Corneal protectors in dermatology

Abstract

Long-term studies contributed to the formation of a separate line of dermatology - corneobiology. Studies of the composition and functions of the corneous layer defined the key directions in the therapy of dermatoses accompanied by an epidermal barrier failure. Corneal protectors formed on the basis of the dermal and membrane structure meet the key principles of corneotherapy while absence of emulsifying agents provides for the physiologic restoration of the epidermal barrier without its additional damage in the course of lipid delivery.

Full Text

До середины XX столетия роговой слой рассматривался учеными как «слой мертвых клеток», создающий непроницаемый барьер между окружающей средой и организмом человека. Гипотезу о роговом слое как о многофункциональной структуре впервые выдвинул американский дерматолог профессор A. Klig-man в 70-е годы прошлого столетия, и только в 90-е годы XX века концепция о том, что роговой слой представляет собой структуру, обеспечивающую поддержание гомеостаза, была доказана и принята мировым научным сообществом как отдельное направление дерматологии — корнеобиология [1]. Корнеобиология охватывает широкий спектр таких экспериментальных исследований, как изучение анатомии, физиологии и биологии рогового слоя человека. В задачи данного направления науки также входит изучение влияния иммунных, гормональных, нейрогенных и психических отклонений на проницаемость и функцию эпидермального барьера. С учетом этого корнеобиология на сегодняшний день привлекает внимание ученых различных направлений, а проблема изучения эпидермального барьера стала междисциплинарной [2]. Эпидермальный барьер образован двумя составляющими: корнеоцитами и липидами двух фракций: ш жирами, входящими в состав гидролипидной мантии; ш межклеточными липидами (церамидами, холестерином и жирными кислотами), заполняющими пространства между роговыми чешуйками и связывающими их между собой в единое целое [3]. Ковалентные связи межклеточных липидов с кор-неоцитами обеспечивают высокую прочность и пластичность эпидермиса, а пространственная организация церамидов задает вектор движения веществ и воды. Геометрическая структура полярных липидов позволяет реализовывать главные составляющие © Ю.Н. Перламутров и соавт., 2012 Vestn Dermatol Venerol 2012; 5: 92—96. Контактная информация: 8 (985) 222-89-33 Фармакотерапия в дерматовенерологии л 93 барьерной функции кожи: быть непреодолимой преградой на пути потери воды и электролитов биологических жидкостей организма, с одной стороны, и проникновения в организм антигенов и инфекционных агентов из окружающей среды — с другой [4, 5]. Липиды, образующие межклеточные ламеллярные пласты рогового слоя, секретируются в виде предшественников специальными органеллами — ламеллярными тельцами Орланда, находящимися в цитоплазме клеток верхнего ряда зернистого слоя. Содержимым ламеллярных телец являются фосфолипиды, глико-зилцерамиды (предшественники церамидов), сфинго-миелин и холестерин, а также ферменты: гидролазы, кислая сфингомиелиназа, секретируемая фосфоли-паза А и др. Количественный и качественный состав липидов влияет на дифференцировку кератиноцитов, увлажненность и проницаемость кожи [3, 6]. при повреждении липидного барьера у здоровых людей секреция ламеллярных пластов усиливается, что быстро нормализует барьерную функцию кожи. Регуляция синтеза липидов, а следовательно, и связанных с ним физиологических процессов, осуществляется несколькими механизмами, наиболее изученным из которых считается градиент кальция в эпидермисе. при повреждении кожи и нарушении барьера локальная концентрация кальция резко снижается, что запускает процесс синтеза и секреции ламеллярных пластов [4, 7]. Изменения со стороны содержания и соотношения липидов, а также регуляции синтеза ламеллярных пластов выявлены при многих дерматозах, в частности при атопическом дерматите, акне, псориазе, наследственном и приобретенном ихтиозе и др. В различных исследованиях показано, что нарушение целостности рогового слоя и его замедленная репарация приводят к хроническому течению воспалительных заболеваний кожи, нарушению местной и даже общей иммунной реактивности [8, 9]. последние открытия, показывающие способность эпидермального барьера обеспечивать гомеостатические функции, были осуществлены благодаря появлению высокотехнологичных неинвазивных методов исследования, которые не только обнаруживают уль-траструктурные изменения в эпидермисе при патологических состояниях, но и меняют представление о патогенезе большинства дерматозов [9]. Большой вклад в изучение процессов, происходящих в роговом слое при заболеваниях кожи, внесли профессора p. Elias и R. Marks, A. Rawlings, доктора K. Feingold, H. Tagami, В. Nickoloff и H. Richter. Корнеотерапия начала свое развитие задолго до появления корнеобиологии. Еще в XIX веке дерматологи использовали индифферентные кремы и мази для устранения сухости кожи при лечении заболеваний кожи. первое научное обоснование проведения корнеотерапии было опубликовано в статье S. Tree и R. Marks (1975), которая имела провокационное название «Объяснение эффекта плацебо при использовании базовой смягчающей мази» [10]. эти авторы попытались объяснить способность эмолента, не содержащего фармакологически активных ингредиентов, снижать воспалительные проявления при таких заболеваниях, как псориаз и атопический дерматит, доказав антими-тотическую и антипролиферативную активность петро-латума (смесь парафина, церезина и масла). В 1976 г. J. Comaish и J. Greener доказали противовоспалительную активность мази, содержащей петролатум, на примере подавления и предотвращения феномена Кёбне-ра у больных псориазом [1, 10, 11]. В исследовании A. Kligman также была доказана эффективность эмолиента с петролатумом и его положительное влияние на дефекты рогового слоя при наблюдении за пациентами с выраженным ксерозом кожи в течение 3 нед. [12]. В дальнейшем было проведено много исследований, которые демонстрировали важность проведения мероприятий, направленных на восстановление функции эпидермального барьера в комплексной терапии заболеваний кожи. На сегодняшний день корнеотера-пия заняла прочные позиции в лечении и профилактике дерматозов различного генеза, различающихся между собой по механизмам и степени повреждения рогового слоя. помимо этого эмоленты используются для уменьшения возникновения нежелательных побочных эффектов при использовании топических глюкокортикостероидов, ретиноидов, антибиотиков и противогрибковых средств. Ряд существующих на современном фармацевтическом рынке инновационных продуктов не только повысил эффективность и безопасность применения традиционных лекарственных препаратов, но сделал их более удобными, приятными и простыми в использовании. эффективность новейших корнеопрепаратов обусловлена разработкой новых систем доставки липидов в роговой слой, а также разнообразием лекарственных форм (аэрозоли, пены, гели, инкапсулированные микросферы), что позволяет применять их на любых участках кожи и во всех стадиях воспалительного процесса. Современные технологии позволили создать стабильные и фиксированные комбинации компонентов, которые ранее были несовместимы [13, 14]. Альберт Клигман сформулировал главный принцип корнеотерапии: косметические средства, используемые в дерматологии, должны быть физиологически похожи на липидный барьер кожи. это означает, что они должны отвечать двум требованиям: 1) иметь в своем составе компоненты, соответствующие липидному барьеру кожи; 2) иметь физическую структуру, аналогичную строению кожного барьера [1, 15]. Основные проблемы, которые возникают при клинико-фармацевтической и экономической оценке 94 к № 5, 2012 технологии применения эмолиентов в норме и при патологии, обусловлены отсутствием единой систематики и классификации эмолиентов, ошибочностью существовавших ранее терминологических подходов, ограниченной доказательной базой по разным типам эмолиентов, неоднородностью группы, а также смешиванием лечебных, профилактических и косметических свойств смягчающих средств [13]. В настоящее время выделяют три группы компонентов, оказывающих увлажняющее действие: 1. Вещества, обеспечивающие прямое увлажнение: 1.1. компоненты кожного барьера: холестерин, жирные кислоты, церамиды, сфингоидные основания; 1.2. вещества, удерживающие воду в коже (хумек-танты): естественный увлажняющий фактор, полиолы (глицерин, сорбитол, пропиленгликоль), макромолекулы (гликозоаминогликаны, коллаген, эластин, гиалу-роновая кислота); 1.3. вещества, усиливающие способность эпидермиса абсорбировать глицерин и воду из микроцирку-ляторного русла (различные пептиды — стимуляторы аквапориновых каналов). 2. Вещества, образующие пленку. 3. Кератолитические средства: салициловая кислота, α- и β-гидрокислоты [6]. Компоненты кожного барьера являются одними из наиболее эффективных средств для репарации повреждений эпидермального барьера, особенно если это липидные смеси, составленные из физиологиче ских липидов: церамидов, холестерина и свободных жирных кислот. экспериментальным путем установлено, что наилучшими восстанавливающими свойствами обладает их эквимолярная смесь: церамиды— холестерин —свободные жирные кислоты в соотношении 1:1:1 [16]. Основная проблема в производстве косметических средств — смешивание двух несмешиваемых в естественных условиях водной и липидной фаз и стабилизация продукта без использования эмульгаторов, вызывающих эффект вымывания собственных липидов кожи (wash out effect) (см. рисунок). эффект вымывания характеризуется двумя фазами. первая фаза: эмульгирование физиологических липидов эпидермиса. Традиционные средства по типу эмульсий «вода в масле» или «масло в воде» при нанесении на кожу распадаются на фазу, среду и эмульгатор. при этом свободный эмульгатор начинает разрыхлять ламинарные пласты липидов эпидермиса. Образуются эмульгированные частицы. Вторая фаза: вымывание эмульгированных частичек физиологических липидов кожи, собственно эффект вымывания. В ходе водных процедур — принятие душа, ванны — вода вымывает эмульгированные частицы из эпидермиса, в результате чего образуются множественные дефекты ламинарных липидных пластов. Липидный барьер кожи повреждается [17]. эмульгаторы до недавнего времени являлись необходимым компонентом в производстве эмульсий Традиционное средство по уходу за кожей Эмульгатор Интактный липидный барьер Аппликация традиционного средства на кожу Эмульгированные эпидермальные липиды Эффект вымывания эмульгированных липидов о о о о ) < > С І <~ > < Повреждение липидного барьера кожи J Рис. Схема развития эффекта вымывания увлажняющего средства, содержащего эмульгаторы ■ Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии А 95 и моющих средств, так как они препятствуют сепарации готовых продуктов на составляющие их водную и жировую фазы. Главной функцией эмульгаторов является обеспечение длительной сохранности эмульсий и доставки в их составе к месту действия различных компонентов. Однако серьезным недостатком таких смесей является тот факт, что эмульгаторы в составе косметических средств, предназначенных для восстановления кожного барьера, не отличают липиды крема от собственных липидов кожного барьера. После нанесения крема на кожу и его абсорбции освободившийся эмульгатор остается на ее поверхности, связываясь с липидами эпидермального барьера, и при первом контакте с водой смывается вместе с ними, вызывая дополнительные повреждения кожного барьера и усугубление сухости кожи. Поэтому после умывания симптомы ксероза не только возвращаются, но и усугубляются. Таким образом, формируется «синдром отмены», требующий дополнительной порции «увлажняющего» крема. Именно с этим связана рекомендация по применению большинства эмолиентов использовать их как можно чаще, желательно после каждого контакта с водой и в течение длительного времени [18, 19]. Совсем недавно среди производителей средств, направленных на устранение ксероза, происходило своеобразное соревнование в разработке современных «инновационных» эмульгаторов. В попытке нивелировать негативное влияние поверхностно-активных веществ на липидный барьер создавались неионные эмульгаторы, силиконовые эмульсии, различные транспортные системы в виде липосом, мицелл и др. [19]. Решить задачу физиологического восстановления кожного барьера удалось только после разработки инновационной технологии, позволившей избежать использования эмульгаторов в производстве некоторых косметических продуктов и создать «препараты, структурно соответствующие коже». Она представляет собой запатентованную технологию смешивания ингредиентов, заключающуюся в серии процедур гомогенизации компонентов основы под высоким давлением, которая возможна только в условиях высокотехнологичного производства [20]. Результатом научных изысканий явилось создание препаратов на основе дерма-мембранной структуры (ДМС), имитирующей строение билипидного слоя эпидермального барьера. Механизмы действия ДМС основаны на двух принципах, отвечающих требованиям корнеотерапии [20]: 1. В состав входят липиды, аналогичные липидам кожи: ш физиологические липиды: церамид-3, свободные жирные кислоты, холестерин; ш нефизиологические липиды (имитирующие кожное сало): сквален. 2. ДМС, полностью соответствующая структуре естественного липидного барьера кожи. Основным компонентом ДМС является гидрогени-зированный фосфатидилхолин, который, играя роль скелета, целенаправленно ориентирует липиды рецептуры и формирует пространственную организацию молекул, аналогичную таковой в билипидных слоях эпидермального барьера кожи человека [21]. Благодаря комплементарности эмульсии на основе ДМС и липидного барьера, в отличие от так называемых «каплевидных» структур традиционных кремов, содержащих эмульгаторы и проникающих глубоко в нижележащие слои эпидермиса, средства с ДМС не проникают глубже рогового слоя и не взаимодействуют с активно функционирующими эпидермоцитами. Известно, что проникновение увлажняющих средств глубже рогового слоя может быть одной из причин развития реактивного воспаления. этот факт особенно важен при выборе средств базового ухода в активной стадии воспаления [22]. Клинически значимым результатом применения средств с ДМС, которые не содержат эмульгаторов, является пролонгированное увлажнение, сохраняющееся на протяжении нескольких дней после нанесения препарата. Клинический опыт показывает, что они не требуют частого применения (1—2 раза в день) [23]. На современном этапе ДМС является оптимальным компонентом для репарации эпидермального барьера без дополнительного его разрушения растворителями (эмульгаторами). Малокомпонентная рецептура, приближенная к лекарственным препаратам, отличается от других средств и позволяет в полном объеме решать задачи корнеотерапии. Поэтому целесообразно выделить средства на основе ДМС в отдельный класс препаратов для корнео-терапии — корнеопротекторы [21]. Корнеопротекторы (corneoprotectoria от лат. (stratum) corneum — роговой слой и англ. to protect — защищать) — средства, не содержащие эмульгаторов и обладающие способностью физиологически восстанавливать липидный барьер без дополнительных повреждений в процессе транспорта липидов, восстанавливая его целостность и функции, защищая кожу от повышенной трансэпидермальной потери воды, не снижая собственной способности кожи к репарации [22]. На основе ДМС разработана линия продуктов Физиогель, включающая в себя увлажняющий крем для лица, лосьон для тела Физиогель, лосьон для тела физиогель интенсив, крем и лосьон физиогель анти-ирританс. В состав крема Физиогель включены липиды растительного происхождения, наиболее адаптированные для кожи человека: триглицериды, холестерин, фосфолипиды, свободные жирные кислоты, сквалан и церамиды. Важно подчеркнуть, что крем Физиогель не содержит консервантов, красителей и ароматизаторов, минеральных масел, силикона — потенциальных аллергенов и ирритантов, а проведенные в разных странах исследования показали эффективность приме 96 к № 5, 2012 нения препаратов Физиогель в терапии атопического дерматита, псориаза, экземы и ксероза кожи при увядающей и стареющей коже [21, 23, 24]. Заключение эпидермальный барьер, роль липидов в поддержании жизненно важных функций организма находятся в фокусе научных интересов мирового дерматологического сообщества. Стремительно совершенствующиеся теоретические знания о принципах строения и сложной системе формирования липидных структур, а также последствиях при их повреждениях получают практическое воплощение, совершенствуя терапевтические схемы ведения больных с распространенными дерматозами. Коррекция липидного дисбаланса с целью сокращения сроков лечения, снижения лекарственной (например, стероидной или ретиноевой) нагрузки, уменьшения выраженности симптомов, побочных эффектов лечения у больных с хроническими заболеваниями кожи на сегодняшний день обеспечивается средствами, не относящимися к лекарственным препаратам и не имеющими ограничений по применению и побочных эффектов, присущих, например, кортикостероидам. Инновационные технологии позволили создать принципиально новый класс средств, предназначенных для восстановления функции эпидермального барьера, которые оказывают корнеопротекторное действие, что отличает их от других косметических продуктов. Препараты, разработанные на основе ДМС, способствуют значительному сокращению сроков активной терапии, реабилитации и вторичной профилактики в комплексной терапии большинства воспалительных дерматозов, что позволяет их классифицировать как корнеопротекторы.