Arndt — Gottron scleromyxedema

Full Text

Склеромикседема Арндта — Готтрона (СМАГ; син.: микседематозный лихен, папулезный муциноз) — редкий дерматоз из группы микседематозного лихена, в основе развития которого лежит идиопатический муциноз кожи, не связанный с нарушением функции щитовидной железы [1]. В целом к муцинозам кожи относят поражения кожи, характеризующиеся отложением в ней муцина — вещества, состоящего из кислых гликозаминогликанов, в норме продуцируемых в малом количестве. Первое наблюдение склеромикседемы, относящееся к началу прошлого века, принадлежит Г. Арндту [2] и было представлено им как заболевание, требующее дифференциальной диагностики с прогрессирующей склеродермией. Первоначально термины «микседематозный лихен», «папулезный муциноз» и «склеро- © А.Н. Львов и соавт., 2012 Vestn Dermatol Venerol 2012; 5: 71—77. Контактная информация: alvov@cnikvi.ru 72 k. № 5, 2012 микседема» не различались и использовались как синонимы. Впервые представления о микседематозном лихене систематизировали в 1953 г., когда было выделено 4 типа этого заболевания: 1) генерализованное лихеноидное поражение кожи, позже названное склеромикседемой; 2) дискретная папулезная форма; 3) локализованная или генерализованная лихеноид-ная бляшечная форма и 4) уртикарно-бляшечная форма [3]. практически сразу после появления этой классификации немецкий дерматолог Г. Готтрон в 1954 г. описал генерализованную лихеноидную форму миксе-дематозного лихена как склеромикседему, после чего это заболевание стали рассматривать как склеромик-седему Арндта — Готтрона [2, 4]. Новая классификация, предложенная в 2001 г. ф. Ронгиолетти и А. Ребора, определила микседема-тозный лихен более широко, а именно как состояние, включающее в себя склеромикседему (диффузная, системная форма) и папулезный муциноз (фокальная форма) (рис. 1) [5]. Этиология и патогенез этиология склеромикседемы неизвестна. предполагается, что важную роль в развитии СМАГ играет парапротеинемия. парапротеинами являются иммуноглобулины класса G, содержащие исключительно цепи типа лямбда или каппа, которые вырабатываются плазматическими клетками. Моноклональный белок — парапротеин — обнаруживается в периферической крови практически у всех больных СМАГ, а у больного с отсутствием парапротеина в крови моноклональный белок был выявлен в пораженной коже [6]. Другой особенностью СМАГ является пролиферация фибробластов и синтез ими большого количества гликозаминогликанов. Связываясь с белком, гликоза-миногликаны формируют высокомолекулярные углеводно-белковые комплексы — протеогликаны, участвующие вместе с коллагеном, эластином и гликопротеидами в формировании межклеточного матрикса соединительной ткани. Избыточное отложение муцина при СМАГ происходит не только в коже, но и во внутренних органах [7]. это приводит к развитию сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, кардиоваскулярных и церебральных нарушений, свидетельствуя о системном характере заболевания [8]. учитывая явную ассоциацию СМАГ и парапротеи-немии, были предприняты попытки оценить патогенное значение парапротеинов в развитии заболевания. показано, что сыворотка крови, взятая у больных СМАГ, стимулирует пролиферацию фибробластов [9, 10]. Тем не менее значение этих результатов подвергается сомнению в связи тем, что их не удалось воспроизвести при использовании очищенного иммуноглобулина из сыворотки больного [11]. это подразумевает, что степень влияния парапротеина на деятельность тканевых фи-бробластов не играет определяющей роли в патогенезе склеромикседемы. Отсутствие ассоциации между клиническим улучшением после трансплантации стволовых клеток периферической крови больным СМАГ и исчезновением моноклональности добавляет сомнений в значимости парапротеина в патогенезе болезни [12]. В настоящее время предполагается, что в основе патогенеза СМАГ может лежать внутренний дефект фибробластов или, возможно, иной пока еще не иден- Ґ Генерализованный ч J I Микседематозный лихен V с Локализованный ♦ Генерализованный папулезный и склеродермоподобный МЛ (склеромикседема) 1. Дискретный папулезный МЛ 2. Акральный персистирующий папулезный муциноз 3. Самопроизвольно разрешающийся папулезный муциноз 4. Папулезный муциноз детей 5. Нодулярный муциноз > Атипичный > 1 1. Склеромикседема без моноклональной гаммапатии 2. Локализованные формы с моноклональной гаммапатией и/или системными проявлениями 3. Локализованные формы с комбинацией признаков 5 субтипов 4. Неопределенные случаи J Рис. 1. Классификация микседематозного лихена (МЛ) [5] ■ Вестник дерматологии и венерологии Наблюдение из практики л 73 тифицированный циркулирующий фактор(ы), который может активировать фибробласты [11]. Эпидемиология Точные показатели заболеваемости СМАГ неизвестны, так как формальные эпидемиологические исследования никогда не проводились. СМАГ считается очень редким заболеванием, причем в 2008 г. отмечалось, что в англоязычной медицинской литературе описано всего около 150 случаев болезни. Тем не менее и это число подвергается сомнению, так как описание данного состояния менялось со временем, и многие случаи могли быть неправильно интерпретированы. Например, до того, как нефрогенный системный фиброз был выделен в качестве самостоятельного заболевания, его первые случаи могли ошибочно рассматриваться как склеромикседема [11]. СМАГ страдают, как правило, женщины в возрасте 40—50 лет. Прогрессирование заболевания может быть спровоцировано различными инфекционными заболеваниями (пневмония, энцефалит, ангины и др.) [13]. Клиническая картина Клинические проявления заболевания довольно типичны. Характерная локализация микседематоз-ных высыпаний — лицо, шея, верхняя часть туловища, разгибательная поверхность конечностей. В дебюте заболевания высыпания представлены мелкими блестящими полушаровидными папулами, нередко располагающимися на фоне эритемы с четкими границами. По мере прогрессирования процесса количество лихеноидных узелков возрастает, они группируются, сливаются, формируя очаги поражения с восковидным блеском и выраженным уплотнением подлежащей кожи, которая приобретает синюшно-розовую окраску. В результате плотного отека кожа с трудом собирается в складку, при надавливании не образует ямки. Лицо может принимать маскообразный вид с утолщенными губами и носом, напоминая facies leonina. Нередко наблюдается разреженность волос на голове и наружной части бровей — симптом Хартога. Кожный процесс может сопровождаться парестезиями или зудом [14, 15]. Может наблюдаться склеродактилия. Кроме поражения кожи у больных иногда обнаруживается поражение внутренних органов, напоминающее таковое при склеродермии. Были описаны синдром Рейно, дисфункция пищевода и миопатия [8]. Менее частым, но потенциально угрожающим жизни осложнением может стать поражение нервной системы в форме энцефалопатии, комы и психоза [16—19]. Изредка СМАГ может привести к смерти, главным образом вследствие неврологических осложнений [8, 20]. Патогистологическая картина Гистологические изменения кожи при СМАГ характеризуются очаговым отложением муцина и раз рыхлением коллагеновых волокон, главным образом в верхней трети дермы. При использовании специальных красителей в поверхностных слоях дермы определяются скопления муцина между пучками кол-лагеновых волокон, а также звездчатой конфигурации фибробласты, которые, как предполагается, и продуцируют муцин [21]. Существует прямая связь между характером этих изменений и степенью выраженности клинических проявлений заболевания [13, 22]. Дифференциальная диагностика Дифференциальный диагноз СМАГ проводят с диффузной склеродермией, склеродермой Бушке, эозинофильным фасциитом [23]. Диффузная склеродермия отличается от СМАГ отсутствием папулезных элементов, характерным течением, при котором за стадией отека следует стадия уплотнения кожи, а не ее инфильтрация, частым развитием акросклеро-за. Отличительными признаками склередемы Бушке являются внезапное начало после перенесенной инфекции и отсутствие поражения кожи кистей. Эозинофильный фасциит отличается выраженным уплотнением кожи без инфильтрации и папулезных элементов, сгибательными контрактурами конечностей, эозинофилией периферической крови. Клиническую картину СМАГ могут напоминать проявления нефрогенного системного фиброза (нефро-генной фиброзирующей дермопатии) — заболевания, описанного в виде самостоятельной нозологической формы в 1997 г. В анамнезе у больных нефрогенным системным фиброзом присутствует заболевание почек, осложнившееся острой или хронической почечной недостаточностью. Развитие болезни связывают с применением препаратов гадолиния в качестве контрастных средств при проведении магнитно-резонансной томографии [11]. Лечение Лечение СМАГ представляет собой трудную задачу. Для лечения склеромикседемы с переменным успехом использовались различные методы терапии. Традиционно применяемая терапия системными глюкокортикостероидными препаратами (преднизолон 20—30 мг/сут.), цитостатиками (мелфалан), ароматическими ретиноидами (изотретиноин и др.) не всегда бывает успешной. Мелфалан ранее был препаратом выбора при СМАГ, однако часто проявлялась его выраженная ге-мато- и нефротоксичность [24]. Другие иммунодепрессанты — циклофосфамид и циклоспорин — использовались с переменным успехом [25—27]. В сочетании с иммуносупрессивной терапией для лечения больных СМАГ оказался эффективен плазма-ферез, с помощью которого достигалась нормализация реологических свойств крови и элиминация парапротеинов из крови [28]. В случае использования только 74 k. № 5, 2012 цитостатиков отмечается нормализация функциональной активности фибробластов, однако сохраняется высокий уровень парапротеинов в сыворотке крови. Возможно, сочетание иммуносупрессивной терапии и активного «вымывания» основного патогенетического фактора — парапротеина — из крови и обеспечивает некоторый клинический эффект у больных СМАГ. Описана эффективность применения фотохимиотерапии у больных СМАГ и особенно экстракорпоральной фотохимиотерапии, выразившаяся в уменьшении выраженности индурации кожи и количества очагов поражения [7, 29]. Современные данные указывают на терапевтическую эффективность трансплантации аутологичных стволовых клеток [12, 30]. Данная методика применяется только в упорных случаях. Описано клиническое улучшение больных СМАГ после внутривенных вливаний иммуноглобулина [16]. В последнее время изучается эффективность при лечении СМАГ ингибитора протеасом бортезомиба [31]. приводим собственное клиническое наблюдение (пациентка демонстрирована на заседании Московского общества дерматовенерологов № 1057 от 15 сентября 2011 г.). пациентка 44 лет, жительница Ставропольского края, поступила в отделение клинической дерматологии фГБу «ГНцДК» Минздрава России 9 августа 2011 г. с жалобами на высыпания на коже лица, верхних и нижних конечностей, туловища, а также на общую слабость и снижение работоспособности. Считает себя больной с начала 2009 г., когда впервые отметила появление множественных мелких высыпаний на коже голеней, передней поверхности бедер, наружной поверхности плеч. В марте 2009 г. больная перенесла острый гнойный менингоэнцефалит тяжелого течения, осложненный комой 1-й степени (в течение 6 дней). Спустя месяц после разрешения инфекционного процесса лихеноидные высыпания, аналогичные предшествовавшим, появились на коже разгибатель-ной поверхности верхних конечностей и спины. ухудшение состояния кожи больная отметила в апреле 2010 г., когда появились высыпания на коже лица, сопровождающиеся отечностью и покраснением. Больная неоднократно обращалась за медицинской помощью, предполагались диагнозы фолликулит, распространенный ксантоматоз кожи, кожная форма гиперпаратиреоза, синдром берта — хогга — Дьюба. проведенное обследование какой-либо патологии липидного и кальциевого обмена не выявило. В ноябре 2010 г. была консультирована на кафедре дерматовенерологии и косметологии Ставропольской государственной медицинской академии, где была проведена диагностическая биопсия кожи с последующим гистологическим исследованием, согласно которому морфологическая картина соответствовала муцинозу кожи. при повторной консультации был по ставлен диагноз склеромикседема и назначено лечение: преднизолон в дозе 30 мг в сутки с постепенным снижением дозы в течение 5 мес. до полной отмены. На фоне терапии отмечалась слабовыраженная положительная динамика в виде уменьшения интенсивности окраски кожи лица. На протяжении последующих 3 мес. пациентка к врачу не обращалась, самостоятельно не лечилась. В июне 2011 г. пациентка была консультирована врачом-ревматологом. было рекомендовано имму-нохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи, по результатам которого оказалась выявлена моноклональная секреция IgG-каппа (4,2 г/л) без снижения уровня поликлональных иммуноглобулинов. Секреция белка бенс-Джонса не выявлена. Содержание ßj-микроглобулина, С-реактивного белка, ревматоидного фактора — в пределах нормы. при повторной консультации врачом-ревматологом был поставлен диагноз склеромикседема, ассоциированная с моноклональной гиперпродукцией igG-каппа, и назначено лечение: преднизолон в дозе 40 мг в сутки, препараты кальция. В полном объеме пациентка рекомендации не выполняла. В конце июня 2011 г. для верификации диагноза и выбора адекватной терапии пациентка обратилась в Клинико-диагностический центр фГБу «ГНцДК» Минздрава России, где был поставлен диагноз скле-ромикседема Арндта — Готтрона и рекомендовано лечение в условиях стационара учреждения. На момент поступления в отделение клинической дерматологии фГБу «ГНцДК» Минздрава России пациентка принимала преднизолон в дозе 40 мг в сутки. Кожный статус на момент поступления характеризовался распространенными высыпаниями с поражением кожи лица, туловища, верхних и нижних конечностей. На коже лица на фоне разлитой эритемы ярко-красного цвета располагались множественные лихеноидные узелки бледно-розового цвета размером до 2 мм в диаметре. В периорбитальной и периораль-ной областях имелись резко возвышающиеся грубые складки, придающие лицу вид facies leonina (рис. 2). В области переносицы отмечались темно-розового цвета с восковидным блеском вертикальные складки, также отек и массивные очаги инфильтрации. В очагах поражения на лице определялся отек кожи, не оставлявший ямок при надавливании. Волосяные фолликулы расширены, втянуты, подчеркнуто выражен симптом «апельсиновой корки». На коже живота, спины, наружной поверхности верхних конечностей, передней поверхности бедер и голеней на фоне четко отграниченной эритемы отмечались мелкие узелки диаметром до 3—5 мм полукруглых очертаний, блестящие при боковом освещении (рис. 3). Отмечена склонность высыпаний к слиянию с образованием очагов поражения с утолщенной, плотной, не собирающейся в складку кожей. пушковые волосы в очагах поражения отсутствуют. ■ Вестник дерматологии и венерологии Наблюдение из практики л 75 Рис. 2. Поражение кожи периорбитальной (а, в) и периоральной (б, г) областей: а, б — до лечения. На коже лица на фоне эритемы ярко-красного цвета отмечаются множественные лихе-ноидные узелки. В периорбитальной и периоральной областях определяются выраженные грубые складки кожи; в, г — после лечения. Уменьшение интенсивности эритемы. Уплощение складок кожи и сглаживание узелковых элементов Для уточнения диагноза проведено гистологическое исследование кожи из очага поражения лопаточной области слева (рис. 4). В биоптатах эпидермис обычной толщины, слои дифференцированы. В верхних и средних отделах дермы наблюдается фибробластическая реакция, разволокненные пучки коллагена ориентированы в различных направлениях, по ходу коллагеновых пучков выявляется умеренно выраженная инфильтрация из гистиоцитов и фи-бробластов. При дополнительной окраске толуиди-новым синим по ходу пучков выявляется умеренно выраженная метахромазия. Заключение: выявленные изменения характерны для склеромикседемы Арндта — Готтрона. В клиническом и биохимическом анализах крови, общем анализе мочи патологически значимых отклонений не выявлено. перед началом терапии было проведено иммуно-химическое исследование сыворотки крови и мочи: при электрофоретическом исследовании белков кон центрированной мочи определяются следы альбумина, белок Бенс-Джонса не выявлен. Заключение: моноклональная секреция IgG типа каппа (4,2 г/л) без снижения уровня поликлональных иммуноглобулинов. Секреция ßj-микроглобулина, показатель С-реактивного белка и активность ревматоидного фактора в пределах нормы. На основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, результатов иммунохимического анализа, гистологического исследования биоптата кожи был поставлен диагноз склеромикседема Арндта — Готтрона. Проведено лечение: 8 процедур фильтрационного плазмафереза, методжект в дозе 10 мг подкожно 1 раз в неделю № 3, преднизолон в дозе 40 мг/сут., альбумин 10% — 100 мл внутривенно капельно № 4, антигистаминные препараты, ингибиторы протонного насоса, витаминно-минеральные препараты, а также топические глюкокортикостероидные препараты, кремы и мази, содержащие нафталан и ихтиол. б а в 76 k. № 5, 2012 Рис. 4. Гистологическое исследование биоптата кожи из очага поражения: а — фибропластическая реакция в верхних и средних отделах дермы. х 50. Окраска гематоксилином и эозином; б — пучки коллагена ориентированы в различных направлениях, по ходу пучков выявляется умеренно выраженная инфильтрация из гистиоцитов и фибробластов (указано стрелками). х 100. Окраска гематоксилином и эозином; в — метахромазия в зонах отложения муцина. х 200. Окраска толуидиновым синим ■ Вестник дерматологии и венерологии Наблюдение из практики л 77 после выписки из стационара пациентка продолжила прием преднизолона в дозе 15 мг в сутки с марта 2012 г., метотрексата в дозе 7,5 мг 1 раз в 7 дней, наружно применяла увлажняющие и кератолитиче-ские мази. Спустя 6 мес. от начала лечения отмечается положительная динамика: улучшение общего самочувствия, уменьшение интенсивности эритемы, индура-ции и отека на коже лица и туловища (см. рис. 2, 3). при повторном иммунохимическом исследовании сыворотки крови от 29.03.2012 г. отмечено снижение уровня парапротеинов igG типа каппа до 3,2 г/л. Таким образом, СМАГ является тяжелым системным заболеванием, трудно поддающимся терапии. Обращает на себя внимание, что вскоре после мани фестации проявлений дерматоза у нашей пациентки развился менингоэнцефалит, осложнившийся комой, после чего наступило ухудшение кожного процесса. хотя патология нервной системы, в том числе кома, может быть проявлением СМАГ, в данном случае можно предполагать, что перенесенный менингоэнцефалит стал сопутствующим фактором, ухудшившим течение заболевания кожи. учитывая, что в основе патогенеза лежит парапротеинемия, патогенетически обоснованным является назначение плазмафереза. Назначение системных глюкокортикостероидов и цитостатиков одновременно с плазмаферезом позволяет достичь более выраженного терапевтического эффекта. прогноз определяется длительностью течения и наличием осложнений, характерных для этого заболевания.

About the authors

A N LVOV

Email: alvov@cnikvi.ru

M N SHEKLAKOVA

YU I MATUSHEVSKAYA

L F ZNAMENSKAYA

S I SVISHCHENKO

O R KATUNINA

V V CHIKIN

Email: chikin@cnikvi.ru

A O YAKOVLEVA

References

Supplementary files