Angiogenesis: role in the pathogenesis of mycosis fungoides

Full Text

Введение

Грибовидный микоз (ГМ) относится к гетерогенной группе неходжкинских Т-клеточных лимфом кожи, развивающихся из дерматотропных Т-лимфоцитов памяти [1]. Согласно различным источникам, заболеваемость ГМ составляет от 0,3 до 1,02 случаев на 100 000 человек, что соответствует примерно 4% от общего количества неходжкинских лимфом и 50-65% Т-клеточных лимфом кожи [2-4]. По данным регистра Российского общества дерматовенерологов и косметологов, в различных субъектах Российской Федерации распространенность грибовидного микоза варьирует от 0,02 до 1,73 на 100 тысяч населения [5].

ГМ может клинически и морфологически напоминать воспалительные дерматозы, что затрудняет его диагностику, особенно на ранних стадиях [6-8]. Средний срок установления диагноза с момента манифестации заболевания составляет 3-4 года, однако иногда для этого требуются десятилетия [9]. Поиск дифференциально-диагностических маркеров ГМ является важной задачей. В нескольких исследованиях было продемонстрировано повышение уровня экспрессии маркеров ангиогенеза (CD31, фактора А из семейства VEGF (vascular endothelial growth factors – сосудистые эндотелиальные факторы роста), а также PlGF (placental growth factor - плацентарный фактор роста)) в биоптатах кожи больных грибовидным микозом в сравнении с биоптатами больных воспалительными дерматозами [10-13].

 Грибовидный микоз  считается индолентной лимфомой кожи, однако у 25-33% пациентов наблюдается агрессивное течение заболевания, характеризующееся быстрым, в течение нескольких месяцев или лет, прогрессированием заболевания до поздних стадий [14]. Подобные различия в течении заболевания способствовали интересу исследователей к поиску патогенетических особенностей, влияющих на прогноз у больных грибовидным микозом. В настоящее время наиболее изучены следующие прогностические факторы ГМ: уровень лактатдегидрогеназы в крови, эозинофилия, моноклональность по гену Т-клеточного рецептора, крупноклеточная трансформация, CD8+ иммунофенотип, экспрессия STING и Ki-67 [14-22]. Одной из перспективных областей для поиска прогностических маркеров прогрессирования ГМ является звено ангиогенеза. Отмечаются более высокие показатели таких маркеров ангиогенеза как CD31, ангиопоэтин-2, ММР-2 и ММР-9 на поздних стадиях ГМ в сравнении с ранними стадиями [12, 13, 23-26]. Также было показано, что уровень VEGF-A и PlGF, играющих важную роль в ангиогенезе, снижается после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения [10, 27].

Механизмы ангиогенеза

В настоящее время известно, что ангиогенез является одним из ключевых аспектов развития, роста, инвазии, прогрессирования и метастазирования злокачественных, в том числе лимфопролиферативных, заболеваний [28, 29].

Ангиогенез – процесс образования новых сосудов на основе изначально существующей сосудистой сети, который включает в себя ремоделирование внеклеточного матрикса, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, дифференцировку клеток капиллярного русла, а также формирование анастомозов [29].

Пусковым сигналом для ангиогенеза при злокачественных новообразованиях является локальная гипоксия тканей [30]. Во время пролиферации опухолевых клеток кислород и питательные вещества поставляются из соседних кровеносных капилляров [31]. Однако, поскольку расстояние, на которое возможна диффузия кислорода составляет 100–200 мкм, вокруг опухолевых клеток, расположенных  на большем расстоянии от капилляров, создается область гипоксии, в которой вырабатывается HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1 – индурованный гипоксией фактор-1) [30, 32]. HIF-1 запускает каскад реакций, включая транскрипцию генов, кодирующих белки, участвующие в ангиогенезе и ремоделировании сосудов, и синергетическое взаимодействие с проангиогенными факторами, в том числе VEGF-A [30]. Данное явление получило название «ангиогенное переключение», оно запускает процессы ангиогенеза, тем самым обеспечивая развитие, прогрессирование и распространение опухолевых клеток за счет обеспечения кислородом и питательными веществами [33].

Ангиогенез осуществляется по двум основным механизмам: путем прорастания («sprouting angiogenesis») и путем инвагинации («intussusceptive angiogenesis») [30, 34, 35]. Ангиогенез путем прорастания основан на процессах миграции, пролиферация эндотелиальных клеток и образования отростков трубчатых структур; путем инвагинации – на ремоделировании клеток уже имеющегося крупного сосуда  с формированием внутрисосудистой перегородки, разделяющей его на два более мелких [30, 34, 36].

На первом этапе ангиогенеза по типу прорастания под влиянием проангиогеннных стимулов происходит расширение сосудов, увеличение их проницаемости и ослабление межклеточных связей, выработка эндотелиальными клетками ММР и гепараназы, осуществляющих деградацию базальной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса, при разрушении которого происходит освобождение проангигенных факторов, [30, 34, 37]. Проангиогенные факторы, в первую очередь VEGF-A, стимулируют активацию эндотелиальных клеток, а также их дифференцировку на «верхушечные» и «стебельковые» [30, 32]. «Верхушечные» эндотелиальные клетки, имеющие большое количество филоподий и обладающие большой чувствительностью к восприятию и интеграции сигналов окружающей среды, в том числе градиента концентрации VEGF-A на кончиках филоподий, определяют маршрут, по которому растет зарождающийся сосуд, и направляют его к источнику проангиогенных факторов [30, 32, 37]. «Стебельковые» клетки обладают большим пролиферационным потенциалом и активно делятся, удлиняя росток, устанавливают прочные межклеточные контакты, обеспечивая стабильность сосуда, а также формируют просвет сосуда за счет деформации клеток [30, 32, 38]. Появление сосудистого просвета инициирует кровоток, увеличивает оксигенацию тканей и тем самым снижает выработку эндотелиальных факторов роста [30, 32]. Новообразованные ростки объединяются между собой с помощью «верхушечных» клеток, формируя петли и постепенно образуя сосудистую сеть [30, 32]. В дальнейшем происходит производство внеклеточного матрикса, привлечение перицитов и созревание сосудов, которое включает в себя синтез базальной мембраны и стабилизацию межклеточных соединений [30, 32].

На первом этапе ангиогенеза путем инвагинации происходит соприкосновение эндотелиальных клеток, располагающихся на противоположных стенках сосуда, с формированием межклеточных соединений, образованием внутрисосудистой перегородки и разделением исходного сосуда на два более мелких [34, 36, 39]. Постепенно мезенхимальные стволовые клетки мезенхимы, перициты и миофибробласты проникают в пространство между образовавшимися мембранами сосудов и формируют интерстициальную ткань, разделяющую сосуды [39]. Фактически, ангиогенез путем инвагинации заключается в ремоделировании имеющихся крупных кровеносных сосудов с расщеплением их на более мелкие [30]. Этот тип ангиогенеза считается более быстрым и эффективным в сравнении с ангиогенезом путем прорастания, поскольку требует только реорганизации существующих эндотелиальных клеток и не нуждается в их пролиферации или миграции [30, 36, 39].

Кроме ангиогенеза путем прорастания и путем инвагинации описаны также три альтернативных механизма, характерных для злокачественных новообразований: васкулогенез, сосудистая мимикрия и сосудистая кооптация.

Васкулогенез представляет собой формирование сосудов de novo из мигрировавших предшественников эндотелиальных клеток [36, 40-42]. Предшественники эндотелиальных клеток или ангиобласты – это мультипотентные клетки, на поверхности которых экспрессируются рецепторы VEGFR1 и VEGFR2 [39]. За рекрутинг этих клеток отвечают белки Id, также важную роль играют проангиогенные факторы, вырабатывающиеся область гипоксии в межуточном веществе, окружающем опухоль, формируется, в которой активно вырабатываются проангиогенные факторы индуцирующие активацию лиганда Kit, что также способствует рекрутингу предшественников эндотелиальных клеток [36, 45]. В физиологических условиях предшественники эндотелиальных клеток находятся в состоянии покоя, но под влиянием факторов роста выходят из костного мозга в периферическую кровь, приобретая способность циркулировать в кровеносном русле, размножаться, дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки и участвовать в формировании новых сосудов [36, 42, 45].

Сосудистая кооптация – это кровоснабжение опухоли за счет тесного контакта с существующими в окружающей опухоль ткани сосудами [41, 42]. При кооптации клетки опухоли внедряются в ткани хозяина и начинают мигрировать и размножаться вдоль имеющихся кровеносных сосудов [42]. Подобные кооптированные сосуды могут в дальнейшем увеличивать кровоснабжение опухоли за счет ремоделирования: создания экстратуморальных артериол, покрытых несколькими слоями перицитов; увеличения просвета экстратуморальных сосудов, предшествующее кооптации; интеграции опухолевых и кооптированных сосудов в процессе опухолевой экспансии [39]. Сосудистая кооптация делает опухоли резистентными к стандартной антиангиогенной терапии [36].

Сосудистая мимикрия (синонимы: васкулогенная мимикрия, микрососудистая мимикрия) – способность опухолевых клеток к формированию сосудоподобных каналов без участия эндотелиальных клеток и перицитов или встраиванию в эндотелиальную выстилку уже имеющихся сосудов [40, 41, 46, 47]. Данный феномен был впервые  описан  при увеальной меланоме и метастатической меланоме кожи человека в 1999 году [47]. Однако следует отметить, что еще в 1940-х гг, на моделях мышиных опухолей патологами были описаны сосудоподобные структуры, формирующие «арки» и «петли», выстланные опухолевыми клетками, между которыми содержались пространства, заполненные форменными элементами крови [40]. При сосудистой мимикрии злокачественные клетки подвергаются дедифференцировке и приобретают мультипотентный фенотип [39, 42]. Характеристики мимикрировавших клеток опухоли сходны с настоящими эндотелиальными клетками; подобные клетки легко объединяются между собой и формируют трубчатые структуры, обеспечивая альтернативную систему кровоснабжения опухоли [36]. При сосудистой мимикрии описано формирование как трубчатых, так и узорчатых структур [40]. Трубчатые структуры морфологически похожи на нормальные кровеносные сосуды, узорчатые заметно отличаются, но способны на создание анастомозов с кровеносными сосудами [40].

Особенности ангиогенеза при злокачественных новообразованиях

Таким образом, опухоль создает вокруг себя среду аномальной васкуляризации, способствующей ее выживанию и метастазированию. Однако скорость опухолевого ангиогенеза и наличие патогенетических особенностей приводит к созданию сосудистой сети с необычными морфологическими характеристиками [31, 48]. Кровеносные сосуды опухоли имеют нарушенную структуру и иннервацию, более широкие, длинные и извилистые, а также расположены дальше друг от друга чем сосуды в большинстве нормальных тканей [31, 38, 48]. В норме сосудистая сеть имеет упорядоченную структуру из артериол, венул и капилляров, в то время как в опухолевой сети наблюдается хаотичное сочетание сосудов всех типов с неравномерным диаметром и плотностью [31, 42, 46]. Неравномерность распределения сосудов в опухоли может препятствовать терапевтическому воздействию лекарственных средств и лучевой терапии [39]. Уменьшенное количество перицитов, неравномерное распределение коллагена, отсутствие базальной мембраны либо ее дисфункциональность и слабость межклеточных соединений в стенке опухолевого сосуда и увеличение межэндотелиальных пор приводит к несостоятельности и повышенной проницаемости базальной мембраны, что способствует кровотечениям в зонах опухолевого ангиогенеза [31, 46]. Дефекты стенки опухолевых сосудов вызывают увеличение интерстициального давления, что может содействовать инвазии опухолевых клеток в лимфатические и кровеносные сосуды [42]. Нарушение структуры и соответственно функции новообразованных сосудов поддерживает состояние гипоксии в околоопухолевом пространстве, что в свою очередь стимулирует селекцию наиболее инвазивных и агрессивных опухолевых клеток и снижает эффективность противоопухолевой иммунной системы организма [39]. В то же время микрососуды способствуют росту опухоли за счет транспортировки питательных веществ и удаления продуктов катаболизма [29]. Клетки эндотелия вырабатывают паракринные факторы роста, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток, и ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, что провоцирует распространение неопластического процесса [29].

Роль маркеров ангиогенеза у больных грибовидным микозом

Значение опухолевого ангиогенеза в качестве предиктора рецидивирования, быстрой прогрессии и метастазирования было продемонстрировано при злокачественных новообразованиях различных локализаций: голова и шея, колоректальная область, ротовая полость, желудок, шейка матки, яичник, легкие, пищевод, эндометрий, щитовидная железа и др. [49]. Также была показана роль ангиогенеза при злокачественных заболеваниях гематологического профиля: множественной миеломе, острых лейкозах, хронических миелопролиферативных синдромах и лимфомах [11]. Тем не менее, при запросе «angiogenesis mycosis fungoides» в библиографической базе данных PubMed обнаруживается всего 25 публикаций с 1977 года по 2025 год.

При анализе имеющихся публикаций можно выделить несколько основных направлений, в которых проводится исследование ангиогенеза при ГМ: морфологические изменения сосудистой сети, плотность микрососудов, семейство VEGF, ангиогенин, семейство MMP (matrix metalloproteases – матриксные металлопротеиназы).

При патолого-анатомическом исследовании биоптатов кожи больных ГМ в сравнении с кожей здоровых людей обнаруживается увеличенное количество микрососудов, сгруппированных в гнезда или трубочки, которые на стадии пятна наблюдаются преимущественно вокруг инфильтратов опухолевых клеток, а на бляшечной и узловой стадиях локализуются внутри опухоли в тесном контакте со злокачественными клетками [25]. Кроме того, на узловой и бляшечной стадиях часто отмечается ветвление сосудов и расширение отдельных сосудистых сегментов по типу «микроаневризм», что редко встречается на стадии пятна и отсутствует в коже здоровых людей [25].

Плотность микрососудов рассчитывается как число сосудов на определенной площади изображений; сосуд при этом определяется как видимый на микропрепарате просвет, окруженный окрашенными эндотелиальными клетками [50]. Изучение плотности микрососудов у больных ГМ проводилось с использованием маркеров CD34 и CD31. Фактор CD31 окрашивает большее количество микрососудов, чем CD34, однако его недостатком является неспецифичность, так как он может окрашивать не только эндотелиальные, но и плазматические клетки [51]. Важно отметить, что данные маркеры окрашивают как стабильный, так и активно пролиферирующий эндотелий [51].

В 2004 году G. Mazur и соавторы провели исследование, целью которого было изучение уровня плотности микрососудов в качестве критерия опухолевого ангиогенеза в биоптатах кожи у больных ГМ [52]. Для оценки уровня плотности микрососудов авторы использовали антитела к CD34 [52, 53]. Показано, что плотность микрососудов в биоптатах кожи из очагов поражения у пациентов с ГМ (n=25) была значимо выше в сравнении с биоптатами кожи здоровых добровольцев (n=8) [52]. Стоит подчеркнуть, что в исследование были включены только пациенты с поздними (III и IV) стадиями ГМ, что могло отразиться на его результатах [52].

В 2015 году M. Bosseila и соавторы оценили плотность микрососудов у больных ГМ посредством иммуногистохимического маркера CD34 [54]. Следует выделить, что в данном исследовании только 16 из 25 пациентов имели классическую форму ГМ, у остальных был установлен диагноз гипопигментной или пойкилодермической формы ГМ [54]. Средняя плотность микрососудов в дерме и количество сосудистых зародышевых отростков в биоптатах кожи была значимо выше у пациентов с ГМ (n=25) в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев (n=20) [54]. При сравнении плотности микрососудов и количества зародышевых отростков сосудов у пациентов с разными клиническими формами и разными клиническими проявлениями ГМ (пятна и бляшки) и разной длительностью заболевания не было выявлено статистически значимых различий [54].

В 2020 году было проведено аналогичное исследование, в котором в качестве маркера для определения плотности микрососудов использовали CD31 [12]. Исследование проводилось в смешанной группе пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи (n=59), 83% которых составляли больные ГМ [12]. Уровень плотность микрососудов был значимо выше на поздних стадиях ГМ в сравнении с ранними стадиями ГМ [12]. Также авторы сравнили уровень экспрессии CD31 у пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи и пациентов с уровнем у больных доброкачественными дерматозами (экземой, красным плоским лишаем и псевдолимфомой) [12]. Средний уровень плотности микрососудов был значимо выше в группе больных лимфомами кожи [12]. Тем не менее, анализ образцов пациентов с пятнистой стадией ГМ не выявил статистически значимых различий при сравнении с доброкачественными заболеваниями кожи, хотя для больных ГМ с бляшечными высыпаниями наблюдалась статистически значимая разница [12].

По данным A. Jankowska-Konsur и соавторов, экспрессия CD31, измеренная иммуногистохимическим методом и методом вестерн-блоттинга, также была значимо выше на поздних стадиях ГМ в сравнении с ранними [13]. При сравнении средней экспрессии в образцах, полученных у больных на ранних стадиях ГМ и у больных воспалительными дерматозами (красный плоский лишай, экзема), авторы обнаружили статистически значимую разницу [13]. Стоит, однако, отметить, что экспрессия CD31 больше коррелировала с выраженностью инфильтрации в очагах поражения при ГМ чем с распространенностью высыпаний [13].

Среди всех сосудистых факторов роста в патогенезе ГМ более всего изучена роль VEGF-A, VEGF-C, PlGF и ангиопоэтинов. Семейство VEGF включает в себя VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, svVEGF и PlGF [30]. Ключевая роль среди факторов роста этого семейства отводится VEGF-A, который связывается с рецепторы VEGFR1 и VEGFR2 на поверхности эндотелиальных клеток и является одним из основных стимулирующих факторов для их миграции, пролиферации и дифференцировки [30]. VEGF влияет на диаметр просвета сосуда за счет активации синтеза оксида азота, подавляет апоптоз эндотелиальных клеток, поддерживая их выживаемость, играет важную роль в рекрутировании лейкоцитов, продуцирующих ангиогенные факторы, в очаги ангиогенеза посредством стимуляции экспрессии адгезирующих рецепторов лейкоцитов, а также увеличивает сосудистую проницаемость, ингибирует дифференциацию дендритных клеток, активирует тканевые факторы и миграцию моноцитов, увеличивает экспрессию ММР и плазминогенных активаторов [31, 55, 56]. В результате взаимодействия VEGF с рецептором происходит запуск каскада вторичных мессенджеров, активирующих факторы транскрипции, что приводит к инициации программы ангиогенеза, включающей синтез и секрецию дополнительных проангиогенных факторов по принципу положительной обратной связи [55].

 PLGF способен вызывать рост и созревание сосудов путем непосредственного воздействия на жизнеспособность, рост и миграцию эндотелиоцитов, пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток [57]. Кроме того, PLGF привлекает и активирует макрофаги, которые секретируют проангиогенные факторы [57]. PLGF, синтезируемый опухолевыми клетками, рекрутирует гематопоэтические предшественники в локусы роста опухоли, что также способствует ангиогенезу.

Ангиопоэтины относятся к сосудистым факторам роста и являются лигандами к рецепторам Tie-1 и Tie-2, экспрессируемым эндотелиальными клетками [30]. Наиболее важная роль отводится ангиопоэтину-1, ангиопоэтину-2 и ангиопоэтину-4, которые участвуют в созревании сосудов, миграции эндотелиальных клеток, ремоделировании сосудистой стенки и рекрутировании перицитов [31, 56].

В 2006 году T. Krejsgaard и соавторы сообщили о повышенной экспрессии VEGF клетками дермального инфильтрата в кожных биоптатах, полученных у 35 больных Т-клеточными лимфомами кожи, и повышенной экспрессии мРНК VEGF злокачественными Т-лимфоцитами в сравнении с доброкачественными Т-лимфоцитами, полученными у больного Т-клеточной лимфомой кожи, и Т-лимфоцитами здорового человека [58].

А. Pileri и соавторы в 2014 году представили результаты изучения VEGF-A у пациентов с ГМ, согласно которым экспрессия мРНК VEGF-A была выше в образцах лимфоцитов, полученных у больных ГМ, в сравнении с нормальными лимфоцитами [11].

1. Sakamoto и соавторы продемонстрировали, что уровень VEGF-A в сыворотке крови больных ГМ и синдромом Сезари в состоянии эритродермии был выше, чем в группе здоровых добровольцев, коррелировал с уровнем маркеров зуда и интенсивностью зуда, а также снижался после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения [27]. В то же время уровень VEGF-C в сыворотке крови больных ГМ и синдромом Сезари был сопоставим с уровнем в контрольной группе [27]. Активная экспрессия VEGFR-3, рецептора к VEGF-C, атипичными лимфоцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками у больных ГМ была показана в исследовании I. Pedersen и соавторов [59]. Интересно, что в этом же исследовании VEGF-C продемонстрировал способность уменьшать ингибирование пролиферации опухолевых Т-лимфоцитов вориностатом вне зависимости от концентрации последнего [59].

В 2017 году T. Miyagaki и соавторы опубликовали результаты научной работы, посвященной участию сосудистых факторов роста в патогенезе лимфом кожи [10]. Уровни матричной РНК PlGF и VEGF-A в биоптатах кожи из очагов поражения пациентов с ГМ и синдромом Сезари (n=26) были значимо выше в сравнении с биоптатами видимо здоровой кожи, прилегающей к доброкачественным кожным образованиям (n=5), а также коррелировали с уровнем CCL27, маркера активности заболевания [10]. При оценке уровня PlGF в сыворотке крови больных Т-клеточными лимфомами кожи и у здоровых добровольцев было продемонстрировано, что у пациентов с лимфомами в состоянии эритродермии уровень плацентарного фактора роста выше, чем в контрольной группе; также было показано, что уровень маркера снижался после проведения курса терапии вне зависимости от выбранного метода лечения [10]. Наиболее примечательным в данном исследовании является сравнение экспрессии PlGF и VEGF-A иммуногистохимическим методом в биоптатах пораженной кожи пациентов с кожными лимфомами (n=28) с экспрессией в биоптатах воспаленной кожи пациентов с атопическим дерматитом (n=5) [10]. Показано, что уровень интрадермальных экспрессирующих VEGF-A клеток, а также PlGF+ эпидермотропных и дермальных лимфоцитов с атипичными ядрами, идентифицированных как опухолевые Т-клетки, кератиноцитов и эндотелиальных клеток у больных лимфомами кожи выше, чем у больных атопическим дерматитом [10].

Аналогичные результаты получили в 2014 году А. Pileri и соавторы, которые указали на более высокий уровень экспрессии VEGF-А в клетках биоптатов кожи больных ГМ в сравнении с биоптатами больных воспалительными дерматозами (лихеноидным парапсориазом, экзематоидным дерматитом, кольцевидной гранулемой и лейкоцитокластическим васкулитом) [11].

Уровень ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 в сыворотке крови в общей группе больных Т-клеточными лимфомами кожи (n=45), согласно имеющимся данным, сопоставим с уровнем в сыворотке здоровых людей, однако при анализе уровня ангипоэтина-2, но не ангиопоэтина-1, отмечается статистически значимое повышение в сыворотке больных синдромом Сезари в сравнении с больными ГМ и здоровыми людьми [26]. Имеются также данные относительно повышения уровня ангиопоэтина-2 при прогрессировании Т-клеточной лимфомы кожи, однако выборка пациентов при исследовании этого аспекта ангиогенеза состояла всего из 3 человек, что не позволяет делать какие-либо выводы [26]. Также отмечалась корреляция между плотностью микрососудов, окрашенных с использованием маркера CD31, и уровнем ангиопоэтина-2 [26].

Ангиогенин представляет собой белок, обладающий ангиогенной и рибонуклеолитической активностью [60]. Было продемонстрировано, что ангиогенин индуцирует большую часть этапов в процессе ангиогенеза, включая связывание с эндотелиальными клетками, активацию вторичных мессенджеров, межклеточное взаимодействие, активацию протеаз, миграцию клеток и формирование трубчатых структур из пролиферирующих эндотелиальных клеток [60].

Имеется одно исследование роли ангиогенина в патогенезе ГМ, проведенное на смешанной группе больных Т-клеточными лимфомами кожи (синдромом Сезари и ГМ). Согласно данным Т. Miyagaki и соавторов, повышение уровня ангиогенина в сыворотке крови и мРНК ангиогенина в биоптатах кожи у больных Т-клеточными лимфомами кожи в сравнении со здоровыми людьми наблюдалось только у больных в состоянии эритротродермии, но не у пациентов с пятнисто-бляшечными высыпаниями [61]. Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожи выявило экспрессию ангиогенина кератиноцитами и ​​эндотелиальными клетками у здоровых людей и у больных Т-клеточными лимфомами кожи, однако в образцах пациентов с лимфомами отмечалась также экспрессия ангиогенина опухолевыми клетками, инфильтрирующими дерму [61].

Другим значимым проангиогенным фактором, играющим решающую роль в регуляции процесса формирования кровеносных сосудов, являются MMP [30]. ММР представляют собой семейство из более чем 20 цинк-содержащих эндопептидаз [33]. Ключевыми членами семейства ММР, участвующими в физиологическом и патологическом ангиогенезе опухолей, являются MMP-2, MMP-9 и MMP-14, MMP-1 и MMP-7 [30]. ММР выделяются клетками опухоли, эндотелиальными клетками, клетками окружающей опухоль стромы и клетками воспалительного инфильтрата [33, 62]. Усиление продукции MMP стимулируется проангиогенными факторами роста, такими как VEGF, FGF и ангиопоэтины [33] ММР разрушают базальную мембрану и отвечают за деградацию внеклеточного матрикса путем протеолиза, что обеспечивает высвобождение VEGF, приводит к миграции опухолевых клеток в окружающие ткани и облегчает прорастание новых сосудов [30, 33, 62, 63-64]. Поскольку в формировании опухоли важную роль играет стромальное окружение, ММР могут вносить вклад в развитие опухоли на начальных стадиях за счет его изменения [62]. Также доказано, что в процессе внеклеточного протеолиза, опосредованного ММР, происходит высвобождение проангиогенных факторов роста [63].

Экспрессия ММР-9 связана с прогрессированием и метастазированием онкологического процесса в эксперименте на крысах [23]. В 1997 году A. Vacca и соавторы обнаружили зависимость между уровнем экспрессии мРНК ММР-2 и ММР-9 и стадией ГМ (сравнивались образцы биоптатов кожи на стадии пятна, бляшки и узла) [25]. Сходные результаты были получены Н. Rasheed и соавторами, которые при исследовании уровня дермальной экспрессии MMP-9 обнаружили, что он повышается в коже больных ГМ в сравнении с кожей здоровых людей, а интенсивность экспрессии при этом коррелирует со стадией заболевания [24]. При этом, несмотря на наличие статистически значимой разницы в уровне эпидермальной экспрессии MMP-9 между пациентами с ГМ и контрольной группой, не наблюдалось корреляции между интенсивностью экспрессии ММР-9 в эпидермисе и стадией заболевания [24].

  

Антиангиогенная терапия при грибовидном микозе

Ангиогенез является необходимым компонентом для прогрессирования и метастазирования злокачественных новообразований; при отсутствии достаточного ангиогенеза опухоли могут подвергаться некрозу или апоптозу. В связи с этим, звено ангиогенеза стали рассматривать в качестве потенциальной мишени для терапии и в настоящее время противоопухолевые препараты с антиангиогенным эффектом являются перспективным направлением в медицине [31, 65, 66]. Использование подобных препаратов в терапии ГМ изучено недостаточно, что объясняется редкостью этого заболевания. Тем не менее, имеющиеся данные, в том числе касающиеся применения лекарственных препаратов с антиангиогенным дейтствием при других лимфопролиферативных заболеваниях, позволяют расценивать данное направление как перспективное.

Эндостатин – эндогенный ингибитор ангиогенеза, который препятствует ангиогенезу путем подавления экспрессии антиапоптотических генов,  блокирования экспрессии проангиогеннных генов и ингибирования VEGF-опосредованного пути за счет взаимодействия с VEGFR2 в эндотелиальных клетках; также было выявлено, что эндостатин может ингибировать пролиферацию опухолевых эндотелиальных клеток [67]. Q. Zhang и соавторы в 2016 году опубликовали результаты исследования эндостатина в комбинации с режимом CHOP на выборке из 15 пациентов с периферическими Т-клеточными лимфомами (ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой, анапластической крупноклеточной лимфомой ALK-, а также неуточненной периферической Т-клеточной лимфомой) [67]. У 53,3% пациентов отмечался полный ответ, у 26,7% пациентов – частичный ответ [67]. Как сообщают авторы, 5-летняя общая выживаемость пациентов в их исследовании составила 60%, что превышает ранее описанные результаты при проведении CHOP-подобных режимов, где общая выживаемость составляла от 35% до 48% [67].

Леналидомид является лекарственным препаратом из группы иммунодепрессантов, однако также обладает антиангиогенным действием. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов. В 2014 году были опубликованы результаты 2-й фазы клинического многоцентрового исследования монотерапии леналидомидом у пациентов с Т-клеточными лимфомами кожи, которое проводилось в Соединенных Штатах Америки [68].сследование было открытым и неконтролируемым, 32 пациента с прогрессирующей, рефрактерной Т-клеточной лимфомой кожи (ГМ/синдромом Сезари), включенные в него, были набраны в 3 центрах [69]. Только у 29 пациентов была проведена оценка эффективности терапии, из них у 28% наблюдался частичный ответ и у 53% – стабилизация заболевания; средний срок выживаемости без прогрессирования составлял 8 месяцев [68].

  

  

Заключение

Представленные данные иллюстрируют сложность и функциональную гетерогенность путей, по которым может осуществляться ангиогенез при злокачественных новообразованиях. Наличие патогенетических особенностей в ангиогенезе опухолей приводит к созданию аномальной сосудистой сети, способствующей их развитию, уклонению от системы противоопухолевого надзора, резистентности к терапии и метастазированию. Показана важная роль патологических изменений сосудистого звена в патогенезе ГМ.

Проведение дифференциальной диагностики между Т-клеточными лимфомами кожи и воспалительными дерматозами нередко представляет собой сложную клиническую и морфологическую задачу, что определяет необходимость поиска новых маркеров, позволяющих устанавливать диагноз на ранних стадиях ГМ для своевременного назначения корректной терапии. В связи с этим исследования, демонстрирующие различия в экспрессии маркеров ангиогенеза при ГМ и воспалительных дерматозах вызывают значительный интерес. Уровень экспрессии VEGF-A и PlGF можно рассматривать в качестве потенциального дифференциально-диагностического маркера ГМ и воспалительных дерматозов. CD31 представляется менее перспективным маркером в связи с тем, что он больше подходит для диагностики ГМ при наличии инфильтративных элементов, в то время как наиболее трудными для диагностики являются начальные стадии заболевания, при которых наблюдаются пятна.

Не менее важной и сложной задачей является определение прогноза у больных ГМ. Поиск прогностических маркеров среди показателей, отражающих состояние неопластического ангиогенеза, является многообещающим направлением с учетом различий уровней большинства исследованных маркеров на ранних и поздних стадиях ГМ. Особый интерес вызывает факт снижения уровня VEGF-A и PlGF после проведения курса терапии ГМ. 

Несмотря на широкое использование препаратов с антиангиогенным действием при злокачественных, в том числе лимфопролиферативных заболеваниях, их применение у больных ГМ недостаточно изучено. Тем не менее, имеющиеся данные дают основания полагать, что фундаментальное исследование ангиогенеза при ГМ позволит добавить в терапевтический арсенал новые лекарственные препараты.

Таким образом, необходимо дальнейшее изучение изменений ангиогенеза у больных ГМ, чтобы оценить возможность использования маркеров ангиогенеза в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев, прогностических маркеров и потенциальных терапевтических мишеней ГМ.

About the authors

Kseniya M. Aulova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: aulovaksenia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2924-3036
SPIN-code: 8310-7019

младший научный сотрудник отдела дерматологии

Россия, Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Arfenya E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

к.м.н., доцент, заведующий отделом дерматологии

Россия, Россия, 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

References

Supplementary files