Seborrheic scalp dermatitis: current concepts of its etiology, pathogenesis and therapy

Abstract

The authors provide a review of current concepts of the epidemiology, etiology, pathogenesis and treatment principles for seborrheic scalp dermatitis. They also describe the results of multiple national and foreign studies confirming high clinical efficacy of ketoconazole 2% shampoo in the therapy of seborrheic dermatitis.

Full Text

Перхоть и себорейный дерматит (СД) являются распространенной патологией кожи головы у человека. В настоящее время эти состояния рассматриваются как проявления одного дерматоза, имеющего различную степень выраженности. Частота встречаемости простой перхоти (сухой тип) — себорейного дерматита в популяции составляет 15—20%. Жирный тип и воспалительный (экссудативный) тип СД представляют собой более тяжелые формы заболевания. Они встречаются у 2—5% населения в возрасте 20— 50 лет, пик заболеваемости приходится на период 30—40 лет. Мужчины чаще, чем женщины, подвержены этому недугу и имеют более распространенные и обширные высыпания. На долю СД приходится 10% среди всех обращений к дерматологу. Заболевание обычно начинается в пубертатном периоде, коррелируя с увеличением в этот период выработки кожного сала. СД присуща этническая избирательность заболевание редко встречается у афроамериканцев и является частой патологией у лиц с белой кожей. Дерматоз нередко встречается у пациентов с болезнью Паркинсона и у пациентов, получающих определенные психотропные препараты, такие как гало-перидол, деканоат, литий, буспирон, хлорпромазин и аминазин. СД является одной из наиболее распространенных патологий кожи у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, особенно тех, у которых CD4 Т-клеток менее 400 в 1 мм. Показатели распространенности этой патологии у пациентов со СПИДом и болезнью Паркинсона составляют 85—95 и 35% соответственно [1—4]. СД можно охарактеризовать как хроническое воспалительное заболевание кожи, богатой сальными железами (лицо, волосистая часть головы, туловище), характеризующееся эритематозно-сквамозными, реже папулезно-сквамозными высыпаниями, зудом и жжением. При СД поражается кожа волосистой части головы с переходом на лоб по линии роста волос. Кожа лица преимущественно поражается в области носогубных складкок, на боковых поверхностях носа (рис. 1), заушной области, наружного слухового прохода, а также бровях и переносице. Возможным проявлением СД может являться блефарит с корками медового цвета вдоль края ресниц и скоплением роговых масс вокруг ресниц. Поражаются и другие участки кожи, имеющие волосяной покров (область грудины, межлопаточная область). частота поражения кожи лица составляет 87,7%, волосистой части головы — 70,3%, туловища — 26,8%. Наиболее частым симптомом является шелушение; чешуйки могут быть серыми и сухими или же желтоватыми и жирными. Шелушению очень часто сопутствуют зуд и покраснение кожи. При СД у некоторых пациентов может не наблюдаться избыточной выработки кожного сала [5]. СД волосистой части головы характеризуется диффузным образованием желтоватых жирных чешуек Рис. 1. Себорейный дерматит лица c крупнопластинчатой десквамацией в области лба Рис. 2. Себорейный дерматит волосистой части . головы. Характеризуется диффузным образованием желтоватых жирных чешуек (рис. 2). Патологические изменения кожи головы, связанные с СД, могут оказывать неблагоприятное воздействие на состояние волосяного стержня. У лиц с СД в сравнении с нормальной популяцией волосы более тонкие, имеют более хрупкую поверхность и меньше блестят. СД также может сопровождаться повышенным выпадением волос. В зависимости от выраженности воспалительного процесса выделяют несколько типов СД волосистой части головы: сухой тип (простая перхоть) — легкая форма СД, жирный тип (восковидная перхоть), воспалительный (экссудативный) тип. Тяжелым вариантом течения СД является асбестовидный лишай. Беловато-желтые сухие чешуйки, на- 134^ № 6, 2013 Рис. 3. Асбестовидный лишай. Беловато-желтые сухие чешуйки, напоминающие волокна асбеста, скапливаются, утолщаются, склеиваются между собой и плотно прилегают к гиперемированной сухой коже поминающие волокна асбеста, скапливаются, утолщаются, склеиваются между собой и плотно прилегают к гиперемированной сухой коже (рис. 3). Они располагаются преимущественно в теменной области, но могут занимать почти всю волосистую часть головы. Чешуйки плотно окутывают концы волос белым чехлом, склеивая их в пучки. Волосы сухие, как бы посыпаны пудрой, с течением времени могут редеть. Локализация СД на открытых участках кожи, выраженный зуд и жжение кожи вызывают у пациентов психологический дискомфорт, глубокие эмоциональные переживания и часто приводят к социальной дезадаптации, формируя психосоматичесие расстройства тревожного и депрессивного спектра [6, 7]. В настоящее время доказано, что одной из основных причин развития перхоти и СД являются дрожжеподобные грибы рода Malassezia, которые вызывают воспалительную реакцию и гиперпролиферацию эпидермиса. Впервые гипотезу о том, что причиной перхоти могут являться грибы, высказал французский микробиолог Луи Шарль Малассез около 100 лет назад, когда обнаружил дрожжеподобное вещество в чешуйках у пациента с СД. Впоследствии эта группа микроорганизмов получила имя этого исследователя. Определенное время считалось, что дрожжевой гриб Pityrosporum ovale является причиной перхоти и СД. Дальнейшие исследования показали, что Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare и Malassezia furfur являются лишь вариантами одного и того же вида. В 1996 г. Pityrosporum был заново классифицирован в семь видов Malassezia genus. На сегодняшний день известно более 9 видов гриба Malassezia. первоначально M. furfur признали отвечающим за об разование перхоти и СД. В дальнейшем проведение генетических исследований позволило более точно идентифицировать характер дрожжей, обитающих на коже головы человека. В анализах с поверхности кожи головы было обнаружено преобладание двух ранее не вызывавших подозрение грибов: M. restricta и M. globosa, которые наиболее часто определялись у больных с СД и перхотью, а M. furfur был исключен из списка «подозреваемых» [6, 8]. В развитии СД выделяют 4 патофизиологические фазы: 1) экосистема Malassezia и взаимодействие с эпидермисом; 2) начало и развитие воспаления; 3) нарушение процессов пролиферации и дифференциации эпидермиса; 4) нарушение строения и функциональных свойств кожного барьера. Malassezia является условно-патогенным дрожжеподобным грибом, поражающим кожу головы, который считается этиологическим фактором, вызывающим СД. Эмпирическим фактором, подтверждающим роль этого микроорганизма в патогенезе, является то, что лечебные вещества с противогрибковым действием активно подавляют симптомы СД и оказывают выраженное терапевтическое действие. Кроме того, эффективное антимикотическое лечение сопровождается уменьшением количества микроорганизмов рода Malassezia в очагах поражения по сравнению с содержанием этих грибов до лечения. Рецидив заболевания сопровождается увеличением колонизации Malassezia в зонах воспаления. Возможный этиопатологический механизм включает выделение веществ, содержащих жирные кислоты, в результате липолиза из исходных триглицеридов сального секрета, под действием липазы, которая секретируется Malassezia. Свободные жирные кислоты, особенно ненасыщенные, являются основой для образования продуктов перекисного окисления липидов, которые играют роль ключевых факторов, провоцирующих воспаление и гиперпролиферацию клеток эпидермиса, в результате чего возникают распространенные признаки и симптомы, связанные с этими заболеваниями [9]. Malassezia встречаются на поверхности эпидермиса у всех людей, но у пациентов с СД эти микроорганизмы определяются в толще рогового слоя. Эти дрожжевые клетки тесно связаны с шелушением и па-ракератотическими клетками. Сохранение паракера-тотических клеток (с неполноценными ядрами) в течение продолжительного периода в верхних отделах рогового слоя является характерным структурным признаком этих заболеваний; их количество коррелирует с выраженностью шелушения кожи. Образование па-ракератотических клеток, возможно, связано с гипер-пролиферативными свойствами эпидермиса при СД, что подтверждается увеличением скорости обновле Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 135 ния и утолщением эпидермиса. Также была установлена неоднородная структура и инвагинация оболочки корнеоцитов, связанная с недостаточной синхронизацией между пролиферацией и дифференциацией при СД. Эти изменения вызывают нарушение влагоудерживающей способности кожи у лиц с перхотью и СД, сопровождающееся сухостью и шелушением (10). Помимо нарушения структуры клеток при СД происходят изменения со стороны липидов эпидермиса. Характерная слоистая структура, образованная ке-рамидами, замещается гораздо более широким неструктурированным липидным веществом. Также в цитоплазме клеток появляются липидные вкрапления неизвестного происхождения и состава. Как правило, липиды сального секрета изменяются под действием липазы, выделяемой Malassezia, образуются свободные жирные кислоты. Они, в свою очередь, являются основой для образования продуктов перекисного окисления липидов — ключевых факторов, провоцирующих воспаление. В недавно выполненном гистологическом исследовании были установлены признаки воспаления (периваскулярные лимфоциты) и произведена подробная гистологическая систематизация воспалительных клеток. В пораженных участках кожи у больных СД была выявлена инфильтрация нейтрофи-лами, MHC+ лимфоидными клетками и NK клетками. Такие структурные отклонения на клеточном уровне нарушают функциональное состояния кожного барьера. Такой барьер не так эффективно, как барьер нормальной кожи, препятствует испарению жидкости и пенетрации экзогенных веществ. Изменения строения и функции эпидермиса приводят к ускорению прогрессирования заболевания, снижению эффективности защитных свойств кожи, препятствующих пенетрации воспалительных факторов, которые выделяются в результате метаболизма Malassezia. Благодаря недавно разработанным новым надежным и воспроизводимым методам стало возможным изучение эпидермиса на молекулярном уровне. Исследование пунктатов кожи, взятых в очагах поражения у больных с перхотью СД, с помощью иммуногистохимического анализа установило увеличение концентраций провоспалительных цито-кинов: ИЛ-1а, ИЛ-1 β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, фактора некроза опухоли-α и интерферона-γ. С помощью этих же методик выявлено, что в участках непораженной кожи у лиц с СД уровень медиаторов воспаления также был выше, чем в коже у здоровых добровольцев. Эти данные являются доказательством того, что при перхоти СД существуют выраженные отличия кожи от нормы на молекулярном уровне, и служат подтверждением присутствия при этих заболеваниях воспалительного компонента [11, 12]. Изучение структурных биомаркеров, связанных с дифференциацией белка инволюкрина, формирующего клеточную оболочку, показало незначительные отличия от нормы, однако этот показатель был чув ствительным к результатом лечения. У больных СД выявлено значительное снижение содержания кератина типов 1, 10 и 11, что свидетельствует о неполной терминальной дифференциации. Количественное определение эпидермальных межклеточных липидов установило снижение общего содержания керамидов и сфингооснований, что является одной из причин нарушения барьерной функции кожи. Таким образом, благодаря возможностям новых молекулярных методов исследования установлена этиологическая роль Malassezia и выделены основные патофизиологические механизмы развития СД. Колонизирующие на коже липофильные дрожжи и продукты их метаболизма инициируют запуск воспалительного каскада, который приводит к гиперпролиферации и неполной диффе-ренцировке корнеоцитов с последующим нарушением барьера рогового слоя [12]. Терапия СД включает использование наружных средств с различным механизмом действия: противогрибковые, противовоспалительные, кератолитики и оказывающие комплексное действие. Противогрибковые средства являются основой терапии СД. Они представлены несколькими группами препаратов: ан-тимикотиками из группы азолов (кетоконазол, клим-базол, и др.), аллиламинами (тербинафин) и циклопи-роксоламином. В более легких случаях при простой перхоти используются дерматологические средства с противогрибковой активностью: препараты цинка (оксид цинка, сульфат цинка, пиритион цинка), дегтя, ихтиола, серы (дисульфид селена, дисульфат селена) и др. Среди противогрибковых средств препаратами первой линии выбора являются азолы. Последние помимо антималассезиозной активности обладают также противовоспалительными свойствами. Они ингибируют 5-липоксигеназу, подавляющую синтез лейкотриена B4 в коже, что делает их выбор предпочтительным. Наиболее изученным из азолов является кетоконазол. Шампунь Низорал (кетоконазол 1 и 2%) — оригинальный препарат, синтезированный компанией Janssen Cilag в 1976 г. Это первый противогрибковый препарат широкого спектра действия, который произвел революцию в лечении микозов. Синтетическое производное имидазол-диоксолана кетоконазол обладает широким спектром противогрибкового действия в отношении многих грибов: Trichophyton spp., Epidermophyton spp., Microsporum spp., дрожжей: Candida spp. и в особенности против Malassezia spp. Кетоконазол подавляет рост этих грибов в концентрациях, в 25—30 раз меньших, чем остальные противогрибковые препараты, применяемые в терапии СД, и в несколько раз меньших, чем любые системные антимикотики. Он обладает высокой аффинностью (сродством) к кератинизирован-ным тканям, способностью к крепкому связыванию с волосом и кератиноцитами. При нанесении местных форм кетоконазола на кожу эффективные концен 136^ № 6, 2013 трации сохраняются внутри и на поверхности эпидермиса в течение 72 ч. после отмены препарата. Случаев устойчивости грибов к кетоконазолу в настоящее время не зарегистрировано [13, 14]. при поражении волосистой части головы кетоконазол чаще используется наружно в форме шампуня. Их обычно применяют несколько раз в неделю, с обязательной аппликацией пены на 3—5 мин. до смывания. В последнее время наряду с шампунями успешно используются и другие формы, удобные для нанесения на кожу волосистой части головы: пены и гели [15]. первое сообщение о положительном эффекте кетоконазола при СД было опубликовано в 1982 г. В 4 ранних крупных рандомизированных двойных слепых испытаниях, в которых сравнивали эффективность шампуня с 2% кетоконазола и шампуня, содержащего 2,5% селена сульфида, было показано, что кетоконазол был эффективнее селена сульфида и что к концу 4-й недели после окончания лечения это различие становилось статистически значимым. Шампунь с кетоконазолом уже через 3 нед. лечения значительно уменьшал жирность волос — одно из наиболее неприятных для больных проявлений перхоти и СД. В то же время было отмечено, что длительное применение шампуня, содержавшего 2,5% селена сульфида, реактивно усиливает секрецию кожного сала. Это приводило к увеличению колонизации кожи дрожжевыми грибами, для которых сало являлось идеальной питательной средой [16, 17]. Зарубежными дерматологами было проведено сравнительное исследование двух групп больных с распространенным СД. Больные одной группы лечились шампунем, содержавшим 2% кетоконазола, больные другой группы — лосьоном, содержавшим 0,5% бетаметазона дипропионата. Больных обследовали клинически и микологически в течение 4 мес. лечения и затем в течение 1 мес. после прекращения лечения. Через месяц после начала лечения положительный эффект был достигнут у 90% больных, получавших кетоконазол, и у 73% больных, получавших бетаметазон. В группе, применявшей шампунь с кето-коназолом, шелушение и зуд уменьшились в гораздо большей степени, чем в группе, использовавшей лосьон с бетаметазоном. Через 4 мес. лечения эритема и зуд статистически значимо уменьшились в группе, применявшей шампунь с кетоконазолом (p < 0,02), а уменьшение выраженности шелушения приблизилось к границе статистической значимости (p = 0,05). В конце первого месяца и в конце всего курса лечения в группе больных, применявших шампунь с кето-коназолом, было отмечено статистически значимое (p < 0,05) снижение количества дрожжевых клеток. Спустя один месяц после прекращения лечения частота рецидивов была более высокой в группе больных, использовавших лосьон с бетаметазоном, чем среди больных, которые пользовались шампунем с кетоконазолом, что свидетельствует о более стойком положительном эффекте кетоконазола. У некоторых больных с сильной перхотью и тяжелым СД развивалась зависимость от местных стероидных препаратов, после прекращения нанесения которых наступало резкое обострение болезни [18]. Группой немецких ученых было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности шампуня 2% кетоко-назола у 575 пациентов с умеренной и тяжелой формами СД волосистой части головы и перхоти. применение 2% кетоконазола в виде шампуня 2 раза в неделю в течение 2—4 нед. показало выраженный терапевтический эффект у 88% пациентов. Из тех, которые ответили на терапию, 312 были включены в последующий профилактический этап продолжительностью 6 мес. Эти пациенты были разделены на три равные группы: пациенты 1-й группы использовали активный препарат (шампунь, содержащий 2% кето-коназола) один раз в неделю, пациенты 2-й группы использовали шампунь, содержащий 2% кетоконазола, чередуя с плацебо (шампунь без кетоконазола), один раз в неделю, пациенты 3-й группы — только плацебо один раз в неделю. В конце срока наблюдения рецидив отметили 47% пациентов из группы плацебо, 31% из 2-й группы (активной препарат и плацебо) и только 19% больных в группе активного лечения. препарат хорошо переносился во всех группах. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что шампунь 2% кетоконазол является весьма эффективным не только в терапии СД, но и для предотвращения рецидивов заболевания при профилактическом использовании один раз в неделю [19]. Группой канадских дерматологов было выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо-контро-лируемое исследование шампуня, содержащего 2% кетоконазола, в сравнении с шампунем, содержащим 2,5% селена сульфида, в лечении 246 пациентов с умеренной и тяжелой формами перхоти и СД. Результаты исследования показали, что оба лечебных шампуня — с 2% кетоконазола и 2,5% селена сульфида — эффективные лекарственные средства и статистически превосходят плацебо в устранении симптомов перхоти СД. Шампунь с кетоконазолом давал более быстрый терапевтический эффект, чем шампунь с селена сульфидом (p = 0,0026). Оба лечебных шампуня были значительно эффективнее, чем плацебо, в скорости и активности снижения раздражения и зуда кожи. Хотя в целом не было никаких статистически значимых различий между двумя лечебными шампунями, все девять негативных симптомов, о которых сообщалось в течение лечения, определялись у пациентов, получавших селена сульфид. Наиболее часто пациенты жаловались на зуд, жжение кожи, окрашивание и обесцвечивание волос. проведенное анкетирование среди пациентов показало, что 84,6% паци Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии А 137 ентов, получавших лечение кетоконазолом, отметили хороший, очень хороший или прекрасный результат лечения. В группе применявших селена сульфид такой результат отметили лишь 73,6%, а в группе плацебо — 41,6% [20]. В клиническом исследовании, проведенном Ю.В. Сергеевым и А.Ю. Сергеевым, оценивалась эффективность шампуня 2% кетоконазола (Низорал) у 35 больных с перхотью и 21 больного с СД. Лечение проводилось 2 раза в неделю в течение 2—4 нед. При выраженных явлениях СД, наличии инфильтрации, покраснения перед назначением шампуня применяли местное втирание кортикостероидных кремов и лосьонов в течение 2—3 дней для быстрого снятия острых явлений. Эффективность лечения оценивали через 4 недели. Наилучшие результаты были получены у больных с перхотью: клиническое выздоровление у 85,7% больных. При СД клиническое выздоровление отмечено у 71,4%, значительное улучшение — у 14,2%, улучшение — у 14,3% больных. Все больные переносили лечение хорошо, побочных эффектов не отмечалось. После окончания курса лечения пациентам рекомендовали профилактическое применение шампуня Низорал 1 раз в неделю [21]. Исследование, проведенное американскими дерматологами, показало эффективность и безопасность кетоконазола 2% пена для лечения СД кожи головы и лица. 1062 пациента в возрасте от 12 лет и старше с различными с формами (от легкой до тяжелой) СД были рандомизированы на 4 группы: 1-я — лечение пеной кетоконазола (n = 427), 2-я — пеной-плацебо (n = 420), 3-я — кремом кетоконазола (n = 210), 4-я — кремом-плацебо (n = 105), используемыми дважды в день в течение 4 нед. Результаты оценивались по баллам статистической глобальной исследовательской оценки (SGA), определяющей активность выраженности клинической симптоматики от 0 (нет симптома) до 3 (максимальная выраженность симптома). Эффект от лечения определялся количеством пациентов, имеющих в конце 4-й недели терапии баллы 0—1. Значительно больший процент пациентов, достигших успешных результатов лечения, использовали кетоконазол пену, чем плацебо пену (56 и 42% соответственно; (р < 0,0001), использование кетоко-назола пены было эквивалентно крему кетоконазола. Кетоконазол пена хорошо переносилась пациентами, незначительные побочные эффекты наблюдались у 14% (у 59 из 427) [22]. Изучение эффективности и переносимости ке-токоназола 2% в форме геля по сравнению с плацебо-гелем у 900 пациентов с умеренной и тяжелой формами СД волосистой части головы показало, что доля эффективно излеченных пациентов была значительно выше в группе, использующей гель 1 раз в день, по сравнению с группой, получавшей плацебо (р < 0,001). Гель почти невидим после нанесения в отличие от крема кетоконазола и может являться препаратом выбора для пациентов, ведущих активную общественную жизнь, что значительно повышает приверженность лечению. В этом же исследовании было проведено сравнение эффективности геля кетоконазола и комбинации гель кетоконазол + де-зонид гель. Отмечено, что эффективность в отдельности кетоконазола была сравнима с таковой в комбинации гель кетоконазол + дезонид гель в течение 2 нед. после окончания лечения. Авторы пришли к заключению, что применение 2% геля кетоконазола 1 раз в день является эффективным средством для лечения СД и реальной альтернативой 2% крема ке-токоназола [23]. Проведено 64 международных клинических исследования оригинального шампуня Низорал с кето-коназолом 1 и 2% при участии 8189 пациентов с перхотью и/или СД — данные включены в мета-анализ, осуществленный P. De Doncker и соавт. Большинство (59%) исследований были двойными слепыми (из них 58% — плацебо-контролируемыми, остальные — с активным контролем), 31% — открытыми, остальные — с различным дизайном. Положительный эффект от применения 2 раза в неделю шампуня Низорал с 2% кетоконазолом был отмечен через 2 нед. у 78% пациентов с СД и через 4 нед. — у 89%. У пациентов с выраженной перхотью шампунь кетоконазола 2% был статистически значимо эффективнее шампуней, содержащих 1% цинка пиритиона и 1% кетоконазола. Частота рецидивов после терапии шампунем кетоко-назола 2% отмечалась (в среднем) у 33% пациентов с СД (оценка в течение 2—26 нед.). В то же время возобновление клинической симптоматики после применения селена сульфида отмечалось у 76% больных в период от 3 до 11 нед., пиритиона цинка — у 51% больных, после использования 0,1% лосьона с моме-тазоном — у 87% (оба 12 нед.) [24]. W. Apasrawirote, M. Udompataikul в 2011г. провели мета-анализ, в ходе которого были рассмотрены 1095 исследований, изучавших эффективность наружных антимикотических средств в лечении СД: кетоконазо-ла, бифоназола и циклопирокса. Мета-анализ в данном исследовании показал, что среди сравниваемых препаратов сильные показатели эффективности продемонстрировал кетоконазол, умеренные — циклопи-рокс и слабые — бифоназол [25]. Таким образом, шампунь с 2% кетоконазола (Ни-зорал) обладает высокой антимикотической, противовоспалительной и противосеборейной активностью, эффективно подавляет как рост грибов, так и симптомы воспаления и зуда. Общий клинический ответ на местное лечение шампунем, содержащим 2% кетоконазола, варьировал, по данным различных исследований, от 42 до 91% (среднее значение 88%). Он может использоваться как для лечения обострений перхоти и СД, так и для предотвращения рецидивов. Шампунь 138^ № 6, 2013 с 2% кетоконазола обладает большей длительностью действия по сравнению с другими шампунями. Устойчивости Malassezia к кетоконазолу не зарегистрировано. Шампунь обладает хорошей переносимостью, отвечает требованиям безопасности при использова нии в домашних условиях, сохраняя свои свойства в присутствии поверхностно-активных веществ. Низо-рал шампунь удобен в использовании на волосистую часть головы, привлекателен с косметической точки зрения, обладает высокой комплаентностью.