Treatment of localized scleroderma with hyaluronidase

Abstract


Goal. To evaluate the efficacy of treatment of patients suffering from localized scleroderma with Longidaza. Materials and methods. The study sample included 300 patients with localized scleroderma (158 with the plaque form and 142 with white spot disease) treated with Longidaza in 2002—2010. Results. Complex therapy of patients suffering from localized scleroderma with Longidaza proved to be efficient in 71.3% of the patients. Conclusion. These results confirm that inclusion of the Russian enzymatic drug Longidaza into the complex treatment of patients suffering from the aforesaid pathology seems to be expedient.

Full Text

Во всем мире, в том числе в России, в последние годы отмечается увеличение распространенности диффузных болезней соединительной ткани. эти заболевания приводят не только к инвалидизации, физической, психической и социальной дезадаптации, но и к уменьшению продолжительности жизни пациентов [1, 2]. Диффузные болезни соединительной ткани относятся к мультифакторным заболеваниям, в патогенез которых существенный вклад вносят иммуно-генетические факторы, определяющие склонность к возникновению аутоиммунных и иммунокомплекс-ных процессов [3—6]. Термин «склеродермия» образован из греческих слов «skleros» (твердый или отвердение) и «derma» (кожа). В 1752 г. c. curzio представил первое подробное описание пациента с «твердой» кожей. В 1836 г. G. Fantonetti впервые использовал термин «склеродермия». позже P. Klemperer, A. Pollack и G. Baehr сформулировали концепцию коллагеновых болезней (1942). В 1945 г. Robert H. Goetz подробно описал понятие склеродермии как системного заболевания и затем ввел термин «прогрессивный системный склероз», чтобы подчеркнуть системную и часто прогрессирующую природу болезни [7]. по мнению Н.Г. Гусевой (2002), «склеродермия — яркая нозологическая форма и уникальная природная модель локального и генерализованного фиброза, относящаяся к так называемым «эволютивным коллагенозам» [8]. за последние годы клиническая картина локализованной склеродермии (ЛС) значительно изменилась. Все чаще в литературе появляются сообщения о различных атипичных формах склеродермии, а также о неясных клинических ситуациях [9]. Особый интерес представляет склеродермия, ассоциированная с онкологическими заболеваниями (опухоль-ассоцииро-ванная форма). эту клиническую разновидность характеризует комплекс различных иммунологических, эндокринных и генетических нарушений [10]. пациенты с ЛС должны получать комплексное, патогенетически обоснованное лечение с учетом клинической формы, стадии, лабораторных показателей, индивидуальных особенностей больного [11]. Основные цели лечения — замедлить прогрессирование болезни, достичь стабилизации процесса, а затем и регресса клинической картины. Большое количество подходов и методов лечения больных ЛС, существующих в настоящее время, недостаточно эффективны, часто сопровождаются нежелательными побочными явлениями [12], что требует совершенствования терапии больных ЛС. Материал и методы проведено лечение 300 пациентов с ЛС. Были диагностированы следующие формы: бляшечная склеродермия у 158 (52,7%) больных, экстрагенитальный склероатрофический лихен (САЛ) у 76 (25,3%), ано генитальная форма САЛ у 66 (22,0%) пациентов. прогрессирующая стадия констатирована у 200 (66,7%) обследованных, стадия стабилизации — у 100 (33,3%) больных. Клиническими признаками прогрессирования заболевания считали наличие венчика роста по периферии очагов, отек, индурацию разной степени выраженности, увеличение размеров и количества участков поражения. Лечение всем пациентам назначалось на фоне базисной терапии (ксантинола никотинат внутрь по 0,15 г 3 раза в день 1 мес., аевит по 1 капс. во время еды 2 раза в день 1 мес.). В прогрессирующую стадию заболевания Лонгидазу вводили внутримышечно по следующей схеме: 3000 ME 1 раз в 3 дня, курсом до 20 инъекций. В стадию стабилизации при бляшечной склеродермии и при экстрагенитальной форме САЛ препарат вводили по 1 мл (3000 МЕ) внутримышечно 1 раз в 3 дня, курсом до 15 инъекций. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций растворяли в 1,0—2,0 мл раствора прокаина (0,25 или 0,5%). В случае непереносимости прокаина препарат растворяли в том же объеме раствора хлорида натрия 0,9% для инъекций или воды для инъекций. повторные курсы внутримышечных инъекций могут проводиться через 4—6 мес. В комплексной терапии больных САЛ наружных половых органов применяли суппозитории Лонгида-зы 3000 ME интравагинально один раз в сутки на ночь каждый день, курсом до 20 введений. пациенты после проведенного лечения находились под наблюдением в течение 8—10 нед. Оценка результатов лечения проводилась по следующим клиническим критериям: значительное улучшение — полное исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размеров очагов, восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений; улучшение — неполное исчезновение венчика периферического роста, частичное восстановление эластичности кожи, некоторое уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений; стабилизация процесса — побледнение венчика периферического роста, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений; ухудшение — сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса. Анализ безопасности применения препарата проводился на основании оценки побочных реакций. Результаты при осмотре в зоне поражения у больных бля-шечной формой ЛС в зависимости от стадии патологического процесса были выражены явления отека, индурации или атрофии. Клинически поражение кожи у исследуемых больных бляшечной ЛС были представлены очагами в виде отечных пятен розоватого цвета с сиреневым оттенком или в виде бляшек, 98 к № 3, 2013 центральная часть которых была плотной, имела цвет в зависимости от стадии заболевания от яркорозового до белого с желтоватым оттенком или цвет слоновой кости с восковидным оттенком и сглаженным кожным рисунком. по периферии очагов часто наблюдался воспалительный венчик роста лилового (сиреневого) или розовато-фиолетового цвета — показатель активности процесса. уплотнение в очагах имело характер мягкоэластической, плотной или плотноэластической консистенции. В местах поражения кожа плохо собиралась в складку, потоотделение было уменьшено или отсутствовало, нарушались функция сальных желез и рост волос. В стадии атрофии в очагах склеродермии наблюдались атрофия кожи и/или подлежащих тканей, телеангиэкта-зии, стойкая гипо- или гиперпигментация. Очаги были овальной или округлой) формы, имели разную величину от 50-копеечной монеты до ладони взрослого человека и более. у 66 наблюдаемых женщин при САЛ отмечалось поражение гениталий. пациенты со склероатрофическим лихеном предъявляли жалобы на зуд, болезненность, чувство стянутости в области наружных половых органов, трещины и сухость кожно-слизистых покровов. процесс характеризовался наличием ограниченных гипопигментированных или, наоборот, гиперпигментированных пятнистых очагов, атрофии кожи. Атрофическая форма генитального САЛ [13] чаще наблюдалась у женщин, находящихся в климактерическом и постклимактерическом периодах, и характеризовалась четко отграниченной атрофией по типу папиросной бумаги с радиальной складчатостью тканей, вовлечением вульвы и перианальной области. патологические изменения окружали преддверие влагалища, малые половые губы, внутреннюю поверхность больших половых губ и кожу вокруг ануса по типу: «восьмерки», «замочной скважины», «часового стекла», «бабочки» или «цветка лотоса». Визуально отмечалась локальная бледность кожного покрова, наличие тонких, белесоватых, морщинистых бляшек, отек вульвы и сморщивание вульвы. Кожа утрачивала пигментацию, имела мраморно-белую окраску, была истончена и атрофирована. у ряда больных отмечалась эритематозно-отеч-ная форма генитального САЛ [13] в виде участков атрофии белесоватого цвета на фоне выраженной гиперемии и отека клитора, больших половых губ, телеангиэктазий и пурпуры половых губ с появлением трещин в перинеуме и интертригинозных областях. Склерозированные ткани были ригидными. В результате атрофии малых половых губ, образования рубцов в области передней и задней спаек больших половых губ резко суживался вход во влагалище, наблюдалось сужение наружного отверстия мочеиспускательного канала. Комплексное лечение 300 пациентов с типичными формами ЛС оказалось эффективно в 71,3% случаев. при этом значительное улучшение отмечалось у 54 (18%) больных, улучшение — у 100 (33,3%) пациентов, стабилизация кожного процесса — у 60 (20,0%). ухудшение состояния (сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса) произошло у 86 (28,7%) больных, что может быть связано с индивидуальными особенностями течения заболевания. Во всех группах не было отмечено существенных изменений ряда биохимических показателей как до лечения, так и после него, что говорит о безопасности препарата. Анализ данных иммунологического обследования не выявил возникновения после проведенного лечения аутоантител к ДНК и ревматоидному фактору, что говорит об отсутствии усиления аутоиммунного процесса под влиянием проводимой терапии. Обсуждение Впервые о применении препаратов гиалуронидазы и ее производных при системной склеродермии сообщил R.J. Popkin в 1951 г. [14]. большой вклад в изучение действия препаратов этой группы при лечении локализованной и системной склеродермии привнесли Р.х. хмельницкий [15] и В.А. Рахманов [16]. Известные лекарственные средства на основе гиа-луронидазы (Лидаза, Alidasa, Hyalasa, Hyalidasa, Hya-sa, Hyason, widasa и др.) применяются в медицинской практике более 50 лет. Несмотря на ряд недостатков (аллергизирующие свойства, наличие балластных примесей, потеря ферментативной активности под действием температуры и ингибиторов сыворотки крови), ограничивающих их применение, гиалурони-даза остается востребованным лекарственным средством во многих областях медицины. Одним из ключевых звеньев в формировании продуктивного процесса в соединительной ткани является стимуляция функции фибробластов монокинами макрофагов, основных клеток — участников реакции воспаления. В связи с вовлечением в эти процессы соединительной ткани наиболее универсальным средством воздействия на нее является фермент гиалуро-нидаза. Специфическим субстратом, на который воздействует гиалуронидаза (гидролитическсий фермент), являются гликозаминогликаны: гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, которые являются цементирующим веществом соединительной ткани. под влиянием гиалуро-нидазы в результате деполимеризации гликозамино-гликаны теряют свои основные свойства: ш вязкость, и как следствие — увеличение проницаемости тканевых барьеров, повышение эластичности патологической ткани; Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 99 ш гиалуроновая кислота теряет способность связывать воду, и это приводит к облегчению движения жидкости в межклеточном пространстве, уменьшению отека ткани; ш хондроитин-сульфаты при деполимеризации теряют способность связывать ионы металлов; ш деполимеризация гликозаминогликанов — основного вещества соединительной ткани — препятствует образованию коллагеновых волокон. эффективное воздействие на фиброзные процессы зависит от стабилизации фермента гиалуронида-зы и подавления синтеза макрофагами фибробласт-стимулирующих факторов (монокинов) при высоком уровне их содержания в организме. Решение этой проблемы было найдено путем создания Лонгида-зы — ферментного препарата, представляющего собой конъюгат гиалуронидазы 3000 МЕ с N-оксид 1,4-этиленпиперазином (сополимер азоксимер бромида). Его терапевтическое действие обусловлено прежде всего выраженной противофиброзной активностью, поскольку деполимеризация гликозаминогликанов и протеогликанов — основного вещества соединительной ткани — способствует деструкции избыточной фиброзной ткани и препятствует образованию коллагеновых волокон. это достигается благодаря ковалентному связыванию гиалуронидазы с полимерным носителем, который, являясь хелатирующим агентом, защищает молекулу гиалуронидазы от воздействия ингибиторов в организме, повышает устойчивость к денатурации и термостабильность фермента. Существенная стабилизация фермента гиалуро-нидазы повышает время циркуляции единого макро-молекулярного комплекса с сохранением фармакологической активности препарата в организме: период полувыведения составляет 36—45 ч., что проявляется в пролонгированном действии Лонгидазы до 3—5 суток [17]. Сравнительное изучение в эксперименте ста бильности исходной гиалуронидазы (Лидазы) и Лон-гидазы показало, что ферментативная активность изучаемого препарата сохраняется при 37 °С в течение 20 суток, в то время как полная денатурация Лидазы в этих же условиях происходит в течение 24 часов [18]. Надо отметить, что 1 условная единица (уЕ) соответствует 70 международным единицам (МЕ), то есть 64 уЕ соответствуют 4480 МЕ, а 3000 МЕ Лонгидазы соответствуют 43 уЕ Лидазы. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что препарат Лонгидаза: ш подавляет развитие продуктивной фазы воспаления; ш улучшает микроциркуляцию и препятствует развитию фиброзирующих процессов; ш восстанавливает нормальный метаболизм соединительной ткани; ш обладает пролонгированным действием, повышенной термостабильностью и устойчивостью к воздействию ингибиторов; Ш позволяет проводить лечение в меньшей курсовой дозе, чем лидаза [19]. препарат оказался эффективен при использовании в форме внутримышечных инъекций [20] и суппозиториев [13]. физико-химические и клинические исследования показали, что препарат Лонгидаза является устойчивым при воздействии ультразвука и лазерного излучения, в связи с чем его можно рекомендовать для одновременного применения с вышеуказанными физическими факторами [21—23]. Заключение перечисленные свойства Лонгидазы свидетельствуют о целесообразности включения этого препарата в лечение пациентов с локализованной склеродермией. перспективным направлением дальнейших исследований является разработка наружных лекарственных форм Лонгидазы. I

About the authors

A S Dvornikov

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNRMU)

Email: asdvornikov@gmail.com
Ostrovityanova str. 1, 117997, Moscow, Russia

References

  1. Окороков А.Н. Диагностика внутренних органов: Т. 2. Диагностика ревматических и системных заболеваний соединительной ткани. А.Н. Окороков. Диагностика эндокринных заболеваний. М: Мед лит 2010; 51—101.
  2. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей. И.Б. Беляева [и др.]. Под ред. В.И. Мазурова. М: Медицинская книга 2011; 248.
  3. А.Б. Малахов. Системная склеродермия: современные аспекты проблемы. Consilium medicum 2006: 2: 62—68.
  4. Werth V.P. Cutaneous Lupus: insights into pathogenesis and disease classification. Bull NYU Hosp Jt Dis 2007; 65: 3: 200—204.
  5. Cheah N.L., Wong D.W., Chetiyawardana A.D. Radiation-induced morphea of the breast: a case report. J Med Case Rep 2008 2: 136.
  6. Granel B. Genetic susceptibility to systemic sclerosis from clinical aspect to genetic factor analyses. Eur J Intern Med 2009: 20: 242—252.
  7. Coyle W. A brief history of scleroderma. Scleroderma News 1988; 8: 2.
  8. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение. Росс журн кож и вен бол 2002; 4: 5—15.
  9. Gupta R.A. Localized scleroderma and systemic sclerosis: is there a connection. Best Pract. Res. Clin. Rhematol.2007: 21: 1025—1036.
  10. Фомина Л.Л. Паранеопластические синдромы в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2002: 2: 17—21.
  11. Волнухин В.А. К вопросу о лекарственной терапии ограниченной склеродермии. Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУиотделения дерматоаллергологии РДКБ. М: 2002; 24—26.
  12. Дубенский В.В., Редько Р.В. Современные технологии в лечении склеродермии. Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». СПб. 2003; 1: 226.
  13. Дворников А.С., Круглова Л.С. Современные подходы к лечению пациентов с поражениями наружных половых органов, сопровождающимися атрофией. Клин дерматол и венерол 2008; 2: 58—62.
  14. Popkin R.J. Use of hyaluronidase by iontophoresis in treatment of generalised scleroderma. J Invest Dermatol 1951; 16:8.
  15. Хмельницкий Р.Х. Опыт лечения склеродермии лидазой. Вестн дерматол венерол 1958; 4: 66—69.
  16. Рахманов В.А., Хмельницкий Р.Х. К механизму действия лидазы при лечении больных склеродермией. Вестн дерматол венерол 1959; 6: 3—7.
  17. Иванова А.С., Юрьева Э.А., Длин В.В. Фиброзирующие процессы. Диагностический справочник. М: 2008; 166—178.
  18. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С. и др. Производное поли-1,4-этиленпиперазина, обладающее иммуномодулирующей, противовоспалительной и антибактериальной активностью. Пат. РФ № 2073031, 1997.
  19. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. Физико-химические принципы создания лонгидазы. Иммунология 2006; 2: 114—108.
  20. Дворников А.С., Круглова Л.С. К вопросу об этиологии и лечении ограниченной склеродермии. Вестн дерматол и венерол 2010; 6: 101—105.
  21. Орехова Э.М., Кончугова Т.В., Лукьянова Т.В. и др. Применение препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» при заболеваниях, сопровождающихся патологией соединительной ткани: пособие для врачей. 2008; Москва: ФГУ РНЦВМ и К, ФГУП ИПХ и К, ГОУ ВПО РГМУ, КВКД № 1 ДЗМ. 26с.
  22. Дворников А.С., Круглова Л.С., Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г. Опыт применения лонгидазы методом фотофо-реза у пациентов с ограниченной склеродермией. Вестн дерматол и венерол 2007; 5: 57—59.
  23. Круглова Л.С., Дворников А.С. Опыт применения фото-фореза и фонофореза с Лонгидазой у пациентов с ограниченной склеродермией и вульгарными угрями. Росс журн кож и вен бол 2010; 6: 8—10.

Statistics

Views

Abstract - 793

PDF (Russian) - 632

PlumX

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2013 Dvornikov A.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies