Neurosyphilis: epidemiology, pathogenesis, clinical course and laboratory diagnostics

Full Text

В начале XX века в России ведущее место среди инфекций, поражающих нервную систему, занимал сифилис, в структуре заболеваемости преобладали поздние формы: прогрессирующий паралич и спинная сухотка [1, 2, 3]. По данным М.С. Маргулиса, в 20-30-х годах XX века больные нейросифилисом составляли от 6 до 9% от общего числа больных с поражением нервной системы [4]. В 30-40-х годах XX века, по данным зарубежных исследователей, в США поздние формы нейросифилиса составляли 5% от всех форм сифилитической инфекции [5]. Наиболее распространенной формой нейросифилиса был прогрессирующий паралич, который встречался у 20% больных психиатрических клиник. После введения пенициллина в 40-х годах XX века в схемы лечения сифилиса [6] в США было отмечено снижение заболеваемости первичным и вторичным сифилисом с 66,4 случая в 1941 году до 3,9 случая (на 100 тыс. населения) в 1956 году [7, 8]. При этом на фоне общего снижения заболеваемости сифилисом в США и Западной Европе было отмечено снижение уровня нейросифилиса, который в 70-х годах составил 2-3% от всех регистрируемых форм сифилитической инфекции [9-12]. Согласно данным отечественных авторов [3, 13], в нашей стране в 50-е годы прошлого века удельный вес прогрессивного паралича составлял 4,4% среди всех форм позднего нейросифилиса, а к 60-м годам он снизился до 1,1%. Исследователи также отмечали уменьшение регистрации случаев спинной сухотки, специфических менингоэнцефалитов и менингомие-литов [14-17]. Начиная с 80-х годов XX века за рубежом на фоне увеличения заболеваемости сифилисом был зарегистрирован и подъем заболеваемости нейросифилисом. По данным зарубежных авторов, уровень заболеваемости ранними формами сифилиса в западных странах с 1981 по 1990 год увеличился на 75% [18-20]. Исследования, проводившиеся в этот период, показали, что параллельно с увеличением числа случаев сифилиса отмечалось и увеличение заболеваемости ВИч-инфекцией, быстро распространяющейся среди больных первичным и вторичным сифилисом, так как эти формы облегчают передачу вируса иммунодефицита человека. Начиная с 1991 года показатели заболеваемости сифилисом в развитых зарубежных странах начали постепенно снижаться и достигли своего минимума к 1999 году [21]. Так, в США после пика увеличения заболеваемости сифилисом в 1990 году - 53,8 случая на 100 тыс. населения данный показатель снизился до 2,1 в 1999 году [22]. По данным ВОЗ, в 1999 году во всем мире было зарегистрировано 12 млн новых случаев сифилиса [21]. С 2000 года в зарубежных странах вновь наблюдается рост уровня заболеваемости сифилисом [23-25]. Так, в странах Европы и Северной Америки с 2001 по 2009 год отмечен рост заболеваемости ранними формами сифилиса, однако следует отметить, что за 2010-2011 годы число случаев данных форм сифилитической инфекции снизилось [26-31]. За последнее десятилетие в зарубежных странах на фоне повышения уровня общей заболеваемости сифилисом число случаев нейросифилиса увеличилось на 7-10% в основном среди больных сифилисом с сопутствующей ВИч-инфекцией, в то же время зарубежные авторы указывают на неполноценную статистическую отчетность по заболеваемости нейросифилисом [32-36]. В России начало 1990-х годов ознаменовалось резким увеличением заболеваемости сифилисом, достигшей максимума к 1997 году, когда уровень заболеваемости сифилисом составил 277,3 на 100 тыс. населения [37, 38]. На фоне роста ранних манифестных форм сифилиса (1990-1997 гг.) наиболее часто развивались ранние формы нейросифилиса: сифилитический менингит, ранний менинговаскулярный сифилис [39-42]. В 1997 году в России был зарегистрирован 81 случай нейросифилиса, в последующие годы отмечено дальнейшее увеличение числа больных сифилисом со специфическим поражением нервной системы, которое в 2012 году составило 964 случая [43-50]. В начале 2000-х годов наметилась устойчивая тенденция к снижению заболеваемости сифилисом в целом по России, темпы снижения составляли в среднем 15-20% в год. С 2005 года темпы снижения заболеваемости несколько замедлились - до 4,2-8,7% в год [51]. Показатель заболеваемости сифилисом населения Российской Федерации в 2012 году составил 33,1 случая на 100 тыс. населения, что в 8,3 раза ниже аналогичного показателя 1997 года [50]. Снижение заболеваемости сопровождалось изменением ее структуры в сторону роста скрытых форм, как ранних, так и поздних, и скрытых неуточненных форм инфекции. Так, с 2000 по 2008 год численность больных поздним скрытым сифилисом выросла с 0,2 до 2,6%, скрытым неуточненным - с 0,1 до 3,3% [52]. Рост числа случаев скрытого и позднего сифилиса явился благоприятным фактором для формирования новых случаев нейросифилиса. Так, с 2002 по 2008 год доля больных ранним и поздним нейросифилисом по отношению ко всем формам сифилиса выросла с 0,1 до 0,6% и с 0,1 до 0,3% соответственно [51]. Кроме увеличения общего числа вновь зарегистрированных случаев нейросифилиса с 2002 года отмечены изменения в структуре нейросифилиса в сторону преобладания его поздних форм [52, 53]. По данным государственной статистической отчетности, в 2012 году отмечается существенный разброс по числу зарегистрированных случаев нейросифи 42 к № 5, 2013 лиса в отдельных федеральных округах Российской Федерации [50]. Наибольшее число зарегистрированных поздних форм нейросифилиса было отмечено в Центральном (171 случай), Приволжском (159) и Южном (139) федеральных округах. В Северо-Западном и Сибирском федеральных округах было зарегистрировано 89 и 84 случая позднего нейросифилиса соответственно. В Северо-Кавказском, Уральском и Дальневосточном федеральных округах показатели заболеваемости поздним нейросифилисом были значительно ниже и составили 37, 51 и 38 случаев соответственно. Такое же различие в отдельных федеральных округах наблюдалось и с ранними формами нейросифилиса. В 2012 году наибольшее число ранних форм нейросифилиса было зарегистрировано в Северо-Западном (58 случаев), Приволжском (39), Сибирском (32) и Дальневосточном (28) федеральных округах. В Центральном, Южном, Северо-Кавказском и Уральском федеральных округах регистрировалось незначительное число случаев раннего нейросифилиса (соответственно 14, 14, 9 и 2 случая). Несмотря на наблюдаемый рост заболеваемости нейросифилисом, многие авторы считают, что происходит ее недоучет, ссылаясь на особенности статистического учета различных клинических форм нейросифилиса, недостаточное взаимодействие врачей различных специальностей, а также отсутствие единой тактики дерматовенерологов и неврологов в ведении больных с положительными иммунологическими реакциями на сифилитическую инфекцию, выявленных в неврологических стационарах [52, 54-56]. Механизм и причины развития нейросифилиса Большинство исследователей признают факт проникновения бледной трепонемы в структуры нервной системы на любой стадии сифилитической инфекции. По данным М.С. Маргулиса, в 1906 году впервые бледная трепонема после ее открытия была найдена в головном и спинном мозге у плода при врожденном сифилисе [4]. В дальнейшем бледную трепонему наблюдали в сером веществе головного мозга, в стенках сосудов коры и мягких оболочек, в периваскуляр-ных пространствах, в цереброспинальной жидкости у больных прогрессивным параличом [57, 58]. Экспериментальным путем была доказана возможность проникновения бледной трепонемы в структуры нервной системы уже через 18 часов после заражения кролика сифилисом интратестикулярно [59]. С. Marra и соавт., заражая кроликов путем введения бледных трепонем субарахноидально, установили, что у 6% кроликов развиваются сифилитические поражения зрительного нерва и структур глазного яблока [60]. О возможности поражения нервной системы на ранних стадиях сифилиса свидетельствуют данные ряда авторов [1, 4, 61, 62]. J. Moore находил измене ния в цереброспинальной жидкости у 70% больных ранними формами сифилиса (в виде плеоцитоза, повышения концентрации белка и положительной реакции Вассермана) [63]. По данным Г.В. Робустова, при первичном сифилисе патологические изменения наблюдались в цереброспинальной жидкости у 15% больных, при вторичном свежем - у 20%, при вторичном рецидивном - у 30-50%, скрытом раннем - у 15-20% [64]. S. Lukehart и соавт. показали изменения в цереброспинальной жидкости у 20-40% больных ранними формами сифилиса [65]. По данным c. Marra и соавт., патология в цереброспинальной жидкости обнаружена у 22% больных ранним и у 7% больных поздним сифилисом [66]. S. Wohrl, A. Geusau с целью диагностики поздних форм сифилиса с поражением нервной системы провели люмбальную пункцию 265 больным, при этом у 16,2% больных были выявлены изменения в цереброспинальной жидкости и установлен диагноз нейросифилиса [67]. Многочисленные наблюдения, основанные на клиническом и патологическом материале, показывают, что невозможно разграничить сифилитическое поражение нервной системы от сифилиса организма в целом, хотя генерализация сифилитической инфекции, особенно при ранних формах сифилиса, не всегда приводит к развитию нейросифилиса. До сих пор остается открытым вопрос, почему у одних больных развивается нейросифилис, а у других нет, и почему у разных пациентов клинические симптомы нейросифилиса отличаются [1, 4, 15, 39, 41, 60, 65, 68]. Вопрос о существовании так называемых нейротропных видов бледных трепонем достаточно часто обсуждался в литературе XX века, посвященной сифилитическому поражению нервной системы. Большинство авторов высказывались против существования «особого» возбудителя сифилиса, поражающего нервную систему. М.В. Милич в монографии «Сифилис нервной системы», основываясь на клинических и экспериментальных наблюдениях, писал о различном течении сифилитической инфекции, считая, что у одних больных она течет «дерматотропно», у других «невротропно», определяя первостепенное значение состоянию организма и нервной системы [69]. В зарубежной научной литературе последних лет появились публикации об исследованиях, направленных на молекулярное типирование штаммов бледной трепонемы, выявленных у больных нейросифилисом [70-72]. Авторами обнаружены штаммы бледной тре-понемы, наиболее часто встречающиеся у больных нейросифилисом, что может быть использовано для выявления пациентов с риском развития поражения нервной системы. Большое внимание уделяют изучению особенностей сочетанной ВИЧ-инфекции и сифилиса. A. Libois и соавт. провели обследование больных сифилисом с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и обнаружили па Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 43 тологические изменения в ликворе при вторичном сифилисе у 57% больных, при раннем скрытом -у 24%, при позднем скрытом - у 18% [73]. Течение нейросифилиса у ВИЧ-инфицированных больных характеризуется клиническим полиморфизмом [73, 74]. К настоящему времени доказано взаимно отягощающее влияние сифилиса и ВИч-инфекции. Отмечено, что при ВИЧ-инфекции может возникать реактивация сифилитической инфекции в центральной нервной системе у больных различными формами сифилиса [75-78]. Авторы считают, что исследование цереброспинальной жидкости должно проводиться у всех ВИЧ-инфицированных лиц при обнаружении антител к возбудителю сифилиса в сыворотке крови, в том числе у лиц, получивших лечение по поводу сифилиса. Сифилис нервной системы может развиться у больных, получивших неадекватное специфическое лечение по поводу других форм сифилиса. К неадекватному лечению и повышению возможности возникновения поздних манифестных форм сифилиса, в том числе нейросифилиса, приводят ошибки в диагностике скрытого в пользу раннего вместо позднего или не-уточненного сифилиса [42, 68, 79, 80]. Особенности клинического течения нейросифилиса на современном этапе Особенностью клинического течения нейросифилиса на современном этапе считают малосимптом-ность проявлений и атипичность течения заболевания. по данным литературы, на протяжении последних десятилетий произошла эволюция клинической картины и течения сифилиса, которая укладывается в понятие «патоморфоз». На изменение клинической картины нейросифилиса последних десятилетий указывают многие авторы. На редкость или даже полное отсутствие манифестных поздних форм нейросифилиса указывали Э.М. Визен [81], Г.В. Робустов [82]. J. Hotson [83], сравнивая частоту встречаемости прогрессивного паралича и спинной сухотки с данными «допенициллинового периода», отметил уменьшение частоты данных форм нейросифилиса не менее чем в 10 раз. В качестве возможной причины снижения частоты поздних манифестных форм сифилиса авторы рассматривают не только влияние активной химиотерапии (введение в арсенал противосифилитических средств - пенициллина), но и употребление населением антибиотиков в связи с интеркуррентными заболеваниями. В 1990-х годах на фоне резкого увеличения количества ранних форм сифилиса отмечалось преобладание ранних мениговаскулярных форм нейросифилиса [39, 40, 42, 84]. появились публикации, где обсуждались проблемы диагностики атипичных, стертых клинических проявлений нейросифилиса [41, 84]. Авторы отмечали, что на фоне патоморфоза сифилиса изменения в клинической картине нейросифилиса могут быть обусловлены изменениями механизмов его развития, а именно состоянием иммунной системы организма, состоянием гематоэнцефалического барьера и вегетативной нервной системы. В 2000-х годах появились сообщения о ранних и поздних формах нейросифилиса с выраженной и тяжелой клинической симптоматикой среди пациентов неврологических, психиатрических и венерологических стационаров [52, 55, 79, 84]. В настоящее время, по данным ряда авторов [68, 85], клиническая симптоматика позднего нейросифилиса носит неспецифический характер, проявляясь в виде диффузного многоочагового поражения центральной нервной системы, поражения черепно-мозговых нервов, в виде параличей и парезов, статико-локомоторной и динамической атаксии, нарушений функции тазовых органов, нарушений когнитивного статуса до уровня деменции легкой степени выраженности. Т.В. Красносельских и Е.В. Соколовский отмечают патоморфоз позднего нейросифилиса, который заключается в преобладании оболочечных и сосудистых форм над паренхиматозными, малосимптомном течении паренхиматозных форм при отсутствии патологических изменений цереброспинальной жидкости [86]. по данным некоторых современных зарубежных авторов [87], при осуществлении ликвородиагностики у больных скрытыми формами сифилиса в 25-30% случаев устанавливается диагноз асимптомного нейросифилиса, нередко встречаются больные нейросифилисом с первичной манифестацией в виде ишемического инсульта [88]. Достаточно часто встречаются сообщения об увеличении числа больных с симптомами нарушения психики при поздних формах нейросифилиса [89-91] и поражением зрительного нерва [92, 93]. Лабораторная диагностика нейросифилиса Разнообразие субъективных и объективных симптомов поражения нервной системы у больных сифилисом может рассматриваться как нейросифилис, однако окончательный диагноз может быть установлен после проведения исследования цереброспинальной жидкости. К началу XX века в результате усилий многих ученых выяснилась роль цереброспинальной жидкости, продуцирующейся в головном мозге и отражающей цитохимические и биологические свойства центральной нервной системы не только в норме, но и при патологии. До настоящего времени важное диагностическое значение имеет изучение количественного и качественного состава клеточных элементов и определение общего количества белка в цереброспинальной жидкости. патологические изменения воспалительного характера заключаются в повышенном количестве клеток в цереброспинальной жидко 44 к № 5, 2013 сти - плеоцитозе. Патологические изменения в цереброспинальной жидкости, касающиеся содержания общего белка, обычно характеризуются повышением его уровня в результате нарушения обменных процессов и воспалительных изменений в центральной нервной системе, а также вследствие распада нервной ткани. Количество белка оказывается особенно высоким в случае нарушения циркуляции цереброспинальной жидкости при наличии гумм головного и спинного мозга. При сифилитических менингитах количество белка увеличивается за счет воспалительных процессов, происходящих в оболочках, и повышенной проницаемости сосудов мозга. Увеличение содержания белка в цереброспинальной жидкости сопровождает деструктивные процессы нервной ткани также при паренхиматозных формах нейросифилиса [1, 4, 13, 61, 80]. Нормальная цереброспинальная жидкость содержит до 5-8 клеток в мм3, белок - до 0,46 г/л [94]. В Руководстве CDC (Centers for disease control and prevention) по ведению больных ИППП (2010) нормальным считается количество лейкоцитов в цереброспинальной жидкости менее 5 в 1 мм3 [95]. В Европейском руководстве (European Guideline on the Management of Syphilis 2008) нормальной считается цереброспинальная жидкость с количеством клеток от 5 до 10 в 1 мм3 [96]. Однако клинические методы лабораторного исследования (цитологическое исследование и определение количества белка) являются важными при диагностике нейросифилиса, но не подтверждают специфичность поражения, поэтому большое значение придается иммунологическим методам исследования цереброспинальной жидкости. В настоящее время за рубежом стандартным не-трепонемным тестом для исследования цереброспинальной жидкости у больных сифилисом является VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) [95, 96]. Показана возможность использования теста быстрых плазменных реагинов - RPR для диагностики нейросифилиса [97]. Специфичность VDRL и RPR, по данным зарубежных исследователей [66, 67, 98], составляет 99-99,3%, чувствительность - 55-75%. В России для исследования цереброспинальной жидкости при диагностике нейросифилиса продолжительное время используется нетрепонемный тест -реакция связывания комплемента (РСК) [99]. По данным разных авторов, положительные результаты РСК с образцами цереброспинальной жидкости при ранних формах нейросифилиса варьировали от 60 до 100%, а при поздних формах - от 15 до 50% [12, 64, 80, 100, 101]. Сравнительное изучение диагностической значимости различных иммунологических тестов при исследовании цереброспинальной жидкости у больных нейросифилисом показало более высокие результаты диагностической эффективности реакции микропреципитации (РМП) над РСК [102]. В связи с невысокой чувствительностью нетрепо-немных тестов при диагностике нейросифилиса широко используются различные трепонемные тесты. За рубежом для исследования цереброспинальной жидкости используют реакцию иммунофлюоресценции с абсорбцией (РИФ-абс) [95, 96], в России для специфической диагностики сифилиса применяется РИФ с цельным ликвором (РИФц) [99]. Чувствительность РИФ при исследовании цереброспинальной жидкости больных нейросифилисом, по данным некоторых авторов, варьирует от 82 до 94% [103-105]. В целом значение данной реакции в диагностике нейросифилиса оценивается достаточно высоко. Однако положительные результаты РИФ с цереброспинальной жидкостью не обязательно могут быть связаны с нейросифилисом, так как позитивность реакции может быть следствием проникновения сывороточных антитрепо-немных антител в цереброспинальную жидкость при повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера, а также при попадании в цереброспинальную жидкость крови во время проведения люмбальных пункций, но отрицательные результаты РИФ с цереброспинальной жидкостью исключают нейросифилис [66, 80, 104, 105]. Еще одним трепонемным тестом, применяемым за рубежом для исследования цереброспинальной жидкости с целью диагностики как ранних, так и поздних форм нейросифилиса, является реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) [96, 104, 105]. Методом РПГА с рекомбинантными антигенами T. pallidum определяются в основном антитела к рекомбинантным аналогам белка TmpA и липопротеи-на с молекулярной массой 17 кДа [106]. Проведены исследования для определения интратекальной продукции специфических IgG к T. pallidum с использованием РПГА, а именно оценена значимость индекса РПГА [104, 105, 107]. В России до последнего времени отсутствовали нормативные документы, регламентировавшие применение РПГА для исследования цереброспинальной жидкости у больных нейросифилисом. Однако проведенные исследования установили возможность использования РПГА при диагностике нейросифилиса и показали ее высокую диагностическую эффективность [102, 108, 109], в связи с чем метод РПГА включен в проект стандарта диагностики больных нейросифилисом. О возможности применения иммуноферментного анализа (ИФА) для диагностики нейросифилиса сообщалось многими авторами [110-112]. По их мнению, диагностическая эффективность ИФА при исследовании цереброспинальной жидкости варьирует от 92 до 100% в зависимости от формы нейросифилиса. По данным отечественных исследователей, при исследовании цереброспинальной жидкости у больных ранним нейросифилисом методом ИФА с рекомбинантными антигенами определяются анти Вестник дерматологии и венерологии Обзор литературы А 45 тела преимущественно к антигену 17 кДа [13, 113]. В соответствии с действующим в Российской федерации приказом № 87 Минздрава Рф №87 от 26.05.2001 г. «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса» ИфА может быть использован для исследования цереброспинальной жидкости с целью диагностики нейросифилиса [99]. За рубежом метод ИфА не включен в нормативные документы по исследованию цереброспинальной жидкости у больных сифилисом. В России при диагностике нейросифилиса в соответствие с действующим в России приказом Минздрава Рф № 87 от 26.05.2001 г. используется реакция иммобилизации бледных трепонем (РИБТ) [99]. по данным некоторых авторов [80, 100], положительные результаты РИБТ с цереброспинальной жидкостью с большой вероятностью свидетельствуют о сифилитическом поражении центральной нервной системы, но отрицательные результаты не исключают наличия нейросифилиса, что объясняется низкой концентрацией иммобилизинов в цереброспинальной жидкости. В последние годы применение РИБТ ограничивается ввиду необходимости содержания вивария, сложности проведения реакции и учета результатов. За рубежом РИБТ используется только в научно-исследовательских целях [114]. Одним из современных методов исследования, направленных на одновременное дифференцированное определение антител к нескольким антигенам бледной трепонемы, является метод иммуноблоттин-га. Количество публикаций, посвященных исследованию цереброспинальной жидкости методом имму-ноблоттинга, ограничено. Отмечен положительный результат исследования цереброспинальной жидкости методом иммуноблоттинга у детей с симптомами врожденного сифилиса [115], у больных менингова-скулярным нейросифилисом [116], поздним скрытым сифилисом [117]. по мнению авторов [117], метод иммуноблоттинга может быть полезен для выявления асимптомного нейросифилиса. Исследования, проведенные в России, установили возможность использования иммуноблоттинга при диагностике различных форм нейросифилиса, при этом в цереброспинальной жидкости больных нейросифилисом вне зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений и давности заражения сифилитической инфекцией наиболее часто обнаруживаются антитела к антигенам Tp17 и Tp47 [102, 118]. В настоящее время в России исследование цереброспинальной жидкости методом иммуноблоттинга рекомендовано для диагностики в основном асимптомного нейросифилиса [119]. Некоторыми зарубежными исследователями показана возможность использования полимеразной цепной реакции (пЦР) для выявления нуклеиновых кислот бледной трепонемы в цереброспинальной жид кости для диагностики нейросифилиса, однако чувствительность пЦР с цереброспинальной жидкостью оказалась низкой, и метод не нашел широкого практического применения [66, 120-122]. В зарубежных публикациях большое внимание уделяется вопросам лабораторной диагностики нейросифилиса у лиц с сочетанной ВИЧ-инфекцией. по данным некоторых авторов, сифилитическое поражение нервной системы у ВИЧ-инфицированных, больных сифилисом, чаще наблюдается, если в сыворотке крови уровень CD4 Т-лимфоцитов меньше 350 клеток/мл в сочетании с резкоположительным результатом в нетрепонемном тесте (RPR) в разведении 1:32 и более [66, 73, 77]. Кроме стандартных методов исследования цереброспинальной жидкости, у ВИЧ-инфицированных проводятся исследования, направленные на повышение эффективности диагностики нейросифилиса с использованием хемокинов, контролирующих миграцию иммунных клеток [123]. по данным авторов, повышение уровня CXCL13 (chemokine ligand) - группы воспалительных хемо-кинов в цереброспинальной жидкости больных сифилисом может свидетельствовать о воспалительных процессах в центральной нервной системе, что особенно информативно при диагностике асимптомного нейросифилиса. Отечественными исследователями показаны изменения в цереброспинальной жидкости больных нейросифилисом в виде повышения уровня цитокинов: фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-16 и -17, что может характеризовать аутоиммунную направленность процессов дегенерации в нервной системе [124]. Заключение Таким образом, в настоящее время в России и за рубежом эпидемиологическая ситуация характеризуется увеличением регистрации числа случаев нейросифилиса. В Российской федерации результатом отдаленных последствий эпидемии сифилиса, наблюдавшейся в 90-х годах XX века, явилось формирование новых случаев нейросифилиса за счет скрытых, как поздних, так и неуточненных форм сифилитической инфекции, которые в настоящее время имеют тенденцию к росту. Несвоевременность выявления поражений нервной системы может способствовать развитию поздних форм нейросифилиса, что вызывает необходимость совершенствования существующих подходов к диагностике нейросифилиса. Как за рубежом, так и в Российской федерации для диагностики нейросифилиса разработаны и применяются методы исследования цереброспинальной жидкости, включающие клинические исследования (определение содержания белка, цитоза), а также иммунологические нетрепонемные и трепонемные тесты.

About the authors

G L KATUNIN

State Research center of Dermatovenereology and cosmetology, ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: g.katunin@rambler.ru

L YE MELEKHINA

State Research center of Dermatovenereology and cosmetology, ministry of Healthcare of the Russian Federation

N V FRIGO

State Research center of Dermatovenereology and cosmetology, ministry of Healthcare of the Russian Federation

References

Supplementary files