Efficacy of the topical therapy with Tacrolimus in case of atopic dermatitis in adults

Full Text

Топические глюкокортикостероиды в настоящее время являются наиболее эффективным средством лечения атопического дерматита [1]. Вместе с тем при их применении может развиваться ряд нежелательных лекарственных реакций (атрофия эпидермиса, стрии и телеангиэктазии, которые могут иметь необратимый характер) [2, 3]. К числу других нежелательных реакций глюкокортикостероидной терапии относятся гир-сутизм и задержка роста у детей [4]. Недостатки глюкокортикостероидов особенно значимы в педиатрии, где они могут привести к подавлению гипоталамо-ги-пофизарно-надпочечниковой системы, глюкозурии, увеличению массы тела и синдрому Кушинга [3]. В этой связи поиск достойной альтернативы топическим кортикостероидам в реальной клинической практике представляется весьма актуальным. В последние годы топические ингибиторы кальциневрина рассматриваются как средства длительного контроля над течением атопического дерматита. В частности, применение такролимуса 2 раза в неделю позволяет оказать значительное влияние на хронически рецидивирующее течение данного дерматоза, способствуя подавлению иммунообусловленного воспалительного процесса в коже и увеличению периода ремиссии у больных [5]. В литературе имеются сведения о сравнительной эффективности применения такролимуса и топических кортикостероидов. Так, было проведено два исследования эффективности лечения атопического дерматита такролимусом в сравнении с бетаме-тазона валератом и алклометазона дипропионатом [6, 7]. Результаты этих исследований, отвечающих современным принципам доказательной медицины, свидетельствуют, что такролимус обладает такой же активностью, как бетаметазона валерат при лечении поражений туловища и конечностей, и значительно превосходит алклометазона дипропионат при лечении поражений лица и шеи. Кроме того, в двух больших рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях сравнивали эффективность мази такролимуса 0,03% и мази флутиказона пропионата 0,005% при лечении атопического дерматита у детей и мази такролимуса 0,1% и мази флутиказона пропионата 0,005% при лечении атопического дерматита с поражениями в области лица у взрослых [8, 9]. В данных исследованиях приняли участие 479 детей в возрасте от 2 до 15 лет и 568 взрослых пациентов. установлено, что клиническая эффективность мази такролимуса 0,03% и мази флутиказона пропионата 0,005% идентична, тогда как эффективность мази такролимуса 0,1% значительно превосходит флутиказона пропионат. Целью нашего исследования была оценка сравнительной эффективности и безопасности краткосрочного применения топического глюкокортикостероида метилпреднизолона ацепоната и топического инги битора кальциневрина такролимуса при атопическом дерматите у взрослых пациентов, страдающих атопическим дерматитом, в период обострения дерматоза. Материал и методы под наблюдением находились 60 пациентов (37 мужчин, 23 женщины) в возрасте от 22 до 45 лет, страдающих атопическим дерматитом. Диагностику атопического дерматита проводили с помощью диагностических критериев Hanifin и Rajka. у всех пациентов процесс на коже был распространенным, носил диффузный характер и находился в фазе обострения. Все пациенты страдали атопическим дерматитом с раннего детского возраста. В период обострения ранее они использовали различные топические кортикостероиды. Степень тяжести кожного процесса и динамику течения заболевания в процессе топической терапии отслеживали с помощью подсчета индекса SCORAD. Все пациенты получали стандартную гипосенсибилизирующую терапию (тиосульфат натрия, лево-цетиризин, лактофильтрум). Так как в исследовании принимали участие взрослые пациенты, топическая терапия такролимусом проводилась у 22 пациентов мазью 0,1% концентрации 1 раз в день на протяжении 14 дней. В лечении 38 больных атопическим дерматитом в качестве топического средства применяли местный глюкокортикостероид Ill класса биологической активности по Европейской классификации местных ГКС (Miller, Munro) (0,1% мазь метилпреднизолона ацепо-ната) по аналогичной схеме (1 раз в день на протяжении 14 дней). О безопасности терапии судили по частоте возникновения неблагоприятных местных и общих побочных эффектов. Для объективизации оценки эффективности и безопасности топической терапии различными препаратами проводили ультрасонографическое исследование кожи с помощью цифровой ультразвуковой системы высокого разрешения DUB (фирма «TPM GmbH», Германия, сертификат соответствия РОСС DE МЕ 2С 005852). Использовали датчик 33 МГц с разрешением 78 мкм для высокоточной визуализации морфологических изменений в коже пациентов. Глубина сканирующего сигнала не превышала 10—13 мм, что позволяло детально оценивать изменения в эпидермисе и дерме у наблюдавшихся лиц с атопическим дерматитом. Длина сканируемого участка — 13 мм. Сканирование проводили в А- и В-режимах. при работе в A-режиме амплитуда сканирования отображала интенсивность отражения вдоль единственной тонкой линии по поверхности кожи. A-сканирование использовалось нами для оценки толщины кожи. 108^ № 5, 2012 Для более точной и достоверной оценки структуры кожи с формированием двухмерного вида изучаемого участка нами применялся В-режим сканирования (экран яркости собирал данные от многих отдельных исследований A-сканирования и представлял их в двухмерном виде. Световые пикселы — сильные отражения, темные пикселы — отсутствие отражений). Таким образом, А- и В-режимы не были изолированными, а дополняли друг друга для получения более объективной картины на сканограмме. преобразование сигнала в цифровой с датчика производилось с частотой 100 МГц. Данная частота использовалась нами в целях улучшения качества исследования эпидермиса и дермы с помощью латерального и аксиального разрешения. Так, при использовании 100 МГц преобразователей отчетливо визуализировались структурные детали в пределах эпидермиса и дермы. В результате получали картину кожи в 2D режиме. ультрасонографические критерии (толщина эпидермиса, дермы; акустическая плотность эпидермиса и дермы) оценивали динамически в 1-й и 15-й дни наблюдения. подобная продолжительность наблюдения представляется достаточной, так как согласно данным литературы ультразвуковые признаки атрофических изменений кожи могут быть выявлены уже на 7-й день применения топических глюкокортикостероидов [10, 11], при этом синтез коллагена претерпевает заметные нарушения уже через 3 дня после применения сильного стероида [12]. Оценку и расчет количественных показателей проводили с помощью оригинального программного обеспечения ТРМ GmbH» (Германия) и «АНТА-Мед» (Россия). Группу контроля составили 15 здоровых добровольцев. у них эпидермис был линейно структурирован, высокоэхогенен. поверхностные и глубокие слои дермы имели одинаковую эхогенность. В структуре дермы верифицировались гипоэхогенные протоки желез и кровеносные сосуды (рис. 1). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Microsoft Office Excel for Windows 7. Использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Результаты и обсуждение Исходные значения SCORAD у больных атопическим дерматитом, получавших метилпреднизолона ацепонат (27,1 ± 0,4 балла) и такролимус (27,3 ± 0,2 балла), достоверно не различались (р > 0,05). после проведенной терапии с использованием метилпреднизолона ацепоната констатировали значительное статистически достоверное снижение абсолютной величины данного индекса (6 ± 0,2 балла; р < 0,001). применение такролимуса при атопическом дерматите также сопровождалось существенным Рис. 1. ультрасонографическая картина здоровой кожи уменьшением значений SCORAD у больных (7 ± 0,3 балла; р < 0,001) (рис. 2—4). Клиническая эффективность, оцененная с помощью индекса тяжести и распространенности процесса на коже у больных, получавших топический ингибитор кальциневрина, была достоверно высокой и сопоставимой с результатом, полученным у лиц, применявших местный кортикостероид Ill степени активности (р > 0,05). ультрасонографически при атопическом дерматите до лечения идентифицировали отчетливое увеличение толщины эпидермиса, понижение эхоплотности и неоднородность структуры за счет появления ги-поэхогенных участков и зон (рис. 5, а, 6, а). после терапии, как в группе лиц, применявших ме-тилпреднизолона ацепонат, так и в группе пациентов, лечившихся такролимусом, констатировано уменьшение толщины эпидермиса (р < 0,001) и повышение его эхоплотности (р < 0,001) до цифр, сопоставимых с контрольными значениями (рис. 5, б, 6, б). Изменения в дерме у больных атопическим дерматитом до лечения характеризовались ультрасоно-графическим утолщением ее слоев и уменьшением эхоплотности. при этом достоверных различий между группами лиц, применявших разные топические средства, не было. ультрасонографические данные после предпринятой терапии у больных, получавших топический стероид и ингибитор кальциневрина, имели существенные различия. В частности, после краткосрочного применения метилпреднизолона ацепоната констатировали статистически значимое повышение эхоплотности дермы, возможно, отражавшее уменьшение выраженности воспалительного инфильтрата (р < 0,001) (см. рис. 5, б). Снижение абсолютных значений толщины дермы после лечения метилпреднизо-лона ацепонатом в сравнении с контрольными значениями (р < 0,001), зарегистрированное нами у данной группы лиц, вероятно, свидетельствовало о наличии атрофических процессов в дерме. ■ Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 109 Рис. 2. Больной атопическим дерматитом: а — до лечения такролимусом; б — после лечения Рис. 3. Больной атопическим дерматитом: а — до лечения такролимусом; б — после лечения применение такролимуса характеризовалось ультрасонографическими признаками нормализации плотности эпидермиса и дермы, что может свидетельствовать о мощном противовоспалительном действии данного топического препарата в отношении различных слоев кожи, вовлеченных в патологический процесс (см. рис. 6, б). при этом величина, отражавшая толщину дермы, соответствовала контрольным значениям данного показателя и была выше абсолютных цифр, зарегистрированных у лиц, получавших топический кортикостероид большой силы (р < 0,001). последнее об стоятельство свидетельствует о высокой безопасности краткосрочного применения такролимуса при атопическом дерматите, что связано с отсутствием атрофогенного эффекта терапии данного ингибитора кальциневрина. у одного пациента с тяжелым атопическим дерматитом в первые 2 сут. применения такролимуса было отмечено чувство жжения в местах нанесения препарата. подобное местное нежелательное явление самостоятельно купировалось и не потребовало медикаментозного вмешательства и отмены топической терапии ингибитором кальциневрина. б а б а 110^ № 5, 2012 Рис. 4. Больная атопическим дерматитом: а — до лечения такролимусом; б — после лечения б Рис. 5. Ультрасонографическая картина кожи больных атопическим дерматитом, получавших метилпреднизолона ацепонат: а — до лечения; б — после лечения а б Рис. 6.| Ультрасонографическая картина кожи больных атопическим дерматитом, получавших такролимус: а — до лечения; б — после лечения б а а ■ Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 111 Заключение 1. применение топического ингибитора кальцинев-рина такролимуса в период обострения атопического дерматита весьма эффективно; сопровождается уменьшением распространенности и тяжести патологического процесса на коже. 2. Терапевтическая эффективность краткосрочного использования такролимуса по мощности противовоспалительного действия сопоставима с применени ем сильных топических глюкокортикостероидов, что подтверждается не только благоприятными клиническими результатами терапии, но и нормализацией толщины и плотности эпидермиса и дермы при динамических ультрасонографических исследованиях. В отличие от топического глюкокортикостероида применение такролимуса при обострении атопического дерматита не сопровождается нарастанием явлений атрофии кожи.

About the authors

A L BAKULEV

Email: al_ba05@mail.ru

S S KRAVCHENYA

References

Supplementary files