Leukonychia associated with hereditary syndromes

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Leukonychia is the development of white patches on the nail plates. This type of onychodystrophy has different anatomical and morphological types and may be caused by a variety of both exogenous and endogenous factors. Diagnosis of leukonychia as a clinical symptom of nail damage is not difficult. However, in some cases, the presence of leukonychia in a patient requires closer attention. While acquired leukonychia is most commonly the result of a mechanical damage to the nail matrix, congenital leukonychia, in addition to its idiopathic nature, can be a sign of severe hereditary pathology. Congenital leukonychia may be part of various hereditary diseases and syndromes, being one of the symptoms or an essential component of the disease. Despite the asymptomatic course and lack of life-threatening risk compared to other clinical manifestations of hereditary syndromes and diseases, the diagnosis of leukonychia can help multidisciplinary physicians to identify the syndromal nature of this disorder, with further organization of the diagnostic search for other components of the suspected disease. This issue is especially important in the interdisciplinary collaboration of physicians of various specialties, especially when diagnosis is challenging. The article discusses hereditary diseases and syndromes characterized by leukonychia in patients, and provides summary on the etiopathogenesis and clinical presentation of these disorders.

Full Text

Введение

Лейконихия представляет собой тип дистрофии (дисхромии) ногтей, при котором на ногтевых пластинах отмечается появление участков белого цвета. Лейконихия как клинический симптом неоднородна и имеет различные классификации в зависимости от клинических проявлений и локализации патологического процесса. Согласно морфологической классификации лейконихия подразделяется на очаговую, полосовидную (продольную и поперечную) и субтотальную/тотальную [1] (рис. 1).

 

Рис. 1. Морфологическая классификация лейконихии: а — очаговая лейконихия; б — полосовидная (продольная) лейконихия; в — тотальная/субтотальная лейконихия

Fig. 1. Morphological classification of leukonychia: a — focal leukonychia; б — streaked (longitudinal) leukonychia; в — total/subtotal leukonychia

 

Анатомическая классификация выделяет истинную, кажущуюся/ложную и псевдолейконихию [2] (рис. 2).

 

Рис. 2. Анатомическая классификация лейконихии: а — истинная лейконихия; б — кажущаяся/ложная лейконихия; в — псевдолейконихия

Fig. 2. Anatomical classification of leukonychia: a — true leukonychia; б — apparent/false leukonychia; в — pseudoleukonychia

 

Синдром-ассоциированная лейконихия — условное обозначение изменения цвета ногтей при различных наследственных заболеваниях и синдромах. Данные изменения ногтей могут выступать дополнительным признаком заболевания либо являться одним из его обязательных составляющих. Чаще всего синдром-ассоциированная лейконихия представляет собой истинную, субтотальную/тотальную лейконихию и может возникать как на всех, так и на нескольких ногтевых пластинах кистей и стоп. Данный морфологический и анатомический тип лейконихии как проявление наследственных заболеваний и синдромов, по всей видимости, обусловлен связанными с болезнью генетическими факторами, которые влияют на процессы деления клеток в матрице ногтя [3]. Диагностика лейконихии как клинического симптома не представляет трудностей в связи с доступностью области осмотра и характера морфологических изменений. Однако если белый цвет ногтей является частью наследственного заболевания и/или синдрома, выявление лейконихии в дополнение к другим известным критериям может существенно ускорить процесс диагностического поиска и постановки диагноза. В рамках данного обзора представлена информация о наследственных заболеваниях и синдромах, для которых характерно развитие лейконихии, освещены вопросы этиопатогенеза и клинических особенностей данных расстройств.

В период с октября 2024 по январь 2025 г. был проведен анализ отечественных и зарубежных баз данных, включая библиотеку Elibrary (https://elibrary.ru) и базу данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), на предмет поиска информации по теме обзора. Использовались следующие поисковые запросы на английском и русском языках: «leukonychia», «heregidary leukonychia», «syndrome-associated leukonychia», «nails in systemic diseases», «skin heregitary syndromes», «inherited nail dystrophies», «поражения ногтей при наследственных синдромах», «наследственная лейконихия». При этом анализировались обзоры литературы, описания клинических случаев и оригинальные исследования, затрагивающие вопросы генетических основ заболеваний. В работу не включались реферативные сообщения, тезисы или мнения отдельных авторов по различным аспектам обозначенной темы.

Лейконихия в рамках наследственных болезней и синдромов: общие положения

Этиопатогенез синдром-ассоциированной лейконихии остается не до конца изученным. Следует отметить, что этот тип ониходистрофии может иметь идиопатический характер и в подавляющем числе случаев встречается у мужчин [4]. Наследственная лейконихия может существовать как изолированно, так и в сочетании с наследственными синдромами [5]. Известно, что наследственная лейконихия передается преимущественно по аутосомно-доминантному типу, хотя был описан и аутосомно-рецессивный тип наследования. Предполагается, что в основе данного нарушения лежит мутация в гене PLCD1 на хромосоме 3p22.2, кодирующем фосфолипазу C дельта-1 [6, 7].

Как часть клинических проявлений наследственных синдромов, некоторые авторы рассматривают лейконихию в качестве одного из признаков эктодермальной дисплазии с вовлечением в патологический процесс генов, отвечающих за созревание кератина [3]. Также отдельные авторы отмечают, что в развитии лейконихии играет роль ген GJB2 на хромосоме 13, кодирующий белок коннексин 26 (Cx26) [8–11].

Если рассматривать лейконихию как одно из клинических проявлений эктодермальной дисплазии, то нельзя говорить о специфичности данного признака при некоторых расстройствах. Лейконихия в рамках наследственных болезней и синдромов может выступать как в качестве одного из основных диагностических признаков, так и часто наблюдаемым симптомом в сочетании с другими типами ониходистрофий (табл. 1).

 

Таблица 1. Лейконихия как проявление наследственных болезней и синдромов

Table 1. Leukonychia as a manifestation of hereditary diseases and syndromes

Наследственная болезнь или синдром (альтернативное название)

Идентификационный номер болезни в каталоге Мак-Кьюсика OMIM (https://www.omim.org/)

Лейконихия как обязательный диагностический признак

FLOTCH-синдром (несиндромное врожденное заболевание ногтей 3-го типа, NDNC3)

151600

Синдром Барта–Памфри (BAPS)

149200

Синдром врожденной тотальной лейконихии — черного акантоза — дисплазии волос

*

Синдром кератодермии — гипотрихоза — тотальной лейконихии (ладонно-подошвенная кератодермия и врожденная алопеция 1-го типа, PPKCA1)

104100

Синдром тотальной лейконихии — фолликулярного кератоза — гипергидроза

*

Синдром PLACK (шелушение кожи с лейконихией, акральный точечный кератоз, хейлит и узелки на суставах пальцев)

616295

Болезнь Гуфта

236300

Лейконихия как часто встречающийся диагностический признак

Синдром Лоури–Вуда (LWS)

226960

Синдром Наксоса/Карвахаля (NXD/дилатационная кардиомиопатия с шерстисто-курчавыми волосами и кератодермией, DCWHK)

601214/ 605676

Трихоринофалангеальный синдром 1-го типа (TRPS1)

190350

Ладонно-подошвенная кератодермия с глухотой (кератодермия ладонно-подошвенная с глухотой)

148350

Синдром POEMS

*

Болезнь Хейли–Хейли (HHD)

169600

Туберозный склероз (туберозный склероз 1-го типа, TSC1)

191100

Болезнь Гопфа (AKV)

101900

Синдром Алажилля (синдром Алажилля 1-го типа, ALGS1)

118450

Врожденный фиброз экстраокулярных мышц 1-го типа (фиброз экстраокулярных мышц врожденный 1-го типа, CFEOM1)

135700

Фолликулярный шиловидный подрывающий кератоз Сименса (X-связанный фолликулярный шиловидный подрывающий кератоз, KFSDX)

308800

Линейная атрофодермия Мулена

*

Синдром кист сальных желез — мочекаменной болезни (мультиплексная стеатоцистома)

184500

Синдром Геймлера 1-го и 2-го типов (HMLR1, HMLR2)

234580/616617

Гипотрихоз и рецидивирующие пузырьки кожи (HYPTSV)

613102

Детская аутосомно-доминантная Т-клеточная лимфопения с или без дистрофии ногтей (TLIND)

618806

Ихтиоз с эритрокератодермией (IEKD)

620507

Червеобразная атрофодермия (AVA)

209700

* Данные о нозологии в каталоге OMIM отсутствуют.

 

Лейконихия как обязательный диагностический признак наследственных болезней и синдромов Синдром FLOTCH

Синдром FLOTCH (leukonychia totalis-trichilemmal cysts-ciliary syndrome) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся поражением кожи и ее придатков (тотальная лейконихия, койлонихия, множественные кисты сальных желез), органов зрения (цилиарная дистрофия) и мочекаменной болезнью [12, 13]. Частота встречаемости данного синдрома < 1:1 000 000 [14]. Впервые сочетание кист сальных желез и лейконихии было описано A.W. Bauer в 1920 г. [15]. Позже аббревиатура «FLOTCH» была предложена J. Friedel и соавт. для обозначения сочетания различных проявлений данного синдрома [16]. Этиопатогенез заболевания остается неизвестным. Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования данного синдрома. Лейконихия при синдроме FLOTCH является истинной, ее распространенность может быть как тотальной, так и субтотальной, выступая одним из основных диагностических критериев постановки диагноза [13].

Синдром Барта–Памфри

Синдром Барта–Памфри (синдром Шванна) — редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, в основе которого лежит мутация в гене GJB2, кодирующем белок коннексин 26 [17, 18]. Частота встречаемости данного синдрома < 1:1 000 000 [19]. Клинически он проявляется сочетанием бородавчатых узелков на межфаланговых суставах стоп и кистей, лейконихии, ладонно-подошвенной кератодермии и сенсоневральной глухоты [9]. Высыпания на межфаланговых суставах пальцев стоп и кистей — первая и основная жалоба пациентов при обращении к врачу. Лейконихия, хотя и не является наиболее распространенным симптомом данного синдрома, представляет собой один из его ключевых компонентов. Лейконихия при синдроме Барта–Памфри может быть тотальной или очаговой, вовлекать различное количество ногтевых пластин пальцев кистей и стоп [20].

Синдром тотальной лейконихии — черного акантоза — дисплазии волос

Синдром тотальной лейконихии — черного акантоза — дисплазии волос (leukonychia totalis-acanthosis-nigricans-like lesions-abnormal hair syndrome) является очень редким наследственным синдромом с неизвестным этиопатогенезом. Болезнь проявляется с рождения и в первые годы жизни [21]. Частота встречаемости данного синдрома < 1:1 000 000 [22]. Заболевание проявляется тотальным поражением ногтей, а также высыпаниями на коже шеи, подмышечных впадин и живота по типу черного акантоза. Также отмечается дисплазия волос.

Синдром PLACK

Синдром PLACK (акроним: Peeling, Leukonychia, Acral punctate keratoses, Cheilitis, Knuckle pads) — аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся с рождения. Частота встречаемости данного синдрома < 1:1 000 000 [23]. Развитие заболевания связывают с мутациями в гене CAST. На сегодняшний день выявлено шесть мутаций, вязанных с развитием данного синдрома: c.607dup (p.Ile203Asnfs*8), c.424A > T c.1750delG (p.Val584Trpfs*37), c.461dupGCAT (p.Ser154Cysfs*6), c.544G > T (p.Glu182*) и (c.507_508insA) [24–27]. Заболевание проявляется генерализованным ксерозом и шелушением кожи, тотальной или субтотальной лейконихией, точечным кератозом конечностей, а также узелками на подушечках пальцев [24]. Существуют данные, свидетельствующие о возможной генетической связи данного синдрома с гнездной алопецией [28].

Также лейконихия является обязательным диагностическим признаком ряда крайне редких генетических синдромов, описания клинических случаев которых в мировой медицинской литературе не превышает 10 пациентов. К таким заболеваниям относятся синдром кератодермии — гипотрихоза — тотальной лейконихии (keratoderma — hypotrichosis — leukonychia totalis syndrome) [29], синдром тотальной лейконихии — фолликулярного кератоза — гипергидроза (leukonychia totalis-keratosis pilaris — hyperhidrosis syndrome) [30], болезнь Гуфта [31].

Лейконихия как часто встречающийся диагностический признак наследственных болезней и синдромов Синдром POEMS

Синдром POEMS (акроним: Polyradiculoneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal plasmacell disorder, Skin changes; остеосклеротическая миелома, синдром Такадзуки, синдром Кроу–Фукаса) — редкое наследственное жизнеугрожающее состояние, которое характеризуется неврологическими, эндокринологическими и гематологическими нарушениями [32, 33]. Случаи заболевания описаны в различных популяциях, включая США, Францию, Китай и Индию [34–38], однако эпидемиологические данные синдрома POEMS остаются неизвестными. По данным S. Nasu и соавт. частота встречаемости данного синдрома в японской популяции составляет 0,3 на 100 000 [39]. Впервые данный синдром был описан P.A. Bardwick в 1980 г., который и предложил настоящий акроним для обозначения клинической картины заболевания [40]. Несмотря на то что изменения кожи и ее придатков выступают малыми критериями диагностики данного синдрома, клиническая картина указанных изменений достаточно разнообразна и заслуживает внимания клиницистов. У пациентов с синдромом POEMS отмечаются наличие очагов гиперпигментации, множественные гемангиомы, склеродермоподобные изменения кожи в виде атрофических очагов, также у них отмечается гипертрихоз. Со стороны ногтей наиболее частыми поражениями являются гипертрофическая остеоартропатия и лейконихия [35, 38, 41–43].

Синдром Наксоса/Карвахаля

Синдром Карвахаля — редкий вариант синдрома Наксоса. Развитие данного синдрома связано с мутацией генов, кодирующих функции белка клеточной адгезии — плакоглобина (JUP, болезнь Наксоса) и десмоплакина (DSP, синдром Карвахаля) [44–46]. В целом для данных расстройств характерна триада симптомов — кардиомиопатия, ладонно-подошвенный кератоз и поражение волос. Наличие лейконихии также было описано у пациентов с данными расстройствами, причем в ассоциации с олигодонтией [47].

Семейная доброкачественная пузырчатка

Семейная доброкачественная пузырчатка (болезнь Хейли–Хейли, болезнь Гужеро–Хейли–Хейли) — наследственное заболевание кожи, характеризующееся появлением везикуло-буллезной сыпи в местах складок. Частота заболевания оценивается в 1/50 000 случаев [48]. Предполагается, что в основе заболевания лежит мутация в гене ATP2C1 в хромосоме 3q21–q24, кодирующей изоформу 1 Ca2+/Mn2+-АТФазы секреторного пути аппарата Гольджи [49, 50]. Клинически заболевание проявляется возникновением симметрично расположенных сгруппированных везикул, булл и эрозий в местах повышенного трения и складок. Высыпания обычно сопровождаются сильным зудом. Очаги склонны к вторичному инфицированию [51]. В отличие от большинства представленных расстройств, при болезни Хейли–Хейли отмечается не тотальная, а продольная лейконихия, которая обнаруживается у 70% пациентов. Продольная лейконихия при болезни Хейли–Хейли многими авторами рассматривается как один из основных клинических симптомов заболевания [52, 53].

Туберозный склероз

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля, болезнь Прингла–Бурневилля, триада Фохта, EPILOIA) представляет собой редкое нейродерматологическое расстройство с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся наличием клеточной и тканевой дисплазии [54]. Частота заболевания оценивается в 1:6000–10 000 случаев [55]. На сегодняшний день развитие заболевания связывают с мутациями de novo в генах TSC1 и TSC2, кодирующих белки гамартин и туберин соответственно [56, 57]. Впервые данное заболевание было описано Recklinghausen и Virchow в 1862 г. [58]. Поражения кожи и ее придатков отмечаются у 90% пациентов с туберозным склерозом [59]. Характерными поражениями являются гиперпигментированные пятна, напоминающие «листья ясеня» [60], и ангиофибромы кожи лица [61]. Что касается изменений ногтей, то характерным признаком заболевания выступают фибромы аппарата ногтя (опухоль Кеннена) [62]. Помимо этого в работе C.S. Aldrich и соавт. было отмечено, что выявление на ногтевых пластинах продольных борозд, подногтевых геморрагий и продольной лейконихии — полезные диагностические находки наравне с новообразованиями аппарата ногтя [63].

Болезнь Гопфа

Болезнь Гопфа (бородавчатый акрокератоз Гопфа) — редкое, генетически обусловленное заболевание кожи с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся появлением очагов гиперкератоза на тыльной поверхности кистей и стоп. Частота встречаемости заболевания неизвестна. Впервые данное заболевание было описано Hopf в 1931 г. [64]. Предполагается, что в основе заболевания лежит мутация в гене ATP2A2, расположенном на хромосоме 12q24 [64]. Клинически болезнь проявляется возникновением на тыльной поверхности кистей и стоп гиперкератотических папул и бляшек с редкими случаями поражения локтевых и коленных суставов, а также кожи голеней [65]. В случае болезни Гопфа лейконихия выступает в качестве одного из симптомов общедистрофических изменений ногтей, наравне с их истончением и появлением множественных продольных борозд [64].

Синдром Алажилля

Синдром Алажилля (артерио-печеночная дисплазия, синдром Алажилля–Уотсона, синдром Уотсона–Миллера, синдромальная недостаточность желчных протоков) — редкое генетическое полисистемное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся тяжелыми поражениями печени, почек, органов зрения, легких, костной системы, включая фациальные структуры [66]. Частота встречаемости заболевания варьируется от 1:30 000 до 1:100 000 случаев [66]. Сигнальные пути Notch играют центральную роль в патофизиологии синдрома Алажилля [67], обычно вызываемого делецией или дупликацией в гене JAG1 (хромосома 20p12.2), который кодирует белковый Notch лиганд и объясняет 94–96% случаев синдрома Алажилля [67]. Лейконихия также описана у пациентов с синдромом Алажилля [68], но она не является результатом наследственной патологии. Можно предположить, что появление лейконихии у пациентов с синдромом Алажилля связано с тяжелыми системными нарушениями, в частности с поражением печени, для которого характерно изменение цвета ногтей на белый.

Ладонно-подошвенная кератодермия с глухотой

Ладонно-подошвенная кератодермия с глухотой (palmoplantar keratoderma with deafness) — редкое генетическое заболевание, связанное с мутацией гена GJB2 (коннексин-26) [69]. Клинически данный синдром проявляется наличием ладонно-подошвенной кератодермии и двусторонней сенсо-невральной глухоты. Лейконихия в рамках данного синдрома встречается и, по-видимому, является одним из проявлений эктодермальной дисплазии [10, 11].

Ихтиоз с эритрокератодермией

Ихтиоз с эритрокератодермией (ichthyosis with erythrokeratoderma) — редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся появлением на коже эритематозных гиперкератотических бляшек [70, 71]. В основе заболевания лежит мутация в гене KLK11 на хромосоме 19q13, кодирующем фермент калликреин-связанную пептидазу 11 (KLK11) [70]. Учитывая, что в основе заболевания лежат нарушения процессов кератинизации, его клиническая картина очень схожа с дерматозами из этой группы. Так, при ихтиозе с эритрокератодермией отмечаются эритема и зуд кожи в сочетании с выраженным гиперкератозом на разгибательных поверхностях конечностей и сливающимися гиперкератотическими бляшками на коже туловища. Также у пациентов отмечается наличие очаговой либо диффузной ладонно-подошвенной кератодермии. Поражения ногтей у пациентов с данным расстройством включают точечные углубления ногтевых пластин и лейконихию преимущественно на пальцах стоп [70, 71].

Также описаны случаи лейконихии у пациентов с синдромом Лоури–Вуда (Lowry–Wood syndrome) [72], врожденным фиброзом окологлазных мышц 1-го типа (congenital fibrosis of the extraocular muscles type 1) [73], фолликулярным шиловидным подрывающим кератозом Сименса (keratosis follicularis spinulosa decalvans) [74], линейной атрофодермией Мулена (linear atrophoderma of Moulin) [75], синдромом кист сальных желез — мочекаменной болезни (leukonychia totalis — sebaceous cysts-renal calculi syndrome) [76], трихоринофалангеальным синдромом 1-го типа [77], cиндромом Геймлера 1-го и 2-го типов [78, 79], с гипотрихозом и рецидивирующими пузырьками кожи [80], детской аутосомно-доминантной Т-клеточной лимфопенией с или без дистрофии ногтей [81], червеобразной атрофодермией [82].

Заключение

Несмотря на то, что большинство описанных наследственных заболеваний и синдромов очень редки и лейконихия — далеко не всегда их ведущий клинический признак, необходимо повышенное внимание клиницистов к данной ониходистрофии. Своевременное выявление возможного синдромального компонента лейконихии может сыграть важную роль как в диагностике основного заболевания, так и в выборе тактики ведения пациента в целом. Врожденная лейконихия как проявление эктодермальной дисплазии может быть одним из первых и хорошо визуализируемых клинических признаков тяжелого мультисистемного заболевания, что также следует учитывать специалистам различного профиля при работе с данной группой пациентов.

×

About the authors

Roman V. Saranyuk

Society for Integrative Dermatology; Dermatology and Venereology Clinic “Derma Expert”

Email: roman.saranuk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9676-1581
Россия, Kursk; Kursk

Alexey V. Polonikov

Kursk State Medical University

Email: polonikov@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6280-247X
SPIN-code: 6373-6556

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Kursk

Tatyana A. Gosteva

Society for Integrative Dermatology; Kurchatov Center for Modern Medicine

Author for correspondence.
Email: ya-lisenok-@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0059-9159
Россия, Kursk; Kurchatov, Kursk Region

References

  1. Weber FP. Some pathologic conditions of the nails. Int Clin. 1899;28(1):108–130.
  2. Grossman M, Scher RK. Leukonychia: review and classification. Int J Dermatol. 1990;29(8):535–541. doi: 10.1111/j.1365-4362.1990.tb03463.x
  3. Grosshans EM. Familial leukonychia totalis. Acta Derm Venereol. 1998;78(6):481. doi: 10.1080/000155598442836
  4. Davis-Fontenot K, Hagan C, Emerson A, Gerdes M. Congenital isolated leukonychia. Dermatol Online J. 2017;23(7):13030/qt85b4w7z3.
  5. Pathipati AS, Ko JM, Yost JM. A case and review of congenital leukonychia. Dermatol Online J. 2016;22(10):13030/qt9tf3f7ws.
  6. Nakamura Y, Kanemarum K, Fukami K. Physiological functions of phospholipase Cδ1 and phospholipase Cδ3. Adv Biol Regul. 2013;53(3):356–562. doi: 10.1016/j.jbior.2013.07.003
  7. Farooq M, Kurban M, Abbas O, Obeidat O, Fujikawa H, Kibbi AG, et al. A novel mutation in the PLCD1 gene, which leads to an aberrant splicing event, underlies autosomal recessive leuconychia. Br J Dermatol. 2012;167(4):946–949. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10962.x
  8. DeMille D, Carlston CM, Tam OH, Palumbos JC, Stalker HJ, Mao R, et al. Three novel GJB2 (connexin 26) variants associated with autosomal dominant syndromic and nonsyndromic hearing loss. Am J Med Genet A. 2018;176(4):945–950. doi: 10.1002/ajmg.a.38648
  9. Bart RS, Pumphrey RE. Knuckle pads, leukonychia and deafness: a dominantly inherited syndrome. N Engl J Med. 1967;276(4):202–207. doi: 10.1056/NEJM196701262760403
  10. Crosti C, Sala F, Bertani E, Gasparini G, Menni S. Leukonychia totalis and ectodermal dysplasia: report of 2 cases. Ann Dermatol Venereol. 1983;110(8):617–622.
  11. Schwann J. Keratosis palmaris et plantaris with congenital deaf ness and total leukonychia. Dermatologica. 1963;126:335–353.
  12. URL: https://globalgenes.org/disorder/flotch-syndrome/
  13. Mansour M, Brothers R, Brothers R. FLOTCH Syndrome: A Case of Leukonychia Totalis and Multiple Pilar Cysts. Cutis. 2023;112(4):200–202. doi: 10.12788/cutis.0895
  14. URL: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2045#:~:text=FLOTCH%20syndrome%20is%20a%20rare,calculi%20have%20also%20been%20reported
  15. Bauer AW. Beiträge zur klinischen Konstitutionspathologie, V. heredofamiliäre leukonychie und multiple atherombilderung der kopfhaut. Z Menschl Vererb. Konstitutitionslehre. 1920;5:47–48.
  16. Friedel J, Heid E, Grosshans E. The FLOTCH syndrome. Familial occurrence of total leukonychia, trichilemmal cysts and ciliary dystrophy with dominant autosomal heredity. Ann Dermatol Venereol. 1986;113(6–7):549–553.
  17. Alexandrino F, Sartorato EL, Marques-de-Faria AP, Steiner CE. G59S Mutation in the GJB2 (connexin 26) gene in patient with bart-pumphrey syndrome. Am J Med Genet A. 2005;136(3):282–284. doi: 10.1002/ajmg.a.30822
  18. Lee JR, White TW. Connexin-26 mutations in deafness and skin disease. Expert Rev Mol Med. 2009;11:e35. doi: 10.1017/S1462399409001276
  19. URL: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2698#:~:text=A%20rare%2C%20syndromic%20genetic%20deafness,mild%20to%20moderate%20sensorineural%20deafness.&text=Synonym(s)%3A,Bart-Pumphrey%20syndrome
  20. Gönül M, Gül Ü, Hizli P, Hizli Ö. A family of Bart–Pumphrey syndrome. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2012;78(2):178–181. doi: 10.4103/0378-6323.93636
  21. Le Corre Y, Steff M, Croue A, Filmon R, Verret JL, Le Clech C. Hereditary leukonychia totalis, acanthosis-nigricans-like lesions and hair dysplasia: a new syndrome? Eur J Med Genet. 2009;52(4):229–233. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.04.003
  22. URL: https://www.orpha.net/en/disease/detail/210133
  23. URL: https://www.orpha.net/en/disease/detail/444138?name=plack% 20syndrome&mode=name
  24. Lin Z, Zhao J, Nitoiu D, Scott CA, Plagnol V, Smith FJD, et al. Loss-of-function mutations in CAST cause peeling skin, leukonychia, acral punctate keratoses, cheilitis, and knuckle pads. Am J Hum Genet. 2015;96(3):440–447. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.12.026
  25. Alkhalifah A, Chiaverini C, Giudice PD, Supsrisunjai C, Hsu CK, Liu L, et al. PLACK syndrome resulting from a new homozygous insertion mutation in CAST. J Dermatol Sci. 2017;88(2):256–258. doi: 10.1016/j.jdermsci.2017.06.004
  26. Temel ŞG, Karakaş B, Şeker Ü, Turkgenç B, Zorlu Ö, Sarıcaoğlu H, et al. A novel homozygous nonsense mutation in CAST associated with PLACK syndrome. Cell Tissue Res. 2019;378(2):267–277. doi: 10.1007/s00441-019-03077-9
  27. Mohamad J, Samuelov L, Ben-Amitai D, Malchin N, Sarig O, Sprecher E. PLACK syndrome shows remarkable phenotypic homoge neity. Clin Exp Dermatol. 2019;44(5):580–583. doi: 10.1111/ced.13887
  28. Vidya AS, Khader A, Devi K, Archana GA, Reeshma J, Reshma NJ. PLACK syndrome associated with alopecia areata and a novel homozygous base pair insertion in exon 18 of CAST gene. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2023;90(1):102–105. doi: 10.25259/IJDVL_1138_2021
  29. Wang H, Cao X, Lin Z, Lee M, Jia X, Ren Y, et al. Exome sequencing reveals mutation in GJA1 as a cause of keratoderma — hypotrichosis — leukonychia totalis syndrome. Hum Mol Genet. 2015;24(1):243–250. doi: 10.1093/hmg/ddu442
  30. Galadari I, Mohsen S. Leukonychia totalis associated with keratosis pilaris and hyperhidrosis. Int J Dermatol. 1993;32(7):524–525. doi: 10.1111/j.1365-4362.1993.tb02841.x
  31. Hooft C, De Laey P, Herpol J, De Loore F, Verbeeck J. Familial hypolipidaemia and retarded development without steatorrhoea: another inborn error of metabolism? Helv Paediatr Acta. 1962;17:1–23.
  32. Takatsuki K, Sanada I. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy and endocrine disorder: clinical and laboratory features of 109 reported cases. Jpn J Clin Oncol. 1983;13(3):543–555.
  33. Nakanishi T, Sobue I, Toyokura Y, Nishitani H, Kuroiwa Y, Satoyoshi E, et al. The Crow–Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology. 1984;34(6):712–720. doi: 10.1212/wnl.34.6.712
  34. Singh D, Wadhwa J, Kumar L, Raina V, Agarwal A, Kochupillai V. POEMS syndrome: experience with fourteen cases. Leuk Lymphoma. 2003;44(10):1749–1752. doi: 10.1080/1042819031000111044
  35. Soubrier MJ, Dubost JJ, Sauvezie BJ. POEMS syndrome: a study of 25 cases and a review of the literature. French Study Group on POEMS Syndrome. Am J Med. 1994;97(6):543–553. doi: 10.1016/0002-9343(94)90350-6
  36. Zhang B, Song X, Liang B, Hou Q, Pu S, Ying JR, et al. The clinical study of POEMS syndrome in China. Neuro Endocrinol Lett. 2010;31(2):229–237.
  37. Li J, Zhou DB, Huang Z, Jiao L, Duan MH, Zhang W, et al. Clinical characteristics and long-term outcome of patients with POEMS syndrome in China. Ann Hematol. 2011;90(7):819–826. doi: 10.1007/s00277-010-1149-0
  38. Kulkarni GB, Mahadevan A, Taly AB, Yasha TC, Seshagiri KS, Nalini A, et al. Clinicopathological profile of polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes (POEMS) syndrome. J Clin Neurosci. 2011;18(3):356–360. doi: 10.1016/j.jocn.2010.07.124
  39. Nasu S, Misawa S, Sekiguchi Y, Shibuya K, Kanai K, Fujimaki Y, et al. Different neurological and physiological profiles in POEMS syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(5):476–479. doi: 10.1136/jnnp-2011-301706
  40. Bardwick PA, Zvaifler NJ, Gill GN, Newman D, Greenway GD, Resnick DL. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organome galy, endocrinopathy, M protein, and skin changes: the POEMS syn drome. Report on two cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1980;59(4):311–322. doi: 10.1097/00005792-198007000-00006
  41. Singh D, Wadhwa J, Kumar L, Raina V, Agarwal A, Kochupillai V. POEMS syndrome: experience with fourteen cases. Leuk Lymphoma. 2003;44(10):1749–1752. doi: 10.1080/1042819031000111044
  42. Barete S, Mouawad R, Choquet S, Viala K, Leblond V, Musset L, et al. Skin manifestations and vas cular endothelial growth factor levels in POEMS syndrome: impact of autologous hematopoietic stem cell transplantation. Arch Dermatol. 2010;146(6):615–623. doi: 10.1001/archdermatol.2010.100
  43. Bachmeyer C. Acquired facial atrophy: a neglected clinical sign of POEMS syndrome. Am J Hematol. 2012;87(1):131. doi: 10.1002/ajh.22204
  44. Carvajal-Huerta L. Epidermolytic palmoplantar keratoderma with woolly hair and dilated cardiomyopathy. J Am Acad Dermatol. 1998;39(3):418–421. doi: 10.1016/s0190-9622(98)70317-2
  45. Malčić I, Buljević B. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, Naxos island disease and Carvajal syndrome. Central Eur J Pаed. 2017;13(2):93–106. doi: 10.5457/p2005-114.177
  46. Protonotarios N, Tsatsopoulou A. Naxos disease and Carvajal syndrome: cardiocutaneous disorders that highlight the pathogenesis and broaden the spectrum of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Cardiovasc Pathol. 2004;13(4):185–194. doi: 10.1016/j.carpath.2004.03.609
  47. Boule S, Fressart V, Laux D, Mallet A, Simon F, de Groote P, et al. Expanding the phenotype associated with a desmoplakin dominant mutation: Carvajal/Naxos syndrome associated with leukonychia and oligodontia. Int J Cardiol. 2012;161(1):50–52. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.068
  48. Foggia L, Hovnanian A. Calcium pump disorders of the skin. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2004;131C(1):20–31. doi: 10.1002/ajmg.c.30031
  49. Sudbrak R, Brown J, Dobson-Stone C, Carter S, Ramser J, White J, et al. Hailey–Hailey disease is caused by mutations in ATP2C1 encoding a novel Ca(2+) pump. Hum Mol Genet. 2000;9(7):1131–1140. doi: 10.1093/hmg/9.7.1131
  50. Hu Z, Bonifas JM, Beech J, Bench G, Shigihara T, Ogawa H, et al. Mutations in ATP2C1, encoding a calcium pump, cause Hailey–Hailey disease. Nat Genet. 2000;24(1):61–65. doi: 10.1038/71701
  51. Konstantinou MP, Krasagakis K. Benign Familial Pemphigus (Hailey–Hailey Disease). In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK585136/
  52. Kostaki D, Castillo JC, Ruzicka T, Sárdy M. Longitudinal leuconychia striata: is it a common sign in Hailey–Hailey and Darier disease? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(1):126–127. doi: 10.1111/jdv.12133
  53. Kirtschig G, Effendy I, Happle R. Leukonychia longitudinalis as the primary symptom of Hailey–Hailey disease. Hautarzt. 1992;43(7):451–452.
  54. Hyman MH, Whittemore VH. National Institutes of Health consensus conference: tuberous sclerosis complex. Arch Neurol. 2000;57(5):662–665. doi: 10.1001/archneur.57.5.662
  55. Uysal SP, Şahin M. Tuberous sclerosis: a review of the past, present, and future. Turk J Med Sci. 2020;50(SI-2):1665–1676. doi: 10.3906/sag-2002-133
  56. European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium. Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell. 1993;75(7):1305–1315. doi: 10.1016/0092-8674(93)90618-z
  57. van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C, Nellist M, Janssen B, Verhoef S, et al. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science. 1997;277(5327):805–808. doi: 10.1126/science.277.5327.805
  58. Roach ES. Applying the Lessons of Tuberous Sclerosis: The 2015 Hower Award Lecture. Pediatr Neurol. 2016;63:6–22. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.07.003.
  59. Wheless JW, Almoazen H. A novel topical rapamycin cream for the treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2013;28(7):933–936. doi: 10.1177/0883073813488664
  60. Jozwiak S, Schwartz RA, Janniger CK, Michalowicz R, Chmielik J. Skin lesions in children with tuberous sclerosis complex: their prevalence, natural course, and diagnostic significance. Int J Dermatol. 1998;37(12):911–917. doi: 10.1046/j.1365-4362.1998.00495.x
  61. Sadowski K, Kotulska K, Schwartz RA, Jóźwiak S. Systemic effects of treatment with mTOR inhibitors in tuberous sclerosis complex: a comprehensive review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(4):586– 594. doi: 10.1111/jdv.13356
  62. Rodrigues DA, Gomes CM, Costa IMC. Tuberous sclerosis complex. An Bras Dermatol. 2012;87(2):184–196. doi: 10.1590/s0365-05962012000200001
  63. Aldrich CS, Hong CH, Groves L, Olsen C, Moss J, Darling TN. Acral lesions in tuberous sclerosis complex: insights into pathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2010;63(2):244–251. doi: 10.1016/j.jaad.2009.08.042
  64. Andrade TC, Silva GV, Silva TM, Pinto AC, Nunes AJ, Martelli AC. Acrokeratosis verruciformis of Hopf — Case report. An Bras Dermatol. 2016;91(5):639–641. doi: 10.1590/abd1806-4841.20164919
  65. Williams GM, Lincoln M. Acrokeratosis Verruciformis of Hopf. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537250/
  66. Diaz-Frias J, Kondamudi NP. Alagille Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507827/
  67. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, Cadamuro M, Mariotti V, Perugorria MJ, et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(8):497–511. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
  68. Сambiaghi S, Riva S, Ramaccioni V, Gridelli B, Gelmetti C. Steatocystoma multiplex and leuconychia in a child with Alagille syndrome. Br J Dermatol. 1998;138(1):150–154. doi: 10.1046/j.1365-2133.1998.02043.x
  69. Lee JY, In SI, Kim HJ, Jeong SY, Choung YH, Kim YC. Hereditary palmoplantar keratoderma and deafness resulting from genetic mutation of Connexin 26. J Korean Med Sci. 2010;25(10):1539–1542. doi: 10.3346/jkms.2010.25.10.1539
  70. Gong Z, Dai S, Jiang X, Lee M, Zhu X, Wang H, et al. Variants in KLK11, affecting signal peptide cleavage of kallikrein-related peptidase 11, cause an autosomal-dominant cornification disorder. Br J Dermatol. 2023;188(1):100–111. doi: 10.1093/bjd/ljac029
  71. Takeichi T, Ito Y, Lee JYW, Murase C, Okuno Y, Muro Y, et al. KLK11 ichthyosis: large truncal hyperkeratotic pigmented plaques underscore a distinct autosomal dominant disorder of cornification. Br J Dermatol. 2023;189(1):134–136. doi: 10.1093/bjd/ljad082
  72. Yamamoto T, Tohyama J, Koeda T, Maegaki Y, Takahashi Y. Multiple epiphyseal dysplasia with small head, congenital nystagmus, hypoplasia of corpus callosum, and leukonychia totalis: a variant of Lowry-Wood syndrome? Am J Med Genet. 1995;56(1):6–9. doi: 10.1002/ajmg.1320560103
  73. Karadeniz N, Erkek E, Taner P. Unexpected clinical involve ment of hereditary total leuconychia with congenital fibrosis of the extraocular muscles in three generations. Clin Exp Dermatol. 2009;34(8):e570–2. doi: 10.1111/j.1365-2230.2009.03246.x
  74. Azakli HN, Agirgol S, Takmaz S, Dervis E. Keratosis follicularis spinulosa decalvans associated with leukonychia. West Indian Med J. 2014;63(5):552–553. doi: 10.7727/wimj.2013.096
  75. Atasoy M, Aliagaoglu C, Sahin O, Ikbal M, Gursan N. Linear atrophoderma of Moulin together with leuconychia: a case report. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006;20(3):337–340. doi: 10.1111/j.1468-3083.2006.01434.x
  76. Bushkell LL, Gorlin RJ. Leukonychia Totalis, Multiple Sebaceous Cysts, and Renal Calculi: A Syndrome. Arch Dermatol. 1975;111(7):899– 901. doi: 10.1001/archderm.1975.01630190089011
  77. Izumi K, Takagi M, Parikh AS, Hahn A, Miskovsky SN, Nishimura G, et al. Late manifestations of tricho-rhino-pharangeal syndrome in a patient: Expanded skeletal phenotype in adulthood. Am J Med Genet A. 2010;152A(8):2115–2119. doi: 10.1002/ajmg.a.33511
  78. Heimler A, Fox JE, Hershey JE, Crespi P. Sensorineural hearing loss, enamel hypoplasia, and nail abnormalities in sibs. Am J Med Genet. 1991;39(2):192–195. doi: 10.1002/ajmg.1320390214
  79. Ong KR, Visram S, McKaig S, Brueton LA. Sensorineural deafness, enamel abnormalities and nail abnormalities: a case report of Heimler syndrome in identical twin girls. Eur J Med Genet. 2006;49(2):187–193. doi: 10.1016/j.ejmg.2005.07.003
  80. Onoufriadis A, Ahmed N, Bessar H, Guy A, Liu L, Marantzidis A, et al. Homozygous Nonsense Mutation in DSC3 Resulting in Skin Fragility and Hypotrichosis. J Invest Dermatol. 2020;140(6):1285–1288. doi: 10.1016/j.jid.2019.10.015
  81. Pignata C, Fiore M, Guzzetta V, Castaldo A, Sebastio G, Porta F, et al. Congenital Alopecia and nail dystrophy associated with severe functional T-cell immunodeficiency in two sibs. Am J Med Genet. 1996;65(2):167–170. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19961016)65:2<167::AID-AJMG17>3.0.CO;2-O
  82. Carol WLL, Godfried EG, Prakken JR, Prick JJGV. Recklinghausensche Neurofibromatosis, Atrophodermia vermiculata аnd kongenitale Herzanomalie als Hauptkennzeichen eines familiaer-hereditaeren Syndroms. Dermatologica. 1940;81:345–365.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Morphological classification of leukonychia: a — focal leukonychia; б — streaked (longitudinal) leukonychia; в — total/subtotal leukonychia

Download (245KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Anatomical classification of leukonychia: a — true leukonychia; б — apparent/false leukonychia; в — pseudoleukonychia

Download (284KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Saranyuk R.V., Polonikov A.V., Gosteva T.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies