикрия в опухолях – современное состояние вопроса. Вопросы онкологии. 2022;68(6):700-707 [Mnikhovich M.V., Bezuglova Т.В., Erofeeva L.M., Romanov A.V., Bun’kov K.V., Zorin S.N. Vasculogenic mimicry in tumors ― current state of the issue. 2022;68(6):700-707. (In Russ.)] doi: 10.37469/0507-3758-2022-68-6-700-707.
- Тишкова Е.Ю. Морфологическая характеристика и клиническое значение разных типов сосудов в ткани регионарных лимфатических узлов у больных раком желудка. Злокачественные опухоли [Интернет] 2014;(3):37-41. [Tishkova E.Yu. Morphological characteristics and clinical value of different types of vessels into a tissue of regional lymph nodes in patients with gastric cancer. Malignant tumours [Internet]. 2014;(3):37-41. (In Russ.)] Available from: http://dx.doi.org/10.18027/2224-5057-2014-3-37-41.
- Сеньчукова М.А., Макарова Е.В., Калинин Е.А., Ткачев В.В. Современные представления о происхождении, особенностях морфологии, прогностической и предиктивной значимости опухолевых сосудов. Российский биотерапевтический журнал. 2019;18(1):6-15. [Senchukova M.A., Makarova E.V., Kalinin E.A., Tkachev V.V. Modern ideas about the origin, features of morphology, prognostic and predictive significance of tumor vessels. 2019;18(1):6-15 (In Russ.)]. doi: 10.17650/1726-9784-2019-18-1-6-15.
- Benezra R, Rafii S, Lyden D. The Id proteins and angiogenesis. Oncogene. 2001 Dec 20;20(58):8334-41. doi: 10.1038/sj.onc.1205160.
- Lyden D, Young AZ, Zagzag D, Yan W, Gerald W, O'Reilly R, Bader BL, Hynes RO, Zhuang Y, Manova K, Benezra R. Id1 and Id3 are required for neurogenesis, angiogenesis and vascularization of tumour xenografts. Nature. 1999 Oct 14;401(6754):670-7. doi: 10.1038/44334.
- Heissig B, Hattori K, Dias S, Friedrich M, Ferris B, Hackett NR, Crystal RG, Besmer P, Lyden D, Moore MA, Werb Z, Rafii S. Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand. Cell. 2002 May 31;109(5):625-37. doi: 10.1016/s0092-8674(02)00754-7.
- Нефедова Н.А., Харлова О.А., Данилова Н.В., Мальков П.Г., Гайфуллин Н.М. Маркеры ангиогенеза при опухолевом росте. Архив патологии. 2016;78(2):55 63.
- [Nefedova NA, Kharlova OA, Danilova NV, Mal'kov PG, Gaifullin NM. Markers of angiogenesis in tumor growth. Russian Journal of Archive of Pathology. 2016;78(2):55 63. (In Russ.)]
- doi: 10.17116/patol201678255-62.
- Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, Pe'er J, Trent JM, Meltzer PS, Hendrix MJ. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol. 1999 Sep;155(3):739-52. doi: 10.1016/S0002-9440(10)65173-5.
- Denekamp J., Hobson B. Endothelial-cell proliferation in experimental tumours. British journal of cancer. 1982;46(5):711-720. doi: 10.1038/bjc.1982.263.
- Майбородин И.В., Красильников С.Э., Козяков А.Е., Бабаянц Е.В., Кулиджанян А.П. Целесообразность изучения опухолевого ангиогенеза, как прогностического фактора развития рака. Новости хирургии. 2015;23(3):339-347 [Maiborodin I.V., Krasilnikov S.E., Kozjakov A.E., Babayants E.V., Kulidzhanyan A.P. The feasibility of tumor-related angiogenesis study as a prognostic factor for cancer development. Novosti Khirurgii. 2015 May-Jun;23(3):339-347(In Russ.)].
- Cпринджук М.В. Рак яичников: современный взгляд на проблему, значение ангиогенеза как механизма злокачественного роста и возможности компьютер-ассистированной обработки изображений гистопатологического препарата. Медицинский альманах. 2010;(4):147-154 [Sprindzuk M.V.Ovarian cancer: current view on the disease. The role of angiogenesis as the mechanism of the malignant growth and opportunities of the digital pathology image processing. Medical almanac 2010;(4):147-154(In Russ.)].
- Хлебникова А.Н., Новоселова Н.В. Особенности ангиогенеза в очагах базально-клеточного рака кожи. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;(3):60-64 [Khlebnikova A.N., Novoselova N.V. Particular features of angiogenesis in lesions in patients suffering from basal cell epithelioma. Vestnik dermatologii i venerologii. 2014;(3):60-64 (In Russ.)] doi: 10.25208/0042-4609-2014-0-3-60-64.
- Mazur G, Woźniak Z, Wróbel T, Maj J, Kuliczkowski K. Increased angiogenesis in cutaneous T-cell lymphomas. Pathol Oncol Res. 2004;10(1):34-6. doi: 10.1007/BF02893406.
- Бурганова Г.Р., Абдулхаков С.Р., Гумерова А.А., Газизов И.М., Йылмаз Т.С., Титова М.А. и др. CD34, α-SMA и BCL-2 как маркеры эффективности трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток больным алкогольным циррозом печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012;(9):16-22. [Burganova G.R., Abdulkhakov S.R., Gumerova A.A., Gazizov I.M., Yylmaz T.S., Titova M. A. et al. CD34, α-SMA i BCL-2 kak markery effektivnosti transplantacii autologichnykh gemopoeticheskikh stvolovykh kletok bolnym alkogolnym cirrozom pecheni. Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2012;(9):16-22. (In Russ.)].
- Bosseila M, Sayed Sayed K, El-Din Sayed SS, Abd El Monaem NA. Evaluation of Angiogenesis in Early Mycosis Fungoides Patients: Dermoscopic and Immunohistochemical Study. Dermatology. 2015;231(1):82-6. doi: 10.1159/000382124.
- Чехонин В.П., Шеин С.А., Корчагина А.А., Гурина О.И. РольVEGF в развитии неопластического ангиогенеза. Вестник Российской академии медицинских наук 2012;67(2):23-34 [Chekhonin V.P., Shein S.A., Korchagina A.A., Gurina O.I. VEGF in neoplastic angiogenesis. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2012;67(2):23-34 (In Russ.)] doi: 10.15690/vramn.v67i2.119.
- Шевченко Ю. Л., Борщев Г. Г. Стимуляция ангиогенеза эндогенными факторами роста. Вестник национального медико-хирургического Центра им. НИ Пирогова. 2018;13(3):96-102. [Shevchenko Y.L., Borshchev G.G. STIMULATION OF ANGIOGENESIS WITH ENDOGENIC GROWTH FACTORS. Bulletin of Pirogov National Medical & Surgical Center. 2018;13(3):96-102. (In Russ.)] doi: 10.25881/BPNMSC.2018.73.55.022.
- Данилова А.Б., Балдуева И.А., Нехаева Т.Л. Исследование продукции факторов ангиогенеза клетками солидных опухолей человека, культивируемых для приготовления противоопухолевых вакцин. Вопросы онкологии. 2014;60(6):728-735. [Danilova A.B., Baldueva I.A., Nekhaeva T.L. Investigation of production of factors of angiogenesis by human solid tumor cells cultured for the preparation of antitumor vaccines. Voprosy Onkologii. 2014;60(6):728-735. (In Russ.)] doi: 10.37469/0507-3758-2014-60-6-728-735.
- Krejsgaard T, Vetter-Kauczok CS, Woetmann A, Lovato P, Labuda T, Eriksen KW, Zhang Q, Becker JC, Ødum N. Jak3- and JNK-dependent vascular endothelial growth factor expression in cutaneous T-cell lymphoma. Leukemia. 2006 Oct;20(10):1759-66. doi: 10.1038/sj.leu.2404350.
- Pedersen IH, Willerslev-Olsen A, Vetter-Kauczok C, Krejsgaard T, Lauenborg B, Kopp KL, Geisler C, Bonefeld CM, Zhang Q, Wasik MA, Dabelsteen S, Woetmann A, Becker JC, Odum N. Vascular endothelial growth factor receptor-3 expression in mycosis fungoides. Leuk Lymphoma. 2013 Apr;54(4):819-26. doi: 10.3109/10428194.2012.726720.
- Oikonomou KA, Kapsoritakis AN, Kapsoritaki AI, Manolakis AC, Tiaka EK, Tsiopoulos FD et al. Angiogenin, angiopoietin-1, angiopoietin-2, and endostatin serum levels in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2011 Apr;17(4):963-70. doi: 10.1002/ibd.21410.
- Miyagaki T, Sugaya M, Suga H, Akamata K, Ohmatsu H, Fujita H, Asano Y, Tada Y, Kadono T, Sato S. Angiogenin levels are increased in lesional skin and sera in patients with erythrodermic cutaneous T cell lymphoma. Arch Dermatol Res. 2012 Jul;304(5):401-6. doi: 10.1007/s00403-012-1238-0.
- Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе. Сибирский онкологический журнал. 2003;(2): 62-70. [Kondakova I.V., Klisho E.V., Choynzonov E.L. Matrix metalloproteinases in oncogenesis. Sibirskij onkologiceskij zurnal. 2003;(2): 62-70. (In Russ.)].
- Спирина Л.В., Кондакова И.В., Клишо Е.В., Какурина Г.В., Шишкин Д.А. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях. Сибирский онкологический журнал. 2007;(1):67-71. [Spirina L.V., Kondakova I.N., Klisho E.V., Kakurina G.V., Shishkin D.A. Metaloproteinases as neoangiogenesis regulators in cancer. Sibirskij onkologiceskij zurnal. 2007;(1):67-71. (In Russ.)].
- Ганусевич И.И. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. ІІ. Участие ММП в ангиогенезе, инвазии и метастазировании опухолей. Онкология. 2010;12(2):108-117. [Ganusevich I.I. Role of matrix metalloproteinases (MMPs) in malignancies. Participation of MMPs in angiogenesis, invasion and metastasis of tumors. Oncology. 2010;12(2):108-117. (In Russ.)].
- Vacca A, Moretti S, Ribatti D, Pellegrino A, Pimpinelli N, Bianchi B et al. Progression of mycosis fungoides is associated with changes in angiogenesis and expression of the matrix metalloproteinases 2 and 9. Eur J Cancer. 1997 Sep;33(10):1685-92. doi: 10.1016/s0959-8049(97)00186-x.
- Mangi MH, Newland AC. Angiogenesis and angiogenic mediators in haematological malignancies. Br J Haematol. 2000 Oct;111(1):43-51. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02104.x.
- Zhang Q, Cao J, Xue K, Liu X, Ji D, Guo Y et al. Recombinant human endostatin in combination with CHOP regimen for peripheral T cell lymphoma. Onco Targets Ther. 2016 Dec 22;10:145-151. doi: 10.2147/OTT.S117007.
- Querfeld C, Rosen ST, Guitart J, Duvic M, Kim YH, Dusza SW et al. Results of an open-label multicenter phase 2 trial of lenalidomide monotherapy in refractory mycosis fungoides and Sézary syndrome. Blood. 2014 Feb 20;123(8):1159-66. doi: 10.1182/blood-2013-09-525915.
Supplementary files
