Clinical case of cutaneous vasculopathy due to mutation of prothrombin gene F2(20210)GA

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Окклюзионные васкулопатии (ОВ) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся закупоркой сосудов кожи без признаков поражения (воспаления) сосудистой стенки [1]. Патофизиологические механизмы, приводящие к окклюзии просвета сосудов, лежат в основе классификации ОВ [2].

 Этиологическим фактором выступают различные по происхождению эмболы (холистериновые, оксалатные, микробные, кожные внутрисосудистые метастазы висцеральных злокачественных новообразований, инородные тела), тромбы, образующиеся вследствие нарушений в системе гемостаза (гепариновый некроз, реактивный тромбоцитоз, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), системных и сосудистых коагулопатий, (варфариновый некроз, антифосфолипидный синдром, синдром Снеддона, ливедоидная васкулопатия), состояний, сопровождающихся изменением реологических свойств крови на фоне воздействия низких температур (криоагглютинации и криопреципитации), а также другие варианты факторов окклюзии- эритроциты, кожные кальцификаты,  прием некоторых лекарственных (препараты гидроксимочевины, левамизола, интерферона) и наркотических (кокаин) средств [3].

Отличительной особенностью случая является окклюзия, ассоциированная с тромбофилией на фоне мутации гена протромбина [F2(20210) GA]. Тромбин играет ключевую роль в регуляции каскада свёртывания крови, поскольку он действует как прокоагулянтный фермент, активируя факторы XIII, XI, VIII и V, активируемый тромбином ингибитор фибринолиза, а также расщепляет фибриноген для высвобождения фибрина. Не менее важно, что тромбин также действует как антикоагулянтный фермент, активируя протеин С. Повышение уровня протромбина в плазме крови увеличивает риск развития тромбоза в 3-4 раза [5]. Наиболее частыми вариантами тромботических осложнений при тромбофилии на фоне мутации F2 у женщин репродуктивного возраста являются: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и привычное невынашивание беременности [6].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

В декабре 2023 г. В клинику кожных и венерических болезней военно-медицинской академии имени С.М. Кирова обратилась пациентка 37 лет с жалобами на высыпания в области голеней и бедер, вызывающие чувство стягивания, выраженную болезненность при ходьбе. Из анамнеза известно, что пациентка считает себя больной с августа 2023 г., когда впервые отметила появление высыпаний на коже ушных раковин. Самостоятельно не лечилась, обратилась за медицинской помощью в районный кожно-венерологический диспансер по месту жительства, назначены топические глюкокортикостероиды (ГКС), на фоне применения которых высыпания полностью разрешились. В сентябре 2023 г. отметила появление аналогичных высыпаний на коже ушных раковин, голеней и бедер (рис. 1). При повторном обращении за медицинской помощью установлен предварительный диагноз: папулонекротический васкулит. Проводилась общая и наружная противовоспалительная терапия – без эффекта, в связи с чем направлена в городской кожно-венерологический диспансер для проведения дообследования и лечения. 20.09.2023 г. выполнена диагностическая биопсия кожи, установлен диагноз – васкулит кожи. Назначена системная терапия дексаметазоном (4 мг/сут перорально) с постепенным снижением дозы (на момент поступления принимала 1,5 мг/сут), а также общая десенсибилизирующая, антигистаминная и антибактериальная терапия. На фоне проводимого лечения положительной динамики не отмечалось.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При осмотре: на коже голеней и бедер (преимущественно на задней поверхность правой голени) отмечались единичные язвы округлой формы, размерами от 4,0 до 5,0 см в диаметре, с умеренным количеством фибрина на дне язв, множественные очаги некроза кожи различных форм и размеров, максимально до 17,0 см (за счет слияния очагов, с незначительными признаками воспаления по периферии (рис. 2 a, b).

Пациентке были выполнены: общий анализ мочи, анализ крови на маркеры гемоконтактных вирусных инфекций и сифилис, скрининг на онкомаркеры – без патологии. При оценке коагулограммы у больной зафиксирован повышенный уровень протромбина (165%) и незначительное снижение АЧТВ (22,3 с). В клиническом анализе крови обращает на себя внимание ускорение СОЭ до 30 мм/ч, остальные показатели в пределах референсных значений.

Для уточнения диагноза в клинике кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии был выполнен пересмотр биопсийного материала от сентября 2023 года. При гистологическом исследовании: эпидермис истончен. Под эпидермисом обнаруживалась субэпидермальная частично реэпителизированная полость. В дерме: сосуды поверхностной и глубокой сети расширены, большинство из них с признаками тромбоза. Тромбы содержат фрагменты ядер лейкоцитов. В отдельных сосудах признаки реканализации. Коллагеновые волокна дермы утолщены, между ними имеются многочисленные экстравазаты эритроцитов (рис. 3 a, b, c).

На основании анамнеза, клинической картины и гистологического исследования был установлен диагноз окклюзионной васкулопатии сосудов кожи неясной этиологии. Для выявления причин васкулопатии пациентке проведено дообследование: маркеры аутоиммунных заболеваний (антинуклеарные антитела, ANCA анти МРО, ANCA анти PR3, антитела к кардиолипину IgM, IgG, антитела к бета-2-гликопретеину IgM, IgG, волчаночный антикоагулянт) – в пределах референсных значений; коагулогические исследования: антитромбин, протеин С, фактор II в пределах референсных значений; генетические исследования: F5-протромбин (фактор V свертывания) – без особенностей; выявлена мутация гена, кодирующего синтез F2-протромбина (фактор II свертывания).

Лечение. На основании выявленной патологии консультирована гематологом, рекомендован прием антикоагулянтов на постоянной основе в профилактической дозе (капс. Дабигатрана этексилата 150 мг 1 раз в сутки). В ходе госпитализации проводилась постепенное снижение дозы дексаметазона до полной отмены в течение 15 дней, антигистаминная, общая сосудистая, местная симптоматическая терапия.

Исход и результаты дальнейшего наблюдения. В период с 22.01.2024 по 03.02.2024 г. проходила дальнейшее лечение в Санкт-Петербургском Научно-исследовательском институте скорой помощи имени И.И. Джанелидзе. Проведено лечение: некрэктомия на всей площади с УЗ-кавитацией; туалет ран, асептические повязки, системная антибактериальная терапия, десенсибилизирующая терапия. На фоне лечения достигнут положительный эффект в виде очищения ран, восполнения дефектов грануляциями, краевой эпителизации ран (рис. 4 а, б). При дальнейшем наблюдении пациентки кожный процесс полностью разрешился в течение 3 месяцев с частичной реэпителизацией ран и формированием рубцов (рис. 5). На фоне профилактического приема антикоагулянтов рецидивов заболевания в течение 6 месяцев зарегистрировано не было.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Постановка диагноза кожной окклюзионной васкулопатии представляет непростую задачу для врача дерматолога. На первом этапе необходимо провести дифференциальную диагностику с васкулитами кожи, при которых могут наблюдаться схожие симптомы (древовидное ливедо, некрозы, язвы, сетчатая пурпура). Отличием в клинической картине является отсутствие ярких воспалительных изменений кожи вокруг высыпаний. При этом решающей находкой будет закупорка сосудов без признаков васкулита в ходе анализа результатов патоморфологического исследования. Необходимо помнить, что ключевым фактором для выполнения информативного гистологического исследования является время от момента появления эффлоресценций до забора материала, которое не должно превышать 24 часа. В течение этого периода развивается полная окклюзия сосудов, проявляющаяся максимальной ишемией тканей, но отсутствуют признаки вторичного васкулита. Дополнительными важными техническими моментами являются правильный забор материала (глубокая биопсия) и при необходимости выполнение серийных срезов [7].

Следующим этапом идет дифференциальная диагностика внутри спектра окклюзионных васкулопатий, который включает разные по этиопатогенезу заболевания и синдромы, объединенные в группы по типу окклюзии. Здесь, как и на предыдущем этапе, ключевую роль играет гистологическое исследование. В большинстве случаев удается определить причину окклюзии – эмболия (холестерин, оксалаты, опухолевые клетки, инородный материал и др.), тромбоз, микроорганизмы, гиалиноз, отложения кальция. При наличии тромбоза заболевание может попадать в группы тромбоцитарной окклюзии, сосудистой или системной коагулопатии [8].

В случае сосудистой коагулопатии выявляются характерные гистологические изменения, что в совокупности с особой клинической картиной позволяет поставить правильный диагноз. Синдром Снеддона проявляется древовидным ливедо и поражением сосудов головного мозга (хронические инфаркты, выявляемые при проведении МРТ головного мозга), часто развивается на фоне узелкового периатериита. Биопсия кожи показывает вовлечение мелких артерий и артериол с субэндотелиальной гиперплазией мышечного слоя. При ливедоидной васкулопатии определяются гиалинизированные поверхностные кожные сосуды, периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и экстравазаты эритроцитов. Болезнь Дегоса характеризуется типичными высыпаниями в виде небольших (2–5 мм) папул розово-красного цвета с образованием в центе элементов западения или фарфорово-белого рубца с ободком из телеангиэктазий. При гистологическом исследовании обнаруживается клиновидная область некроза, в основании которой имеется артериола с гиалинизированной стенкой и/или тромбозом просвета [1].

В группу тромбоцитарной окклюзии входят заболевания, при которых основные патофизиологические механизмы связаны с нарушением количества и функции тромбоцитов. Гепариновый некроз обусловлен образованием антител к комплексу гепарина и фактора тромбоцитов 4, что приводит к агрегации и потреблению тромбоцитов. Миелопролиферативные заболевания могут сопровождаться тромбоцитозом и дисфункцией тромбоцитов. При тромботической тромбоцитопенической пурпуре помимо образования тромбоцитарных микротромбов будут диагностироваться другие отклонения (анемия, тромбоцитопения, почечная недостаточность и неврологические симптомы) [1].

С учетом отсутствия у пациентки изменений в общем анализе крови, нормального уровня тромбоцитов, отсутствия патологии со стороны внутренних органов, развившееся состояние микрососудистой окклюзии было расценено как проявление системной коагулопатии. При этом в анамнезе не было применения варфарина и перенесенных инфекционных заболеваний, в том числе менингококковой инфекции. Вышеуказанные причины приводят к нарушениям в работе ключевой антикоагулянтной системы, состоящей из тромбомодулина, протеина С и протеина S. Еще одним системным механизмом развития окклюзионных васкулопатий является образование антифосфолипидных антител, определение которых дало отрицательный результат.

При оценке коагулограммы у больной обращает внимание повышенный уровень протромбина (165%) и незначительное снижение АЧТВ (22,3 с), что говорит о состоянии гиперкоагуляции. В связи с этим выполнено генетическое исследование, направленное на поиск мутаций в генах F2 (II фактор свертывания или протромбин) и F5 (V фактор свертывания или проакцелерин). Нарушения в работе данных генов обуславливают развитие наследственной тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний. Выявлена мутация гена F2 (G20210A), при которой происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 20210. Изменение происходит в регуляторном участке гена, поэтому нарушения структуры белка не происходит, но увеличивается экспрессия гена, что приводит к повышению уровня протромбина в плазме крови (в среднем в 1,5-2 раза) и возрастанию риска образования тромбов как в венозном, так и в артериальном сосудистых бассейнах [6, 9]. Мутация в гене F2 наследуется по аутосомно-доминантному типу, в связи с этим патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена (генотип G/A). Встречаемость аллеля А в европейской популяции составляет от 2 до 5 % [5, 10].

Интересно, что увеличение активности протромбина само по себе не является свидетельством повышенного уровня текущей гемостатической активации, так как уровни фрагмента протромбина 1+2 (F1+2) у этих пациентов зачастую находятся в переделах нормы [11]. Тем не менее, при действии провоцирующих факторов может запускаться процесс тромбообразования, который реализуется через этап генерации тромбина и приводит к образованию аномальных по структуре фибриновых сгустков (с измененной структурой волокон) [12]. Основными факторами риска тромботических осложнений при мутации F2(20210)GA могут являться беременность, прием оральных контрацептивов, повышенный уровень гомоцистеина в крови, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация и другие. [6] В нашем случае значимым фактором развития васкулопатии могло стать курение (по 10 сигарет в день в течение более 10 лет).

Таким образом, уникальность описанной клинической ситуации заключается в сочетании кожной окклюзионной васкулопатии с мутацией гена протромбина F2(20210)GA. Поиск в отечественной и зарубежной литературе показал отсутствие данных о подобной ассоциации.

 

Заключение

При диагностике ОВ вследствие системных нарушений процессов коагуляции помимо гистологического исследования требуется проведение развернутой лабораторной и инструментальной диагностики, привлечения специалистов гематологического и ревматологического профилей, а также выполнения генетического тестирования на наличие мутаций F2 G20210A и F5 G1691A.

При назначении терапии необходимо участие врачей гематологов для выбора антикоагулянта и подбора дозировок сначала в лечебных, а затем и в профилактических целях. Также важно выполнение ряда мероприятий по изменению образа жизни (умеренная бытовая физическая активность, отказ от ношения тесной одежды, компрессионного белья, избегание длительного пребывания в однообразной вынужденной позе), проведение психологической коррекции пациентов, разъяснения важности постоянного приема антикоагулянтов.

В случае возникновении обширных зон некроза требуется участие комбустиологов или пластических хирургов для определения показаний к проведению аутодермопластики.

 

Дополнительная информация/ Disclaimers*

Источник финансирования. Рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

Source of funding. The work was done and published through financing at the place of work of the authors.

Согласие пациента.

Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Вестник дерматологии и венерологии».

Patientconsent.

The patient voluntarily signed an informed consent to publish personal medical information in an impersonal form in the Journal of Dermatology and Venereology.

Конфликт интересов.  Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Conflict of Interest.  The authors of this article have confirmed that there is no conflict of interest to disclose.

Участие авторов

Сбор и обработка материала – Ковалева А.Д., Соколова М.В.; написание текста — Ковалева А.Д., Патрушев А.В.; обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания —Белоусова И.Э.

Authors’ participation:

Collection and processing of material – Anastasiia D. Kovaleva, Maria V. Sokolova; text writing – Anastasiia D. Kovaleva, Alexandr V. Patrushev; editing – Irena E. Belousova.

About the authors

Anastasiia Kovaleva

Military medical academy

Email: dr.nalivaiko@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-2288-8169
SPIN-code: 6157-8394

клинический ординатор

Russian Federation

Maria Sokolova

S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia

Email: mashkileison@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-0550-8599

dermatovenerologist

Russian Federation, 6 Academician Lebedev street, 194044, Saint Petersburg, Russia

Aleksandr V. Patrushev

S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: alexpat2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6989-9363
SPIN-code: 1367-5580

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Irena E. Belousova

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: irena.belousova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4374-4435
SPIN-code: 6386-1117

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files