Angiogenesis in mycosis fungoides: pathogenetic significance and therapeutic options

Full Text

Введение

Грибовидный микоз (ГМ) — заболевание, которое относится к гетерогенной группе экстранодальных неходжкинских Т-клеточных лимфом кожи и возникает в результате злокачественной трансформации эффекторных резидентных дерматотропных Т-клеток памяти [1]. Согласно различным источникам, заболеваемость ГМ составляет от 0,30 до 1,02 случая на 100 тыс. человек, что соответствует примерно 4% общего количества неходжкинских лимфом и 50–65% Т-клеточных лимфом кожи [2–4]. По данным регистра Российского общества дерматовенерологов и косметологов, в различных субъектах РФ распространенность грибовидного микоза варьирует от 0,02 до 1,73 на 100 тыс. населения [5].

ГМ может клинически и морфологически напоминать воспалительные дерматозы, что затрудняет его диагностику, особенно на ранних стадиях [6–8]. Средний срок установления диагноза с момента манифестации заболевания составляет 3–4 года, однако иногда для этого требуются десятилетия [9]. Поиск дифференциально-диагностических маркеров ГМ — важная задача. В нескольких исследованиях было продемонстрировано повышение уровня экспрессии маркеров ангиогенеза (CD31, фактора А из семейства VEGF (vascular endothelial growth factors — сосудистые эндотелиальные факторы роста), а также PlGF (placental growth factor — плацентарный фактор роста)) в биоптатах кожи больных ГМ в сравнении с биоптатами больных воспалительными дерматозами [10–13].

ГМ считается индолентной лимфомой кожи, однако у 25–33% пациентов наблюдается агрессивное течение заболевания, характеризующееся быстрым, за несколько месяцев или лет, прогрессированием до поздних стадий [14]. Подобные различия в течении заболевания способствовали интересу исследователей к поиску патогенетических особенностей, влияющих на прогноз у больных ГМ. В настоящее время наиболее изучены следующие прогностические факторы ГМ: фолликулотропизм, вовлечение в злокачественный процесс лимфатических узлов, появление узловых элементов на коже, распространенность процесса, уровень лактатдегидрогеназы в крови, эозинофилия, моноклональность по гену Т-клеточного рецептора, крупноклеточная трансформация, CD8+ иммунофенотип, экспрессия STING и Ki-67 [14–23].

Одной из перспективных областей для поиска прогностических маркеров прогрессирования ГМ является звено ангиогенеза. На поздних стадиях ГМ в сравнении с ранними отмечаются более высокие показатели таких маркеров ангиогенеза, как CD31, ангиопоэтин-2, ММР-2 и ММР-9 [12, 13, 24–27]. Также было показано, что уровень VEGF-A и PlGF, играющих важную роль в ангиогенезе, снижается после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения [10, 28].

Механизмы ангиогенеза

В настоящее время известно, что ангиогенез выступает одним из ключевых аспектов развития, роста, прогрессирования и метастазирования злокачественных, в том числе лимфопролиферативных, заболеваний [29, 30].

Ангиогенез — процесс образования новых сосудов на основе изначально существующей сосудистой сети, который включает в себя ремоделирование внеклеточного матрикса, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, дифференцировку клеток капиллярного русла, а также формирование анастомозов [30].

Пусковым сигналом для ангиогенеза при злокачественных новообразованиях является локальная гипо-ксия тканей [31]. Во время пролиферации опухолевых клеток кислород и питательные вещества поставляются из соседних кровеносных капилляров [32]. Однако, поскольку расстояние, на которое возможна диффузия кислорода, составляет 100–200 мкм, вокруг опухолевых клеток, расположенных на большем расстоянии от капилляров, создается область гипоксии, в которой вырабатывается HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1 — индуцированный гипоксией фактор-1) [31, 33]. HIF-1 запускает каскад участвующих в ангиогенезе и ремоделировании сосудов реакций, включая транскрипцию генов, кодирующих белки, и синергетическое взаимодействие с проангиогенными факторами, в том числе VEGF-A [31]. Данное явление получило название «ангиогенное переключение», оно запускает процессы ангиогенеза, тем самым обеспечивая развитие, прогрессирование и распространение опухолевых клеток за счет обеспечения кислородом и питательными веществами [34].

Ангиогенез осуществляется посредством двух основных механизмов: путем прорастания («sprouting angiogenesis») и путем инвагинации («intussusceptive angiogenesis») [31, 35, 36]. Ангиогенез путем прорастания основан на процессах миграции, пролиферации эндотелиальных клеток и образования отростков трубчатых структур; путем инвагинации — на ремоделировании клеток уже имеющегося крупного сосуда с формированием внутрисосудистой перегородки, разделяющей его на два более мелких [31, 35, 37].

На первом этапе ангиогенеза по типу прорастания под влиянием проангиогенных стимулов происходят расширение сосудов, увеличение их проницаемости и ослабление межклеточных связей, выработка эндотелиальными клетками ММР и гепараназы, осуществляющих деградацию базальной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса, при разрушении которого освобождаются проангигенные факторы [31, 35, 38]. Проангиогенные факторы, в первую очередь VEGF-A, стимулируют активацию эндотелиальных клеток, а также их дифференцировку на «верхушечные» и «стебельковые» [31, 33]. «Верхушечные» эндотелиальные клетки, имеющие большое количество филоподий и обладающие большой чувствительностью к восприятию и интеграции сигналов окружающей среды, в том числе градиента концентрации VEGF-A на кончиках филоподий, определяют маршрут, по которому растет зарождающийся сосуд, и направляют его к источнику проангиогенных факторов [31, 33, 38]. «Стебельковые» клетки обладают большим пролиферационным потенциалом и активно делятся, удлиняя росток, устанавливают прочные межклеточные контакты, обеспечивая стабильность сосуда, а также формируют просвет сосуда за счет деформации клеток [31, 33, 39]. Появление сосудистого просвета инициирует кровоток, увеличивает оксигенацию тканей и тем самым снижает выработку эндотелиальных факторов роста [31, 33]. Новообразованные ростки объединяются между собой с помощью «верхушечных» клеток, формируя петли и постепенно образуя сосудистую сеть [31, 33]. В дальнейшем происходит производство внеклеточного матрикса, привлечение перицитов и созревание сосудов, которое включает в себя синтез базальной мембраны и стабилизацию межклеточных соединений [31, 33].

На первом этапе ангиогенеза путем инвагинации происходит соприкосновение эндотелиальных клеток, располагающихся на противоположных стенках сосуда, с формированием межклеточных соединений, образованием внутрисосудистой перегородки и разделением исходного сосуда на два более мелких [35, 37, 40]. Постепенно мезенхимальные стволовые клетки, перициты и миофибробласты проникают в пространство между образовавшимися мембранами сосудов и формируют интерстициальную ткань, разделяющую сосуды [40]. Фактически ангиогенез путем инвагинации заключается в ремоделировании имеющихся крупных кровеносных сосудов с расщеплением их на более мелкие [31]. Этот тип ангиогенеза считается более быстрым и эффективным в сравнении с ангиогенезом путем прорастания, поскольку требует только реорганизации существующих эндотелиальных клеток и не нуждается в их пролиферации или миграции [31, 37, 40].

Кроме ангиогенеза путем прорастания и путем инвагинации описаны также три альтернативных механизма, характерных для злокачественных новообразований, — васкулогенез, сосудистая мимикрия и сосудистая кооптация.

Васкулогенез представляет собой формирование сосудов de novo из мигрировавших предшественников эндотелиальных клеток [37, 41–43]. Предшественники эндотелиальных клеток, или ангиобласты, — это мультипотентные клетки, на поверхности которых экспрессируются рецепторы VEGFR1 и VEGFR2 [40]. Рекрутингу этих клеток способствует активация хемокинами и проангиогенными факторами, которые вырабатываются в условиях окружающей опухоль области гипоксии, лиганда Kit [37, 44]. В физиологических условиях предшественники эндотелиальных клеток находятся в состоянии покоя, но под влиянием стимулирующих факторов выходят из костного мозга в периферическую кровь, приобретая способность циркулировать в кровеносном русле, размножаться, дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки и участвовать в формировании новых сосудов [37, 43, 44].

Сосудистая кооптация — это кровоснабжение опухоли за счет тесного контакта с существующими в окружающей опухоль ткани сосудами [42, 43]. При кооптации клетки опухоли внедряются в ткани хозяина и начинают мигрировать и размножаться вдоль имеющихся кровеносных сосудов [43]. Подобные кооптированные сосуды в дальнейшем могут увеличивать кровоснабжение опухоли за счет ремоделирования: создания экстратуморальных артериол, покрытых несколькими слоями перицитов; увеличения просвета экстратуморальных сосудов, предшествующего кооптации; интеграции опухолевых и кооптированных сосудов в процессе опухолевой экспансии [40]. Сосудистая кооптация делает опухоли резистентными к стандартной антиангиогенной терапии [37].

Сосудистая мимикрия (синонимы: васкулогенная мимикрия, микрососудистая мимикрия) — это способность опухолевых клеток к формированию сосудоподобных каналов без участия эндотелиальных клеток и перицитов или встраиванию в эндотелиальную выстилку уже имеющихся сосудов [41, 42, 45, 46]. Данный феномен был впервые описан при увеальной меланоме и метастатической меланоме кожи человека в 1999 г. [46]. Однако следует отметить, что еще в 1940-х годах на моделях мышиных опухолей патологами были описаны сосудоподобные структуры, формирующие «арки» и «петли», выстланные опухолевыми клетками, между которыми содержались пространства, заполненные форменными элементами крови [41]. При сосудистой мимикрии злокачественные клетки подвергаются дедифференцировке и приобретают мультипотентный фенотип [40, 43]. Характеристики мимикрировавших клеток опухоли сходны с настоящими эндотелиальными клетками; подобные клетки легко объединяются между собой и формируют трубчатые структуры, обеспечивая альтернативную систему кровоснабжения опухоли [37]. При сосудистой мимикрии описано формирование как трубчатых, так и узорчатых структур: трубчатые структуры морфологически похожи на нормальные кровеносные сосуды; узорчатые заметно отличаются, но способны на создание анастомозов с кровеносными сосудами [41].

Особенности ангиогенеза при злокачественных новообразованиях

Таким образом, опухоль создает вокруг себя среду аномальной васкуляризации, способствующей ее выживанию и метастазированию. Однако скорость опухолевого ангиогенеза и наличие патогенетических особенностей приводят к созданию сосудистой сети с необычными морфологическими характеристиками [32, 47]. Кровеносные сосуды опухоли имеют нарушенную структуру и иннервацию, более широкие, длинные и извилистые, а также расположены дальше друг от друга, чем сосуды в большинстве нормальных тканей [32, 39, 47]. В норме сосудистая сеть имеет упорядоченную структуру из артериол, венул и капилляров, в то время как в опухолевой сети наблюдается хаотичное сочетание сосудов всех типов с неравномерным диаметром и плотностью [32, 43, 45]. Неравномерность распределения сосудов в опухоли может препятствовать терапевтическому воздействию лекарственных средств и лучевой терапии [40]. Уменьшенное количество перицитов, неравномерное распределение коллагена, отсутствие базальной мембраны либо ее дисфункциональность, а также слабость межклеточных соединений в стенке опухолевого сосуда и увеличение межэндотелиальных пор приводят к несостоятельности и повышенной проницаемости стенки сосуда, что способствует кровотечениям в зонах опухолевого ангиогенеза [32, 45]. Дефекты стенки опухолевых сосудов вызывают увеличение интерстициального давления, что может содействовать инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды [43]. Нарушение структуры и, соответственно, функции новообразованных сосудов поддерживает состояние гипоксии в околоопухолевом пространстве, что, в свою очередь, стимулирует селекцию наиболее инвазивных и агрессивных опухолевых клеток и снижает эффективность противоопухолевой иммунной системы организма [40]. В то же время микрососуды способствуют росту опухоли за счет транспортировки питательных веществ и удаления продуктов катаболизма [30]. Клетки эндотелия вырабатывают паракринные факторы роста, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток, и ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, что провоцирует распространение неопластического процесса [30].

Роль маркеров ангиогенеза у больных грибовидным микозом

Значение опухолевого ангиогенеза в качестве предиктора рецидивирования, быстрой прогрессии и метастазирования было продемонстрировано при злокачественных новообразованиях различных локализаций: головы и шеи, колоректальной области, ротовой полости, желудка, шейки матки, яичника, легких, пищевода, эндометрия, щитовидной железы и др. [48]. Также была показана роль ангиогенеза при злокачественных заболеваниях гематологического профиля: множественной миеломе, острых лейкозах, хронических миелопролиферативных синдромах и лимфомах [11]. Тем не менее при запросе «angiogenesis mycosis fungoides» в библио-графической базе данных PubMed с 1977 по 2025 г. обнаруживается всего 25 публикаций.

При анализе имеющихся работ можно выделить несколько следующих основных направлений, в которых проводится исследование ангиогенеза при ГМ: морфологические изменения сосудистой сети, плотность микрососудов, семейство VEGF, ангиогенин, семейство MMP (matrix metalloproteases — матриксные металлопротеиназы).

При патологоанатомическом исследовании биоптатов кожи больных ГМ в сравнении с кожей здоровых людей обнаруживается увеличенное количество микрососудов, сгруппированных в гнезда или трубочки, которые на стадии пятна наблюдаются преимущественно вокруг инфильтратов опухолевых клеток, а на бляшечной и узловой стадиях локализуются внутри опухоли в тесном контакте со злокачественными клетками [26]. Кроме того, на узловой и бляшечной стадиях часто отмечается ветвление сосудов и расширение отдельных сосудистых сегментов по типу «микроаневризм», что редко встречается на стадии пятна и отсутствует в коже здоровых людей [26].

Плотность микрососудов рассчитывается как число сосудов на определенной площади изображений; сосуд при этом определяется как видимый на микропрепарате просвет, окруженный окрашенными эндотелиальными клетками [49]. Изучение плотности микрососудов у больных ГМ проводилось с использованием маркеров CD34 и CD31. Данные маркеры окрашивают как стабильный, так и активно пролиферирующий эндотелий [50].

В 2004 г. G. Mazur и соавт. провели исследование, целью которого было изучение уровня плотности микрососудов в качестве критерия опухолевого ангиогенеза в биоптатах кожи у больных ГМ [51]. Для оценки уровня плотности микрососудов авторы использовали антитела к CD34 [51, 52]. Показано, что плотность микрососудов в биоптатах кожи из очагов поражения у пациентов с ГМ (n = 25) значимо выше в сравнении с биоптатами кожи здоровых добровольцев (n = 8) [51]. Стоит подчеркнуть, что в исследование были включены только пациенты с поздними (III и IV) стадиями ГМ, что могло отразиться на его результатах [51].

В 2015 г. M. Bosseila и соавт. оценили плотность микрососудов у больных ГМ посредством иммуногистохимического маркера CD34 [53]. Следует отметить, что в данном исследовании только 16 из 25 пациентов имели классическую форму ГМ, у остальных был установлен диагноз гипопигментной или пойкилодермической формы ГМ [53]. Средняя плотность микрососудов в дерме и количество сосудистых зародышевых отростков в биоптатах кожи были значимо выше у пациентов с ГМ (n = 25), чем в контрольной группе здоровых добровольцев (n = 20) [53]. При сравнении плотности микрососудов и количества зародышевых отростков сосудов у пациентов с разными клиническими формами, разными клиническими проявлениями ГМ (пятнами и бляшками) и разной длительностью заболевания не было выявлено статистически значимых различий [53].

В 2020 г. проведено аналогичное исследование, в котором в качестве маркера для определения плотности микрососудов использовали CD31 [12]. Изучалась смешанная группа пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи (n = 59), 83% которых составляли больные ГМ [12]. Уровень плотность микрососудов был значимо выше на поздних стадиях ГМ в сравнении с ранними стадиями ГМ [12]. Также авторы сравнили уровень экспрессии CD31 у пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи и больных доброкачественными дерматозами (экземой, красным плоским лишаем и псевдолимфомой) [12]. Средний уровень плотности микрососудов был значимо выше в группе больных лимфомами кожи [12]. Тем не менее анализ образцов пациентов с пятнистой стадией ГМ не выявил статистически значимых различий при сравнении с доброкачественными заболеваниями кожи, хотя для больных ГМ с бляшечными высыпаниями наблюдалась статистически значимая разница [12].

По данным A. Jankowska-Konsur и соавт., экспрессия CD31, измеренная иммуногистохимическим методом и методом вестерн-блоттинга, также была значимо выше на поздних стадиях ГМ, чем на ранних [13]. Сравнивая среднюю экспрессию в образцах, полученных у больных на ранних стадиях ГМ и у больных воспалительными дерматозами (красным плоским лишаем, экземой), авторы обнаружили статистически значимую разницу [13]. Стоит, однако, отметить, что экспрессия CD31 больше коррелировала с выраженностью инфильтрации в очагах поражения при ГМ, чем с распространенностью высыпаний [13].

Среди всех сосудистых факторов роста в патогенезе ГМ наиболее изучена роль VEGF-A, VEGF-C, PlGF и ангиопоэтинов. Семейство VEGF включает в себя VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, svVEGF и PlGF [31]. Ключевую роль среди факторов роста этого семейства играет VEGF-A, который связывается с рецепторами VEGFR1 и VEGFR2 на поверхности эндотелиальных клеток и является одним из основных стимулирующих факторов для их миграции, пролиферации и дифференцировки [31]. VEGF влияет на диаметр просвета сосуда за счет активации синтеза оксида азота, подавляет апоптоз эндотелиальных клеток, поддерживая их выживаемость, играет важную роль в рекрутировании лейкоцитов, продуцирующих ангио-генные факторы, в очаги ангиогенеза посредством стимуляции экспрессии адгезирующих рецепторов лейкоцитов, а также увеличивает сосудистую проницаемость, ингибирует дифференциацию дендритных клеток, активирует тканевые факторы и миграцию моноцитов, увеличивает экспрессию ММР и плазминогенных активаторов [32, 54, 55]. В результате взаимодействия VEGF с рецептором происходит запуск каскада вторичных мессенджеров, активирующих факторы транскрипции, что приводит к инициации программы ангиогенеза, включающей синтез и секрецию дополнительных проангиогенных факторов по принципу положительной обратной связи [54].

PLGF способен вызывать рост и созревание сосудов путем непосредственного воздействия на жизнеспособность, рост и миграцию эндотелиоцитов, пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток [56]. Кроме того, PLGF привлекает и активирует макрофаги, которые секретируют проангиогенные факторы [56]. PLGF, синтезируемый опухолевыми клетками, рекрутирует гематопоэтические предшественники в локусы роста опухоли, что также способствует ангиогенезу.

Ангиопоэтины относятся к сосудистым факторам роста и являются лигандами к рецепторам Tie-1 и Tie- 2, экспрессируемым эндотелиальными клетками [31]. Наиболее важная роль отводится ангиопоэтину-1, ангиопоэтину-2 и ангиопоэтину-4, которые участвуют в созревании сосудов, миграции эндотелиальных клеток, ремоделировании сосудистой стенки и рекрутировании перицитов [32, 55].

В 2006 г. T. Krejsgaard и соавт. сообщили о повышенной экспрессии VEGF клетками дермального инфильтрата в кожных биоптатах, полученных у 35 больных Т-клеточными лимфомами кожи, и повышенной экспрессии мРНК VEGF злокачественными Т-лимфоцитами в сравнении с доброкачественными Т-лимфоцитами, полученными у больного Т-клеточной лимфомой кожи, и Т-лимфоцитами здорового человека [57].

А. Pileri и соавт. в 2014 г. представили результаты изучения VEGF-A у пациентов с ГМ, согласно которым экспрессия мРНК VEGF-A была выше в образцах лимфоцитов, полученных у больных ГМ, в сравнении с нормальными лимфоцитами [11].

M. Sakamoto и соавт. продемонстрировали, что уровень VEGF-A в сыворотке крови больных ГМ и синдромом Сезари в состоянии эритродермии был выше, чем в группе здоровых добровольцев, снижался после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения, а также коррелировал с интенсивностью зуда, уровнем иммуноглобулина Е и фактора роста нервов в сыворотке крови [28]. Иммуноглобулин Е и фактор роста нервов могут быть ассоциированы с патогенезом зуда у больных Т-клеточными лимфомами кожи, согласно данным исследования H. Suga и соавт. [28, 58]. В то же время уровень VEGF-C в сыворотке крови больных ГМ и синдромом Сезари был сопоставим с уровнем в контрольной группе [28]. Активная экспрессия VEGFR-3, рецептора к VEGF-C, атипичными лимфоцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками у больных ГМ была показана в исследовании I. Pedersen и соавт. [59]. Интересно, что в этом же исследовании VEGF-C продемонстрировал способность уменьшать ингибирование пролиферации опухолевых Т-лимфоцитов вориностатом вне зависимости от концентрации последнего [59].

В 2017 г. T. Miyagaki и соавт. опубликовали результаты научной работы, посвященной участию сосудистых факторов роста в патогенезе лимфом кожи [10]. Уровни матричной РНК PlGF и VEGF-A в биоптатах кожи из очагов поражения пациентов с ГМ и синдромом Сезари (n = 26) были значимо выше в сравнении с биоптатами видимо здоровой кожи, прилегающей к доброкачественным кожным образованиям (n = 5), а также коррелировали с уровнем CCL27, маркера активности заболевания [10]. При оценке уровня PlGF в сыворотке крови больных Т-клеточными лимфомами кожи и у здоровых добровольцев было продемонстрировано, что у пациентов с лимфомами в состоянии эритродермии уровень плацентарного фактора роста выше, чем в контрольной группе; также было показано, что уровень маркера снижался после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения [10]. Наиболее примечательным в данном исследовании является сравнение экспрессии PlGF и VEGF-A иммуногистохимическим методом в биоптатах пораженной кожи пациентов с кожными лимфомами (n = 28) с экспрессией в биоптатах воспаленной кожи пациентов с атопическим дерматитом (n = 5) [10]. Показано, что уровень интрадермальных экспрессирующих VEGF-A клеток, а также PlGF+ эпидермотропных и дермальных лимфоцитов с атипичными ядрами, идентифицированных как опухолевые Т-клетки, кератиноцитов и эндотелиальных клеток у больных лимфомами кожи выше, чем у больных атопическим дерматитом [10].

Аналогичные результаты в 2014 г. получили А. Pileri и соавт., которые указали на более высокий уровень экспрессии VEGF-А в клетках биоптатов кожи больных ГМ в сравнении с биоптатами больных воспалительными дерматозами (лихеноидным парапсориазом, экземой, кольцевидной гранулемой и лейкоцитокластическим васкулитом) [11].

Уровень ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 в сыворотке крови в общей группе больных Т-клеточными лимфомами кожи (n = 45), согласно имеющимся данным, сопоставим с уровнем в сыворотке здоровых людей, однако при анализе уровня ангипоэтина-2, но не ангиопоэтина-1 отмечается статистически значимое повышение в сыворотке больных синдромом Сезари в сравнении с больными ГМ и здоровыми людьми [27]. Имеются также данные относительно повышения уровня ангиопоэтина-2 при прогрессировании Т-клеточной лимфомы кожи, однако выборка пациентов при исследовании этого аспекта ангиогенеза состояла всего из трех человек, что не позволяет делать какие-либо выводы [27]. Также отмечалась корреляция между плотностью микрососудов, окрашенных с использованием маркера CD31, и уровнем ангиопоэтина-2 [27].

Ангиогенин — это белок, обладающий ангиогенной и рибонуклеолитической активностью [60]. Было продемонстрировано, что ангиогенин индуцирует большую часть этапов в процессе ангиогенеза, включая связывание с эндотелиальными клетками, активацию вторичных мессенджеров, межклеточное взаимодействие, активацию протеаз, миграцию клеток и формирование трубчатых структур из пролиферирующих эндотелиальных клеток [60].

Имеется одно исследование роли ангиогенина в патогенезе ГМ, проведенное на смешанной группе больных Т-клеточными лимфомами кожи (синдромом Сезари и ГМ). Согласно данным Т. Miyagaki и соавт., повышение уровня ангиогенина в сыворотке крови и мРНК ангиогенина в биоптатах кожи у больных Т-клеточными лимфомами кожи в сравнении со здоровыми людьми наблюдалось только у больных в состоянии эритродермии, но не у пациентов с пятнисто-бляшечными высыпаниями [61]. Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожи выявило экспрессию ангиогенина кератиноцитами и эндотелиальными клетками у здоровых людей и у больных Т-клеточными лимфомами кожи, однако в образцах пациентов с лимфомами отмечалась также экспрессия ангиогенина опухолевыми клетками, инфильтрирующими дерму [61].

Другим значимым проангиогенным фактором, играющим решающую роль в регуляции процесса формирования кровеносных сосудов, являются MMP [31]. ММР представляют собой семейство из более 20 цинксодержащих эндопептидаз [33]. Ключевыми членами семейства ММР, участвующими в физиологическом и патологическом ангиогенезе опухолей, являются MMP-2, MMP-9 и MMP-14, MMP-1 и MMP-7 [31]. ММР выделяются клетками опухоли, эндотелиальными клетками, клетками окружающей опухоль стромы и клетками воспалительного инфильтрата [34, 62]. Усиление продукции MMP стимулируется проангиогенными факторами роста, такими как VEGF, FGF и ангиопоэтины [34]. ММР разрушают базальную мембрану и отвечают за деградацию внеклеточного матрикса путем протеолиза, что обеспечивает высвобождение VEGF, приводит к миграции опухолевых клеток в окружающие ткани и облегчает прорастание новых сосудов [31, 34, 62–64]. Поскольку в формировании опухоли важную роль играет стромальное окружение, ММР могут вносить вклад в развитие опухоли на начальных стадиях за счет его изменения [62]. Также доказано, что в процессе внеклеточного протеолиза, опосредованного ММР, происходит высвобождение проангиогенных факторов роста [63].

Экспрессия ММР-9 связана с прогрессированием и метастазированием онкологического процесса в эксперименте на крысах [24]. В 1997 г. A. Vacca и соавт. обнаружили зависимость между уровнем экспрессии мРНК ММР-2 и ММР-9 и стадией ГМ (сравнивались образцы биоптатов кожи на стадии пятна, бляшки и узла) [26]. Сходные результаты были получены Н. Rasheed и соавт., которые при исследовании уровня дермальной экспрессии MMP-9 обнаружили, что он повышается в коже больных ГМ в сравнении с кожей здоровых людей, а интенсивность экспрессии при этом коррелирует со стадией заболевания [25]. При этом, несмотря на наличие статистически значимой разницы в уровне эпидермальной экспрессии MMP-9 между пациентами с ГМ и контрольной группой, не наблюдалось корреляции между интенсивностью экспрессии ММР-9 в эпидермисе и стадией заболевания [25].

Антиангиогенная терапия при грибовидном микозе

Ангиогенез — необходимый компонент для прогрессирования и метастазирования злокачественных новообразований; при отсутствии достаточного ангиогенеза опухоли могут подвергаться некрозу или апоптозу. В связи с этим звено ангиогенеза стали рассматривать в качестве потенциальной мишени для терапии, и в настоящее время противоопухолевые препараты с антиангиогенным эффектом являются перспективным направлением в медицине [32, 65, 66]. Использование подобных препаратов в терапии ГМ изучено недостаточно, что объясняется редкостью этого заболевания. Тем не менее имеющиеся данные, в том числе касающиеся применения лекарственных препаратов с антиангиогенным действием при других лимфопролиферативных заболеваниях, позволяют расценивать данное направление как перспективное.

Эндостатин — эндогенный ингибитор ангиогенеза, который препятствует ангиогенезу путем подавления экспрессии антиапоптотических генов, блокирования экспрессии проангиогеннных генов и ингибирования VEGF-опосредованного пути за счет взаимодействия с VEGFR2 в эндотелиальных клетках. Также было выявлено, что эндостатин может ингибировать пролиферацию опухолевых эндотелиальных клеток [67]. Q. Zhang и соавт. в 2016 г. опубликовали результаты исследования эндостатина в комбинации с режимом CHOP на выборке из 15 пациентов с периферическими Т-клеточными лимфомами (ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой, анапластической крупноклеточной лимфомой ALK, а также неуточненной периферической Т-клеточной лимфомой) [67]. У 53,3% пациентов отмечался полный ответ, у 26,7% — частичный [67]. Как сообщают авторы, пятилетняя общая выживаемость пациентов в их исследовании составила 60%, что превышает ранее описанные результаты при проведении CHOP-подобных режимов, где общая выживаемость составляла от 35 до 48% [67].

Леналидомид — лекарственный препарат из группы иммунодепрессантов, который, однако, также обладает антиангиогенным действием. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов. В 2014 г. были опубликованы результаты 2-й фазы клинического многоцентрового исследования монотерапии леналидомидом у пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи, которое проводилось в Соединенных Штатах Америки [68]. Исследование было открытым и неконтролируемым, 32 пациента с прогрессирующей рефрактерной Т-клеточной лимфомой кожи (ГМ / синдромом Сезари), включенные в него, были набраны в трех центрах [68]. Только у 29 пациентов была проведена оценка эффективности терапии, из них у 28% наблюдался частичный ответ, у 53% — стабилизация заболевания. Средний срок выживаемости без прогрессирования составлял 8 месяцев [68].

Заключение

Представленные данные иллюстрируют сложность и функциональную гетерогенность путей, по которым может осуществляться ангиогенез при злокачественных новообразованиях. Наличие патогенетических особенностей в ангиогенезе опухолей приводит к созданию аномальной сосудистой сети, способствующей их развитию, уклонению от системы противоопухолевого надзора, резистентности к терапии и метастазированию. Показана важная роль патологических изменений сосудистого звена в патогенезе ГМ.

Проведение дифференциальной диагностики между Т-клеточными лимфомами кожи и воспалительными дерматозами нередко представляет собой сложную клиническую и морфологическую задачу, что определяет необходимость поиска новых маркеров, позволяющих устанавливать диагноз на ранних стадиях ГМ для своевременного назначения корректной терапии. В связи с этим исследования, демонстрирующие различия в экспрессии маркеров ангиогенеза при ГМ и воспалительных дерматозах, вызывают значительный интерес. Уровень экспрессии VEGF-A и PlGF можно рассматривать в качестве потенциального дифференциально-диагностического маркера ГМ и воспалительных дерматозов. CD31 представляется менее перспективным маркером в связи с тем, что он больше подходит для диагностики ГМ при наличии инфильтративных элементов, в то время как наиболее трудными для диагностики являются начальные стадии заболевания, при которых наблюдаются пятна.

Не менее важная и сложная задача — определение прогноза у больных ГМ. Поиск прогностических маркеров среди показателей, отражающих состояние неопластического ангиогенеза, является многообещающим направлением с учетом различий уровней большинства исследованных маркеров на ранних и поздних стадиях ГМ.

Несмотря на широкое использование препаратов с антиангиогенным действием при злокачественных, в том числе лимфопролиферативных, заболеваниях, их применение у больных ГМ недостаточно изучено. Тем не менее имеющиеся данные дают основания полагать, что фундаментальное исследование ангиогенеза при ГМ позволит добавить в терапевтический арсенал новые лекарственные препараты.

Таким образом, дальнейшее изучение изменений ангиогенеза у больных ГМ позволит оценить возможность использования маркеров ангиогенеза в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев, прогностических маркеров и потенциальных терапевтических мишеней ГМ.

About the authors

Arfenya E. Karamova

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Kseniya M. Aulova

Author for correspondence.
Email: aulovaksenia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2924-3036
SPIN-code: 8310-7019

Dermatovenerologist

References

Supplementary files