Treatment of localized scleroderma with hyaluronidase

Full Text

Во всем мире, в том числе в России, в последние годы отмечается увеличение распространенности диффузных болезней соединительной ткани. эти заболевания приводят не только к инвалидизации, физической, психической и социальной дезадаптации, но и к уменьшению продолжительности жизни пациентов [1, 2]. Диффузные болезни соединительной ткани относятся к мультифакторным заболеваниям, в патогенез которых существенный вклад вносят иммуно-генетические факторы, определяющие склонность к возникновению аутоиммунных и иммунокомплекс-ных процессов [3—6]. Термин «склеродермия» образован из греческих слов «skleros» (твердый или отвердение) и «derma» (кожа). В 1752 г. c. curzio представил первое подробное описание пациента с «твердой» кожей. В 1836 г. G. Fantonetti впервые использовал термин «склеродермия». позже P. Klemperer, A. Pollack и G. Baehr сформулировали концепцию коллагеновых болезней (1942). В 1945 г. Robert H. Goetz подробно описал понятие склеродермии как системного заболевания и затем ввел термин «прогрессивный системный склероз», чтобы подчеркнуть системную и часто прогрессирующую природу болезни [7]. по мнению Н.Г. Гусевой (2002), «склеродермия — яркая нозологическая форма и уникальная природная модель локального и генерализованного фиброза, относящаяся к так называемым «эволютивным коллагенозам» [8]. за последние годы клиническая картина локализованной склеродермии (ЛС) значительно изменилась. Все чаще в литературе появляются сообщения о различных атипичных формах склеродермии, а также о неясных клинических ситуациях [9]. Особый интерес представляет склеродермия, ассоциированная с онкологическими заболеваниями (опухоль-ассоцииро-ванная форма). эту клиническую разновидность характеризует комплекс различных иммунологических, эндокринных и генетических нарушений [10]. пациенты с ЛС должны получать комплексное, патогенетически обоснованное лечение с учетом клинической формы, стадии, лабораторных показателей, индивидуальных особенностей больного [11]. Основные цели лечения — замедлить прогрессирование болезни, достичь стабилизации процесса, а затем и регресса клинической картины. Большое количество подходов и методов лечения больных ЛС, существующих в настоящее время, недостаточно эффективны, часто сопровождаются нежелательными побочными явлениями [12], что требует совершенствования терапии больных ЛС. Материал и методы проведено лечение 300 пациентов с ЛС. Были диагностированы следующие формы: бляшечная склеродермия у 158 (52,7%) больных, экстрагенитальный склероатрофический лихен (САЛ) у 76 (25,3%), ано генитальная форма САЛ у 66 (22,0%) пациентов. прогрессирующая стадия констатирована у 200 (66,7%) обследованных, стадия стабилизации — у 100 (33,3%) больных. Клиническими признаками прогрессирования заболевания считали наличие венчика роста по периферии очагов, отек, индурацию разной степени выраженности, увеличение размеров и количества участков поражения. Лечение всем пациентам назначалось на фоне базисной терапии (ксантинола никотинат внутрь по 0,15 г 3 раза в день 1 мес., аевит по 1 капс. во время еды 2 раза в день 1 мес.). В прогрессирующую стадию заболевания Лонгидазу вводили внутримышечно по следующей схеме: 3000 ME 1 раз в 3 дня, курсом до 20 инъекций. В стадию стабилизации при бляшечной склеродермии и при экстрагенитальной форме САЛ препарат вводили по 1 мл (3000 МЕ) внутримышечно 1 раз в 3 дня, курсом до 15 инъекций. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций растворяли в 1,0—2,0 мл раствора прокаина (0,25 или 0,5%). В случае непереносимости прокаина препарат растворяли в том же объеме раствора хлорида натрия 0,9% для инъекций или воды для инъекций. повторные курсы внутримышечных инъекций могут проводиться через 4—6 мес. В комплексной терапии больных САЛ наружных половых органов применяли суппозитории Лонгида-зы 3000 ME интравагинально один раз в сутки на ночь каждый день, курсом до 20 введений. пациенты после проведенного лечения находились под наблюдением в течение 8—10 нед. Оценка результатов лечения проводилась по следующим клиническим критериям: значительное улучшение — полное исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размеров очагов, восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений; улучшение — неполное исчезновение венчика периферического роста, частичное восстановление эластичности кожи, некоторое уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений; стабилизация процесса — побледнение венчика периферического роста, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений; ухудшение — сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса. Анализ безопасности применения препарата проводился на основании оценки побочных реакций. Результаты при осмотре в зоне поражения у больных бля-шечной формой ЛС в зависимости от стадии патологического процесса были выражены явления отека, индурации или атрофии. Клинически поражение кожи у исследуемых больных бляшечной ЛС были представлены очагами в виде отечных пятен розоватого цвета с сиреневым оттенком или в виде бляшек, 98 к № 3, 2013 центральная часть которых была плотной, имела цвет в зависимости от стадии заболевания от яркорозового до белого с желтоватым оттенком или цвет слоновой кости с восковидным оттенком и сглаженным кожным рисунком. по периферии очагов часто наблюдался воспалительный венчик роста лилового (сиреневого) или розовато-фиолетового цвета — показатель активности процесса. уплотнение в очагах имело характер мягкоэластической, плотной или плотноэластической консистенции. В местах поражения кожа плохо собиралась в складку, потоотделение было уменьшено или отсутствовало, нарушались функция сальных желез и рост волос. В стадии атрофии в очагах склеродермии наблюдались атрофия кожи и/или подлежащих тканей, телеангиэкта-зии, стойкая гипо- или гиперпигментация. Очаги были овальной или округлой) формы, имели разную величину от 50-копеечной монеты до ладони взрослого человека и более. у 66 наблюдаемых женщин при САЛ отмечалось поражение гениталий. пациенты со склероатрофическим лихеном предъявляли жалобы на зуд, болезненность, чувство стянутости в области наружных половых органов, трещины и сухость кожно-слизистых покровов. процесс характеризовался наличием ограниченных гипопигментированных или, наоборот, гиперпигментированных пятнистых очагов, атрофии кожи. Атрофическая форма генитального САЛ [13] чаще наблюдалась у женщин, находящихся в климактерическом и постклимактерическом периодах, и характеризовалась четко отграниченной атрофией по типу папиросной бумаги с радиальной складчатостью тканей, вовлечением вульвы и перианальной области. патологические изменения окружали преддверие влагалища, малые половые губы, внутреннюю поверхность больших половых губ и кожу вокруг ануса по типу: «восьмерки», «замочной скважины», «часового стекла», «бабочки» или «цветка лотоса». Визуально отмечалась локальная бледность кожного покрова, наличие тонких, белесоватых, морщинистых бляшек, отек вульвы и сморщивание вульвы. Кожа утрачивала пигментацию, имела мраморно-белую окраску, была истончена и атрофирована. у ряда больных отмечалась эритематозно-отеч-ная форма генитального САЛ [13] в виде участков атрофии белесоватого цвета на фоне выраженной гиперемии и отека клитора, больших половых губ, телеангиэктазий и пурпуры половых губ с появлением трещин в перинеуме и интертригинозных областях. Склерозированные ткани были ригидными. В результате атрофии малых половых губ, образования рубцов в области передней и задней спаек больших половых губ резко суживался вход во влагалище, наблюдалось сужение наружного отверстия мочеиспускательного канала. Комплексное лечение 300 пациентов с типичными формами ЛС оказалось эффективно в 71,3% случаев. при этом значительное улучшение отмечалось у 54 (18%) больных, улучшение — у 100 (33,3%) пациентов, стабилизация кожного процесса — у 60 (20,0%). ухудшение состояния (сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса) произошло у 86 (28,7%) больных, что может быть связано с индивидуальными особенностями течения заболевания. Во всех группах не было отмечено существенных изменений ряда биохимических показателей как до лечения, так и после него, что говорит о безопасности препарата. Анализ данных иммунологического обследования не выявил возникновения после проведенного лечения аутоантител к ДНК и ревматоидному фактору, что говорит об отсутствии усиления аутоиммунного процесса под влиянием проводимой терапии. Обсуждение Впервые о применении препаратов гиалуронидазы и ее производных при системной склеродермии сообщил R.J. Popkin в 1951 г. [14]. большой вклад в изучение действия препаратов этой группы при лечении локализованной и системной склеродермии привнесли Р.х. хмельницкий [15] и В.А. Рахманов [16]. Известные лекарственные средства на основе гиа-луронидазы (Лидаза, Alidasa, Hyalasa, Hyalidasa, Hya-sa, Hyason, widasa и др.) применяются в медицинской практике более 50 лет. Несмотря на ряд недостатков (аллергизирующие свойства, наличие балластных примесей, потеря ферментативной активности под действием температуры и ингибиторов сыворотки крови), ограничивающих их применение, гиалурони-даза остается востребованным лекарственным средством во многих областях медицины. Одним из ключевых звеньев в формировании продуктивного процесса в соединительной ткани является стимуляция функции фибробластов монокинами макрофагов, основных клеток — участников реакции воспаления. В связи с вовлечением в эти процессы соединительной ткани наиболее универсальным средством воздействия на нее является фермент гиалуро-нидаза. Специфическим субстратом, на который воздействует гиалуронидаза (гидролитическсий фермент), являются гликозаминогликаны: гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, которые являются цементирующим веществом соединительной ткани. под влиянием гиалуро-нидазы в результате деполимеризации гликозамино-гликаны теряют свои основные свойства: ш вязкость, и как следствие — увеличение проницаемости тканевых барьеров, повышение эластичности патологической ткани; Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 99 ш гиалуроновая кислота теряет способность связывать воду, и это приводит к облегчению движения жидкости в межклеточном пространстве, уменьшению отека ткани; ш хондроитин-сульфаты при деполимеризации теряют способность связывать ионы металлов; ш деполимеризация гликозаминогликанов — основного вещества соединительной ткани — препятствует образованию коллагеновых волокон. эффективное воздействие на фиброзные процессы зависит от стабилизации фермента гиалуронида-зы и подавления синтеза макрофагами фибробласт-стимулирующих факторов (монокинов) при высоком уровне их содержания в организме. Решение этой проблемы было найдено путем создания Лонгида-зы — ферментного препарата, представляющего собой конъюгат гиалуронидазы 3000 МЕ с N-оксид 1,4-этиленпиперазином (сополимер азоксимер бромида). Его терапевтическое действие обусловлено прежде всего выраженной противофиброзной активностью, поскольку деполимеризация гликозаминогликанов и протеогликанов — основного вещества соединительной ткани — способствует деструкции избыточной фиброзной ткани и препятствует образованию коллагеновых волокон. это достигается благодаря ковалентному связыванию гиалуронидазы с полимерным носителем, который, являясь хелатирующим агентом, защищает молекулу гиалуронидазы от воздействия ингибиторов в организме, повышает устойчивость к денатурации и термостабильность фермента. Существенная стабилизация фермента гиалуро-нидазы повышает время циркуляции единого макро-молекулярного комплекса с сохранением фармакологической активности препарата в организме: период полувыведения составляет 36—45 ч., что проявляется в пролонгированном действии Лонгидазы до 3—5 суток [17]. Сравнительное изучение в эксперименте ста бильности исходной гиалуронидазы (Лидазы) и Лон-гидазы показало, что ферментативная активность изучаемого препарата сохраняется при 37 °С в течение 20 суток, в то время как полная денатурация Лидазы в этих же условиях происходит в течение 24 часов [18]. Надо отметить, что 1 условная единица (уЕ) соответствует 70 международным единицам (МЕ), то есть 64 уЕ соответствуют 4480 МЕ, а 3000 МЕ Лонгидазы соответствуют 43 уЕ Лидазы. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что препарат Лонгидаза: ш подавляет развитие продуктивной фазы воспаления; ш улучшает микроциркуляцию и препятствует развитию фиброзирующих процессов; ш восстанавливает нормальный метаболизм соединительной ткани; ш обладает пролонгированным действием, повышенной термостабильностью и устойчивостью к воздействию ингибиторов; Ш позволяет проводить лечение в меньшей курсовой дозе, чем лидаза [19]. препарат оказался эффективен при использовании в форме внутримышечных инъекций [20] и суппозиториев [13]. физико-химические и клинические исследования показали, что препарат Лонгидаза является устойчивым при воздействии ультразвука и лазерного излучения, в связи с чем его можно рекомендовать для одновременного применения с вышеуказанными физическими факторами [21—23]. Заключение перечисленные свойства Лонгидазы свидетельствуют о целесообразности включения этого препарата в лечение пациентов с локализованной склеродермией. перспективным направлением дальнейших исследований является разработка наружных лекарственных форм Лонгидазы. I

About the authors

A S Dvornikov

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNRMU)

Email: asdvornikov@gmail.com
Ostrovityanova str. 1, 117997, Moscow, Russia

References

Supplementary files