Profiles of patients with psoriasis for appointment gene-engineering biological therapy — clinical justification

Full Text

Введение

Псориаз является хроническим иммуноопосредованным заболеванием с преимущественным поражением кожи и опорно-двигательного аппарата.

Согласно отечественным клиническим рекомендациям, на сегодняшний день терапия больных псориазом преследует следующие цели:

• уменьшение клинических проявлений заболевания;
• уменьшение частоты рецидивов заболевания;
• устранение патологических субъективных ощущений;
• улучшение качества жизни больного;
• снижение риска развития коморбидных заболеваний [1].

Для определения степени тяжести псориаза наиболее быстро и просто использовать дерматологические индексы BSA, PASI и DLQI. При значении всех индексов менее 10 — определяют легкую степень тяжести, от 10 до 20 — среднюю, более 20 любого из индексов — тяжелую [2]. Таким образом, согласно такому унифицированному и упрощенному подходу оценку степени тяжести проводят по наибольшему из индексов.

На сегодняшний день нет точной последовательности использования лекарственных препаратов при псориазе. В соответствии с клиническими рекомендациями, при легкой степени тяжести применяется только наружная терапия, а при среднетяжелом и тяжелом течении — базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (метотрексат, циклоспорин, ацитретин), таргетные синтетические препараты (апремиласт, тофацитиниб), а также генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (ингибиторы фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкинов-12/23, -17, -23) [1].

По данным исследователей, среднетяжелый и тяжелый псориаз, при котором показано назначение системной терапии, встречается у половины пациентов. В то же время в России около 60% больных получают исключительно наружное лечение. Патогенетически обоснованные с доказанной эффективностью лекарства из группы БПВП — 33%, а ГИБП — до 2% больных [3].

Данный подход можно объяснить не только стоимостью препаратов, опасением развития нежелательных явлений, но и недостаточной информированностью врачей и пациентов о современной возможности контроля активности заболевания.

Лечение, не соответствующее степени тяжести псориаза, не позволит добиться значимых результатов терапии. В результате этого приверженность пациентов к дальнейшему применению препаратов и качество оказания медицинской помощи будут снижены.

Желание пациентов достичь полного разрешения высыпаний и длительного поддержания периода ремиссии обосновывает более продуманные подходы к назначаемой терапии. Решением данной проблемы может стать активное развитие прецизионной медицины. Она позволит оценивать прогноз развития заболевания и подбирать наиболее эффективное лечение путем определения биологических маркеров [4]. В то же время уже сегодня установлены клинические проявления псориаза, ассоциированные с резистентностью к наружным и системным препаратам. Своевременное применение такими больными патогенетически обоснованной системной терапии позволит достичь быстрого разрешения высыпаний, тем самым сохранив комплаентность пациентов к проводимому лечению.

Особенно актуально раннее назначение препаратов группы БПВП и ГИБП пациентам с псориатическим артритом и с наличием предикторов его развития. Ранняя диагностика и терапия таких больных поможет избежать развития необратимых изменений опорно-двигательного аппарата.

Разрабатываемые диагностические и прогностические критерии псориатического артрита на основании оценки генетических детерминант (HLA-B*08, HLA-B*27, HLA-B*38, HLA-B*39) и маркеров в синовиальной жидкости (антитела к LL37) еще должны пройти валидацию [4]. Ценность выявления отдельных симптомов псориатической ониходистрофии также следует изучить на больших выборках пациентов [5, 6]. В то же время уже сегодня можно использовать скрининговые опросники, позволяющие своевременно обнаружить развитие псориатического артрита. К ним относят PEST (Psoriasis Epidemiology Screening Tool), PASE (Psoriatic Arthritis Screening Evaluation), ToPAS (The Toronto Psoriatic Arthritis Screen), CONTEST (8-item screening questionnaire). В отечественных клинических рекомендациях предложен модифицированный опросник mPEST (modified Psoriasis Epydemiology Screening Tool) (табл. 1) [7]. Рекомендовано всем больным псориазом при первичном приеме заполнять данный опросник, что позволит увеличить раннюю выявляемость псориатического артрита.

 

Таблица 1. Опросник mPEST [7]

Table 1. mPEST questionnaire [7]

ВОПРОС № 1. Была ли у вас когда-то припухлость сустава (суставов), как показано на фото ниже?	Да ¨	Нет ¨
ВОПРОС № 2. Говорил ли вам когда-нибудь врач, что у вас есть артрит?	Да ¨	Нет ¨
ВОПРОС № 3. Отмечали ли вы когда-либо на ногтях пальцев рук и ног какие-нибудь изменения (в виде точечных углублений, либо неровности), как показано на фото ниже?	Да ¨	Нет ¨
ВОПРОС № 4. Отмечали ли вы когда-нибудь боль в области пятки?	Да ¨	Нет ¨
ВОПРОС № 5. Были ли у вас когда-нибудь без видимых причин равномерно припухшие и болезненные пальцы рук или ног, как показано на фото ниже?	Да ¨	Нет ¨
ВОПРОС № 6. На рисунке ниже отметьте суставы, которые вызывали у вас дискомфорт (скованность, припухлость или болезненность в суставе).	Да ¨	Нет ¨
Каждый положительный ответ на вопрос соответствует 1 баллу, при суммарном mPEST ≥ 3, а также при наличии суставных жалоб и mPEST < 3 дерматолог предполагает наличие у больного ПсА и направляет на консультацию к ревматологу.

 

Во многих зарубежных клинических рекомендациях наметилась тенденция более гибкого назначения ГИБП. Препараты данной группы благодаря своему таргетному действию на ключевые звенья патогенеза псориаза обладают высокой эффективностью и зачастую лишены значимых нежелательных явлений, присущих традиционным иммуносупрессивным препаратам. С появлением анти-IL17 генно-инженерных биологических препаратов впервые стали говорить о возможности достижения в условиях реальной клинической практики новых целей — 90% очищения кожи (PASI90) и даже полного разрешения высыпаний (PASI100) — у больных со среднетяжелым и тяжелым псориазом.

Помимо таргетного действия на ключевой патогенетический цитокин IL17, несколько лекарственных препаратов из данной группы обладают способностью длительное время удерживать терапевтический ответ PASI90, а также демонстрируют высокую «выживаемость» терапии, приемлемую безопасность и низкую иммуногенность, что обеспечивает повышенную приверженность пациентов к назначенному лечению [8].

Примером ГИБП является нетакимаб, современный препарат, ингибирующий ИЛ-17A. ЭФЛЕЙРА® (МНН нетакимаб) — оригинальный российский генно-инженерный биологический препарат для терапии бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов. Эфлейра представляет собой моноклональное антитело против ИЛ-17А. Полный цикл производства препарата, включая синтез молекулы активного действующего вещества, осуществляется на территории Российской Федерации.

Описание клинических наблюдений

Под нашим наблюдением находились больные среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом, псориатической ониходистрофией и псориатическим артритом с высыпаниями, резистентными к наружной и системной небиологической терапии, которым был назначен нетакимаб (Эфлейра).

Наблюдение № 1. Высыпания особой локализации (лицо)

Пациент 45 лет (рис. 1 а, б) болен бляшечным псориазом с распространенной локализацией, в том числе в области лица. BSA = 12, PASI = 13,5. Лечился топическими глюкокортикостероидными препаратами с нестойким слабовыраженным положительным эффектом. После отмены препарата возникало обострение заболевания. В связи с распространенностью и торпидностью процесса был назначен препарат Эфлейра в дозе 120 мг по стандартной схеме. На 4-й неделе от начала терапии наблюдалось значительное разрешение высыпаний на коже лица, туловища и конечностей. BSA = 4, PASI = 3,5. На 24-й неделе наблюдения высыпания на коже почти полностью разрешились. BSA = 0,5, PASI = 0,4.

 

Рис. 1 а — псориатические высыпания в области лица; б — разрешение высыпаний через 4 недели терапии препаратом Эфлейра

Fig. 1 a — face psoriatic rashes; б — reduction of rashes after 4 weeks of Efleira therapy

 

Наблюдение № 2. Высыпания особой локализации (волосистая часть головы)

Пациентка 20 лет (рис. 2 а, б, в, г) болеет бляшечным псориазом с распространенной локализацией, в том числе в области волосистой части головы. BSA = 10, PASI = 12. При применении наружной противовоспалительной терапии не удалось достичь стойкой ремиссии заболевания. В связи с распространенностью, локализацией и торпидностью высыпаний был назначен препарат Эфлейра в дозе 120 мг по стандартной схеме. Достигнуто полное разрешение высыпаний (PASI100) к 16-й неделе лечения.

 

Рис. 2 а, б — высыпания в области волосистой части головы; в, г — полное разрешение высыпаний к 16-й неделе лечения препаратом Эфлейра

Fig. 2 a, б — hairy part of the head rashes; в, г — full reduction of rashes by the 16th week of Efleira treatment

 

Наблюдение № 3. Высыпания особой локализации (волосистая часть головы, шея)

Пациентка 19 лет (рис. 3 а, б) болеет бляшечным псориазом с распространенной локализацией высыпаний, в том числе в области волосистой части головы и шеи. BSA = 15, PASI = 17. При использовании наружных противовоспалительных препаратов стойкой ремиссии заболевания не достигнуто. Был назначен препарат Эфлейра по стандартной схеме. Уже на 8-й неделе удалось достичь практически полного разрешения элементов сыпи. BSA = 0,5, PASI = 1.

 

Рис. 3 а — высыпания в области волосистой части головы и шеи; б — разрешение высыпаний к 8-й неделе терапии препаратом Эфлейра

Fig. 3 a — neck and hairy part of the head rashes; б — reduction of rashes by the 8th week of Efleira therapy

 

Наблюдение № 4. Псориатическая ониходистрофия

Пациент 42 лет (рис. 4 а, б) болен ограниченным бляшечным псориазом с высыпаниями на коже кистей и выраженной псориатической ониходистрофией. BSA = 4, PASI = 4,5, NAPSI = 53. Проходил длительное лечение топическими противовоспалительными препаратами без существенной динамики. На фоне лечения метотрексатом отмечено развитие нежелательных явлений (значимое повышение печеночных трансаминаз, диспептические расстройства), что послужило причиной отмены препарата. В связи с выраженными изменениями ногтевых пластинок и резистентностью к проводимой терапии был назначен препарат Эфлейра по стандартной схеме. На 12-й неделе от начала терапии наблюдалось значительное улучшение состояния ногтей и разрешение высыпаний на коже. BSA = 0, PASI = 0, NAPSI = 15.

 

Рис. 4 а — выраженная псориатическая ониходистрофия кистей; б — значительное улучшение состояния ногтевых пластинок на 12-й неделе терапии препаратом Эфлейра

Fig. 4 а — hands severe psoriatic onychodystrophy; б — a significant improvement in the condition of the nail plates by 12th week of Efleira therapy

 

Наблюдение № 5. Псориатический артрит

Пациент 35 лет (рис. 5 а, б) болен распространенным псориазом. Год назад развился псориатический артрит. При лечении метотрексатом per os не достигнуто полного разрешения высыпаний на коже и стабилизации воспаления в суставах, так как дозировка препарата выше 10 мг сопровождалась развитием нежелательных явлений (желудочная и кишечная диспепсия). В связи с неэффективностью проводимой терапии был дополнительно назначен препарат Эфлейра по стандартной схеме. На 16-й неделе от начала терапии наблюдалось разрешение высыпаний на кистях и регрессия симптомов псориатического артрита.

 

Рис. 5 а — диффузное поражение кистей рук с проявлениями псориатического артрита; б — разрешение высыпаний на кистях и значительная регрессия симптомов псориатического артрита на 16-й неделе терапии препаратом Эфлейра

Fig. 5 a — diffuse lesion of the hands with psoriatic arthritis; б — reduction of rashes on the hands and significant regression of psoriatic arthritis symptoms by 16th week of Efleira therapy

 

Обсуждение и выводы

На приведенных примерах показана эффективность препарата Эфлейра в случаях, резистентных к ранее проводимому наружному и системному лечению.

Задачей врача является выбор наиболее эффективной терапии, обладающей при этом удовлетворительным профилем безопасности, удобством применения и высокой скоростью разрешения высыпаний, что повысит приверженность пациентов к проводимому лечению.

При назначении терапии тактика врача должна основываться не только на оценке степени тяжести и распространенности процесса, но и на особенностях локализации высыпаний. Так, у пациентов с поражением волосистой части головы, ладоней, подошв, гениталий, кожных складок и ногтей болезнь может оказывать значительное влияние на качество жизни, при небольшой площади высыпаний [9]. Определение категории пациентов, нуждающихся в лечении ГИБП, позволит проводить раннюю патогенетическую терапию, избегать необоснованных трат на малоэффективное лечение и улучшить качество оказания медицинской помощи.

Трудные в терапевтическом плане случаи можно условно выделить в профили пациентов, которым рекомендовано раннее назначение ГИБП.

1. В первую очередь это пациенты со среднетяжелым и тяжелым псориазом. Причем к данной категории следует относить не только пациентов с распространенными и выраженными высыпаниями (PASI > 10 или BSA > 10), но также больных с локализованным процессом, когда значительно снижен показатель качества жизни (DLQI > 10).
2. Независимо от степени тяжести выделяют «проблемную локализацию высыпаний», к которой в настоящее время относят кожу лица, волосистой части головы, гениталий и ладонно-подошвенную области.
3. К следующему профилю можно отнести выраженное псориатическое поражение ногтевых пластинок. Псориатическая ониходистрофия практически не поддается наружной терапии, бывает часто резистентна к действию БПВП и считается предиктором развития псориатического артрита [10].
4. Особую категорию представляют больные псориатическим артритом. Несвоевременно начатое лечение таких пациентов может привести к стойкому нарушению функции опорно-двигательного аппарата.

Топографическая оценка локализации высыпаний у больных псориазом является простым, быстрым и эффективным способом определения возможного уровня ответа на применяемую терапию. Еще до выявления и разработки в будущем биомаркеров и концепции прецизионной терапии больных псориазом, уже сегодня только на основании клинических проявлений заболевания можно осуществлять выбор эффективного лечения.

Выделение профилей больных псориазом соответствует персонализированному подходу к ведению пациентов, который является определяющим в дерматологии.

About the authors

Alexander S. Zhukov

Military medical academy of S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: doctor-vma@mail.ru

candidate of medical sciences, doctoral candidate of the Department of Skin and Sexually Transmitted Diseases

Россия, 6G, Akademika Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044

Alkes A. Khotko

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: doctor-vma@mail.ru

candidate of medical sciences, deputy chief doctor for the medical part of the clinical dermatovenerological dispensary

Россия, 6G, Akademika Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044

Vladislav R. Khairutdinov

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: haric03@list.ru

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Skin and Sexually Transmitted Diseases

Россия, 6G, Akademika Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044

Aleksey V. Samtsov

Military medical academy of S.M. Kirov

Email: avsamtsov@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Skin and Sexually Transmitted Diseases

Россия, 6G, Akademika Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044

References

Supplementary files