Anogenital herpesvirus infection: focus on HIV-positive patients

Full Text

Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция (АГВИ) и болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), — широко распространенные, пожизненные вирусные инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), имеющие схожие факторы риска заражения [1]. Постановлением Правительства Российской Федерации оба заболевания признаны одновременно социально значимыми и представляющими опасность для окружающих [2]. На текущий момент обе инфекции подлежат обязательному учету на территории нашей страны [3, 4].

Вирус простого герпеса (ВПГ) второго типа (ВПГ-2) традиционно ассоциируется с аногенитальным локусом, а ВПГ первого типа (ВПГ-1) — с поражением орофациальной области. Однако в эпидемиологии аногенитальной герпесвирусной инфекции в последние годы наблюдаются изменения [5]. Несмотря на то что большинство (до 80%) случаев АГВИ вызывается ВПГ-2 [6, 7], регистрируется неуклонный рост этиологической значимости ВПГ-1 в развитии данной патологии [8, 9], особенно среди молодых женщин, а также мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами [10]. Доля пациентов с АГВИ с сочетанием обоих типов ВПГ, по некоторым данным, достигает 11% [11].

Из двух типов ВПГ, поражающих аногенитальную область, наиболее изучена роль в трансмиссии и патогенезе ВИЧ-инфекции только у ВПГ-2 [12]. ВИЧ и ВПГ-2 объединяет сложная двунаправленная связь [13–16]. Существует достаточно доказательств прямых и взаимных биологических взаимодействий между ними [17]. В регионах мира, где ВИЧ передается преимущественно половым путем, его превалентность напрямую коррелирует с распространенностью ВПГ-2. Ряд экспертов даже предлагают использовать уровень пораженности ВПГ-2 для прогнозирования эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции в странах, где ВИЧ-инфекция не достигла своего эпидемического потенциала [18].

Актуальная эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции и АГВИ

Несмотря на ежегодное снижение числа новых случаев инфицирования вирусом иммунодефицита человека, количество людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), в мире постоянно растет [19]. По сведениям Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИД общемировое число ЛЖВ к началу 2022 г. составило 38,4 млн человек, а у 1,5 млн ВИЧ был выявлен впервые в 2021 г. [20].

В России, по мнению экспертов, эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции в последние годы стабилизировалась [21] и имеет устойчивый тренд к улучшению [22]. В период с 2018 по 2021 г. заболеваемость снизилась с 58,6 до 40,2 на 100 тыс. населения. К концу 2021 г. пораженность ВИЧ населения страны составила 0,58%, а когорта ЛЖВ достигла 851 754 человек [22].

По последним оценкам, глобально в 2016 г. в возрастной группе 15–49 лет насчитывалось 491,5 (313,5 — женщин, 178 — мужчин) млн человек, инфицированных ВПГ-2, и почти 192 (92,5 — женщин, 99,4 — мужчин) млн лиц с генитальным герпесом, вызванным ВПГ-1, что составило 13,2 и 5,2% населения планеты соответственно. Самое высокое число пораженных ВПГ-2 в Африканском регионе, за ним следуют регионы западной части Тихого океана, Юго-Восточной Азии, Северной и Южной Америки. Наибольшая численность людей с генитальным герпесом, ассоциированным с ВПГ-1, в регионе Северной и Южной Америки, несколько ниже в Европейском регионе [23]. Согласно оценке, среди лиц в возрасте 15–49 лет в 2016 г. ВПГ-2 вызвал первый клинический эпизод генитального герпеса у 5 млн человек в мире, а ВПГ-1 — у 2,4 млн [24].

Обязательная регистрация вновь выявленных случаев аноурогенитального герпеса в Российской Федерации введена приказом Министерства здравоохранения в 1993 г. [25]. За первые десять лет регистрации заболеваемость АГВИ практически удвоилась: с 8,5 (1993 г.) [25] до 18,2 (2002 г.) [26] на 100 тыс. населения. Компиляция данных из публикаций разных лет [26–31] позволила воспроизвести многолетнюю динамику заболеваемости АГВИ за период 2002–2021 гг. (рис. 1). Следует заметить, что расчетные значения показателя заболеваемости АГВИ в отдельные годы (2003 и 2006) в разных источниках отличались между собой, но не более чем на ± 0,1 на 100 тыс. населения. В таких случаях использовались сведения из более поздних работ.

 

Рис. 1. Динамика заболеваемости аногенитальной герпетической вирусной инфекцией населения РФ за 2002–2021 гг., на 100 тыс. населения

Fig. 1. Incidence of anogenital herpetic viral infection in the Russian Federation over the 2002–2021 period, per 100 thousand population

 

Нельзя не отметить, что начиная с 2009 г. показатель заболеваемости АГВИ населения России устойчиво снижается; в 2021 г. он приблизился к историческому минимуму 1994 г. (7,4 на 100 тыс. жителей [25]), составив 8,3 на 100 тыс. россиян [31]. Оценить, насколько такой уровень регистрируемой заболеваемости соответствует его истинному значению, сложно. Однако несоответствие высокой глобальной распространенности генитального герпеса ее низкому уровню в нашей стране является очевидным. Ряд экспертов полагает, что низкая первичная заболеваемость генитальным герпесом — следствие снижения качества его клинической и лабораторной диагностики, а также неполной регистрации случаев заболевания [32]. В то же время зарубежные специалисты отмечают, что заболеваемость, связанная с ВПГ, сильно варьирует и зависит от региона, расовой и половой принадлежности, возраста, социоэкономического статуса [9].

В структуре заболеваемости ИППП, подлежащими обязательному учету в России, АГВИ с VI рангового места, где находилась все годы с начала регистрации, переместилась в 2017 г. на V позицию и сохранила это положение до 2021 г. [28, 31]. За период 2014–2019 гг. доля АГВИ в структуре ИППП выросла с 7 до 9,4% — в 1,3 раза [29].

Эпидемиологические аспекты коинфекции ВИЧ/АГВИ

Общеизвестно, что источником заражения ВИЧ является больной ВИЧ-инфекцией в любой стадии заболевания. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют ВИЧ-инфицированные лица в стадии первичных проявлений и в стадии вторичных заболеваний [33].

В свою очередь передача ВПГ половым путем возможна как при манифестных формах заболевания, так и при бессимптомно протекающих случаях его реактивации [34, 35]. Тем не менее при наличии клинических проявлений инфекционность таких больных все-таки выше [9].

При изначально бессимптомном течении ВИЧ-инфекции и/или АГВИ люди могут не знать о наличии у них соответствующей патологии. При этом, будучи контагиозными, они неосознанно передают половым партнерам ВИЧ и ВПГ-1/ВПГ-2, тем самым способствуя их распространению.

Поскольку генитальный герпес часто протекает субклинически или атипично, большое число случаев заболевания остается нераспознанным [6]. В связи с этим сероэпидемиологические исследования являются, пожалуй, тем методом, который позволяет оценить истинную распространенность ВПГ-2 как среди населения в целом, так и в его отдельных группах.

Серией работ с использованием методов систематического обзора и метаанализа, проведенных в 2021–2022 гг. ВОЗ в разных регионах, убедительно показано, что серораспространенность ВПГ-2 среди ЛЖВ превосходит популяционные значения в 1,9–3,8 раза [36–39]. Так, M. Harfouche и соавт. установили, что в Африканском регионе антитела к ВПГ-2 обнаруживаются у 71,3% ВИЧ-позитивных лиц и у 37,3% людей без ВИЧ [37]. Серопозитивность по ВПГ-2 среди ЛЖВ и лиц из ВИЧ-дискордантных пар выше, чем среди населения в целом также в странах Латинской Америки и Карибского бассейна (67,3% против 20,6%) [38], Европы (46% против 12,4%) [39] и Азии (46% против 12,1%) [36]. Результаты ранее проведенного исследования в США (P. Patel и соавт., 2012) продемонстрировали схожие результаты: антитела к ВПГ-2 у ВИЧ-инфицированных взрослых выявляются в 3 раза чаще, чем у населения в целом [40]. Несмотря на то что существуют отечественные публикации, так или иначе затрагивающие проблему коинфекции ВИЧ/АГВИ, сведений о серораспространенности ВПГ-2 среди ВИЧ-позитивных россиян найти не удалось.

Обзор литературы показал, что первичная заболеваемость аногенитальной герпесвирусной инфекцией в когорте ЛЖВ в нашей стране была впервые рассчитана и изучена на модели Свердловской области — субъекта с высокой пораженностью населения ВИЧ-инфекцией. Динамика заболеваемости аногенитальным герпесом ЛЖВ и населения региона в целом, а также жителей Уральского федерального округа (УрФО) за период 2009–2018 гг. (в пересчете на 100 тыс. соответствующего населения) представлена на рис. 2. Автором было установлено, что в 2014–2018 гг. ВИЧ-позитивные жители Свердловской области страдали аногенитальным герпесом чаще в сравнении с населением субъекта и УрФО в 5 и 7,8 раза соответственно [41]. В эти же годы в структуре заболеваемости ИППП больных ВИЧ-инфекцией региона АГВИ неизменно занимала третью ранговую позицию [42].

 

Рис. 2. Динамика заболеваемости аногенитальной герпетической вирусной инфекцией населения УрФО, Свердловской области в целом и среди ее ВИЧ-позитивных жителей за 2009–2018 гг., на 100 тыс. соответствующего населения

Fig. 2. Incidence of anogenital herpes viral infection in the population of the Ural Federal District, the Sverdlovsk region as a whole and among its HIV-positive residents for 2009–2018, per 100 thousand of the corresponding population

 

Инфекция, вызванная ВПГ-2, является важным фактором риска заражения ВИЧ [43, 44]. По расчетам методом математического моделирования, глобально в 2009–2018 гг. 37,3% (95% ДИ: 33,4–43,2) новых случаев инфицирования ВИЧ половым путем среди гетеросексуальных групп населения в возрасте 15–49 лет, не употребляющих наркотики, связаны с ВПГ-2 [45]. По предыдущим оценкам, этот показатель в 2016 г. составлял 29,6% (95% ДИ: 22,9–37,1), в абсолютных значениях — около 420 (95% ДИ: 317–546) тысяч из 1,4 млн вновь выявленных случаев ВИЧ-инфекции в мире [43].

Систематический обзор и метаанализ результатов 57 исследований, опубликованных с 1 января 2003 г. по 25 мая 2017 г. в базах данных PubMed, Medline, Embase, показал, что сопутствующая АГВИ, вызванная ВПГ-2, увеличивает риск инфицирования ВИЧ в 2,7 раза, а впервые возникшая — в 4,7 раза. Восприимчивость к ВИЧ в первый год после заражения ВПГ-2 наибольшая, так как в этот период чаще развиваются эрозивно-язвенные и воспалительные поражения гениталий, способствующие проникновению ВИЧ и/или обеспечивающие прямой портал для его внедрения [17].

В дополнение к изъязвлению пожизненное вирусовыделение ВПГ-2 при АГВИ как с клиническими проявлениями, так и при ее бессимптомном течении, ведет к увеличению в слизистой оболочке гениталий популяции CD4+ Т-лимфоцитов — основной мишени для ВИЧ [44]. ВПГ-2, проникая в CD4+-клетки и макрофаги, индуцирует их пролиферацию и активацию [15]. В ответ на ВПГ-2 содержание антигенспецифических CD4+ Т-клеток в пораженных тканях увеличивается почти в 10 раз по сравнению с их более медленным и стабильным накоплением, связанным с гомеостатической пролиферацией [46]. Более того, последовательное исследование биоптатов из очагов поражения ВПГ-2 показало, что в них при клинически нормальном виде кожи несколько месяцев после заживления сохраняется высокая плотность (в 2–37 раз выше, чем в неинфицированной герпесом коже гениталий) CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, плазмоцитоидных и миелоидных дендритных клеток, в том числе экспрессирующих лектиновый рецептор С-типа DC-SIGN [47]. Последний, как установлено ранее, распознает маннозасодержащие структуры гликопротеинов ВИЧ и связывается с ними, выполняя роль рецептора, а также усиливает захват ВИЧ с последующей трансинфекцией к другим клеткам-мишеням [48]. Нельзя не отметить, что длительный ежедневный прием ацикловира не влияет на персистенцию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в ранее пораженных ВПГ-2 участках кожи. Экспрессия корецепторов CCR5 для тропных вариантов ВИЧ на CD4+ Т-лимфоцитах из мест поражения ВПГ-2 выше, чем у соответствующих клеток периферической крови, в 6 раз, а по сравнению с непораженными участками кожи гениталий в 2 раза [47]. Повышение экспрессии корецепторов CCR5 отчасти обусловлено воздействием фактора некроза опухоли альфа, который продуцируют инфицированные ВПГ-2 дендритные клетки [49].

Таким образом, АГВИ облегчает инфицирование ВИЧ половым путем за счет обеспечения прямого портала для его проникновения, рекрутирования в очаги аногенитального герпеса восприимчивых иммунных клеток и индукции на них корецепторов CCR5, усиления пролиферации клеток-мишеней ВИЧ в местах поражения. Перечень названных механизмов, способствующих передаче ВИЧ при АГВИ, ни в коем случае не является исчерпывающим.

Больные коинфекцией ВИЧ/ВПГ-2 обладают повышенной трансмиссивностью ВИЧ из-за более высокой вирусной нагрузки ВИЧ в плазме крови [17, 44] и гениталиях [1, 44, 50]. Усиление вирусом простого герпеса 2-го типа репликации ВИЧ-1 происходит за счет многочисленных молекулярных механизмов [13]. В их числе взаимодействие области длинных концевых повторов ВИЧ-1 и регуляторных белков ICP-10, ICP -27, ICP-4 ВПГ-2, а также белков Tat ВИЧ-1 и 16 ВПГ-2 между собой [14].

В свою очередь при АГВИ, сочетанной с ВИЧ, усиливается генитальная секреция ВПГ-2, тем самым вероятность передачи последнего возрастает [17, 51, 52]. Еще в 1995 г. M. Augenbraun и соавт. установили, что у ВИЧ-позитивных женщин частота вирусовыделения ВПГ-2 из вульвы и шейки матки почти в 4 раза выше, чем у ВИЧ-негативных (13,2% против 3,6%). Причем вирусовыделение в 79% случаев происходит бессимптомно [52]. J. Schiffer и соавт. (2016) в своем исследовании показали, что у мужчин, инфицированных ВИЧ-1, чаще, чем у мужчин без ВИЧ, регистрируется высокий уровень вирусной нагрузки ВПГ-2 в отделяемом гениталий, особенно у тех из них, чей иммунный статус ниже 200 клеток CD4+ Т-лимфоцитов в одном мкл крови [53].

Взаимное влияние АГВИ и ВИЧ-инфекции на клиническое течение друг друга

Объективно оценить воздействие ВПГ-2 на течение ВИЧ-инфекции можно с помощью клинических (появление оппортунистических инфекций) и/или биологических (снижение числа CD4+ Т-лимфоцитов и повышение уровня вирусной нагрузки ВИЧ в плазме крови) маркеров прогрессирования. Хотя результаты исследований на этот счет неоднозначны [54], ряд работ показал, что при сочетанном поражении ВПГ-2 может способствовать прогрессированию ВИЧ-инфекции. Так, в исследовании, проведенном A. Mihimit и соавт. (2020), с участием 302 ВИЧ-инфицированных жителей стран Центральной Африки с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии (АРТ) установлено, что среднее число CD4+ у серопозитивных по ВПГ-2 ниже, чем у лиц, не затронутых ВПГ-2 (243 ± 144 против 646 ± 212 клеток/мкл), а средняя вирусная нагрузка ВИЧ в крови, наоборот, выше (4,82 ± 0,83 против 3,48 ± 0,44 log10 копий/мл). Кроме того, выявлена статистически значимая связь между серопозитивностью к ВПГ-2 и наличием мутаций к антиретровирусным препаратам из классов ненуклеозидных и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включенным в схемы АРТ первой линии [16]. Обследование ЛЖВ Уганды, не получающих АРТ и ацикловир, выявило на 0,3 log10 копий/мл более высокую вирусную нагрузку ВИЧ у коинфицированных ВПГ-2 в сравнении с людьми без ВПГ-2 [55]. Наблюдение за ВИЧ-инфицированными беременными в Кении продемонстрировало, что у серопозитивных по ВПГ-2 женщин вероятность возникновения оппортунистических инфекций в 3,8 раза выше, чем у ВПГ-2-серонегативных [56]. Пилотное исследование, проведенное T. Stinn и соавт. (2020), с участием 9 коинфицированных ВИЧ/ВПГ-2 женщин в США, принимающих эффективную АРТ (вирусная нагрузка ВИЧ в плазме крови <40 копий/мл), показало, что субклиническое выделение генитального герпеса связано с поддержанием в тканях половых путей резервуаров ВИЧ [46]. Тем не менее в серии других работ влияния ВПГ-2 на прогрессирование ВИЧ-инфекции установлено не было [15, 57, 58]. Однако окончательную роль ВПГ-2 в этом процессе еще предстоит установить.

Исследования, изучавшие влияние ВИЧ-инфекции на течение и клинику АГВИ, проведены по большей части в период, предшествующий широкому применению АРТ. Все симптомы АГВИ, свойственные иммунокомпетентным лицам, встречаются и у больных ВИЧ-инфекцией, особенно на ее ранних стадиях [9]. У людей, живущих с ВИЧ, не принимающих АРТ, естественное течение генитального герпеса может существенно отличаться в сравнении с людьми без ВИЧ [59]. По мере нарастания иммунодефицита АГВИ, протекавшая ранее мало- или бессимптомно, трансформируется в клинически выраженные формы заболевания. Чем ниже иммунный статус у пациентов, тем больше склонность к развитию атипичных, диссеминированных форм герпетических поражений, а также к увеличению частоты, продолжительности и тяжести рецидивов [60–63]. Одним из атипичных субъективных симптомов у ВИЧ-позитивных лиц является преобладание зуда над болью. Проявления аногенитального герпеса у ЛЖВ могут быть представлены трещинами или расчесами [64], единичными или множественными везикулами, наполненными геморрагическим содержимым, одним многокамерным пузырем [65], вегетирующими, напоминающими новообразование, веррукозными, гипертрофическими очагами поражения [66]. Последний вариант генитального герпеса возникает почти исключительно у ВИЧ-позитивных лиц. Однако четкой корреляции его развития со степенью иммуносупрессии до настоящего времени не установлено [67]. По другим сведениям, герпетическую сыпь при ВИЧ-инфекции, напротив, отличает выраженная болезненность [66]. При тяжелом иммунодефиците наблюдаются обширные, глубокие незаживающие изъязвления. Наиболее часто такие поражения регистрируются при уровне CD4+ менее 100 клеток/мкл [68]. В одном из исследований показано, что при абсолютном числе CD4+-лимфоцитов ниже 50 клеток/мкл у 67% ЛЖВ выявлены обширные и длительно не заживающие эрозивные и язвенные очаги ВПГ-инфекции в перианальной области [64]. Именно при коинфекции отмечена тенденция к распространению очагов аногенитального герпеса из типичных мест поражения на перианальную область и ягодицы, бедра [63].

ВПГ признан ведущей причиной проктита у пациентов, инфицированных ВИЧ [69]. Описано несколько случаев опухолеподобных гипертрофических поражений прямой кишки, вызванных сочетанием ВПГ-1 и ВПГ-2, имитирующих рак [70]. Веррукозные или вегетирующие формы АГВИ нередко резистентны к ацикловиру [71].

Длительно не заживающие язвенные поражения, вызванные ВПГ, — маркер тяжелого иммунодефицита. Хронические герпетические язвы, не заживающие более одного месяца, свидетельствуют о развитии у пациента СПИДа [33].

ВПГ-2 является основной причиной рецидивирующего асептического менингита (менингит Молларета). Рецидивы данного заболевания обусловлены реактивацией ВПГ-2 [72]. К числу редких осложнений АГВИ, ассоциированной с ВПГ-2, относят и герпетический энцефалит [73].

Рассматривая проблему сочетанного поражения, нельзя не затронуть тему АРТ. Эффективная АРТ способна подавлять репликацию ВИЧ до неопределяемых значений и предотвращать его передачу другим лицам половым путем [74]. Наличие генитального герпеса не должно влиять на решение о том, когда следует начать АРТ [68]. В течение первых 6 мес. от начала лечения ВИЧ-инфекции повышается риск развития эрозивно-язвенных поражений гениталий [75]. В целом прием антиретровирусных препаратов больными ВИЧ-инфекцией уменьшает тяжесть [74] и частоту клинических рецидивов генитального герпеса, оказывая меньшее влияние на бессимптомное вирусовыделение ВПГ [59]. В литературе описаны случаи манифестации генитального герпеса через 1–6 мес. от начала эффективной АРТ как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунной системы [76, 77].

Общие принципы диагностики случаев сочетанного поражения ВИЧ/АГВИ

Для своевременного выявления случаев коинфекции ВИЧ/АГВИ необходимо своевременно диагностировать аногенитальный герпес у больных ВИЧ-инфекцией, и наоборот.

В соответствии с действующими российскими клиническими рекомендациями (КР) диагноз аногенитального герпеса устанавливается на основании типичной клинической картины. Экспертная группа обращает внимание на важность оценки сведений из анамнеза заболевания; указания на схожие высыпания в прошлом, возникновение элементов сыпи в одном и том же месте, эффект от ранее проводимого противовирусного лечения свидетельствуют в пользу АГВИ. При необходимости проводится исследование содержимого везикул, соскобов с высыпаний, отделяемого уретры, влагалища, цервикального канала, прямой кишки, биологических жидкостей и секретов организма (в зависимости от локализации поражения) на ВПГ-1 и ВПГ-2 молекулярно-биологическими методами и/или определение в крови антител классов M и G к обоим типам ВПГ [78]. При этом усредненные показатели частоты предоставления и кратности применения для каждого из перечисленных методов диагностики определены стандартами медицинской помощи при АГВИ у взрослых [79] и детей [80].

По мнению европейских экспертов, золотым стандартом диагностики генитального герпеса сегодня является обнаружение ДНК ВПГ, а не культуральные исследования [59], считавшиеся эталоном длительный период времени [81]. Зарубежные специалисты предлагают проводить всем пациентам с подозрением на генитальный герпес лабораторную диагностику с использованием типоспецифических тестов [59, 74]. Насколько целесообразно проведение такого исследования при наличии характерных симптомов заболевания — вопрос дискутабельный. Диагностика АГВИ на основании исключительно результатов лабораторных исследований влечет за собой бремя финансовых затрат для медицинских учреждений и пациентов, что при классической клинике болезни вряд ли обоснованно.

В клинической практике при гипертрофических, опухолевидных очагах герпетической инфекции для дифференциальной диагностики используют проведение гистологического исследования. В случае отсутствия в образцах биопсии внутриядерных включений и многоядерных клеток, характерных для АГВИ, чувствительным и специфичным методом диагностики ВПГ является иммуногистохимия с использованием моно- или поликлональных антител. При этом моноклональные антитела применяют для установления типа ВПГ [82].

В рамках мероприятий по реализации Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в России на период до 2030 г. предусмотрено медосвидетельствование на ВИЧ всех пациентов, обратившихся за медицинской помощью по поводу ИППП [83]. Действующие в нашей стране санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных заболеваний (СанПиН 3.3686-21) относят больных с подозрением или подтвержденным диагнозом заболеваний, передаваемых половым путем, к уязвимым по ВИЧ группам населения и регламентируют их добровольное обследование на ВИЧ-инфекцию при постановке диагноза и через 6 мес. Стандартный вариант скрининга включает определение антител к ВИЧ-1/ ВИЧ-2, а также антигена p24 [84]. Аногенитальная герпесвирусная инфекция, как известно, относится к категории ИППП. А значит, все рекомендации в части обследования на ВИЧ больных ИППП в полной мере затрагивают лиц, страдающих АГВИ. В действующей редакции КР по АГВИ 2021 г. [78] отсутствует информация относительно обследования пациентов с аногенитальным герпесом на ВИЧ. Нельзя не отметить, что тестирование на ВИЧ-инфекцию целесообразно проводить лишь тем больным АГВИ, чей ВИЧ-статус неизвестен или ранее был отрицательным. Авторами настоящей статьи разработан алгоритм уточнения ВИЧ-статуса у пациентов с вновь установленным диагнозом АГВИ (рис. 3) с учетом всех действующих на момент написания статьи нормативных документов.

 

Рис. 3. Алгоритм обследования на ВИЧ-инфекцию больных с впервые выявленным аногенитальным герпесом

Fig. 3. Algorithm for testing for HIV infection in patients with newly diagnosed anogenital herpes

 

Общеизвестно, что частые рецидивы АГВИ (свыше 6 раз в год) свидетельствуют о нарушении деятельности иммунной системы [78]. В таких случаях необходимо исключить сопутствующую ВИЧ-инфекцию [85] как одну из возможных причин иммуносупрессии. При этом анализ на ВИЧ следует проводить только тем пациентам, у которых результаты предшествующих исследований на ВИЧ-инфекцию были отрицательными или тестирование не проводилось вообще.

Общие принципы лечения АГВИ у людей, живущих с ВИЧ

Ранее установлено, что стандартные системные противовирусные препараты, применяемые для терапии генитального герпеса, успешно лечат эту патологию и у больных ВИЧ-инфекцией. Более того, накоплен значительный объем данных о безопасности использования этих средств для лечения ВИЧ-позитивных пациентов с ослабленным иммунитетом [59]. Согласно актуальным отечественным КР по АГВИ, выбор тактики лечения аногенитального герпеса не зависит от ВИЧ-статуса пациентов, а базируется прежде всего на периоде инфекции (первичный эпизод или рецидив), тяжести заболевания, частоте рецидивов, наличии осложнений. Основной метод лечения — системная терапия одним из ациклических нуклеозидов (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) продолжительностью 7–10 дней при первичном эпизоде и от 1 до 5 дней в зависимости от назначаемого препарата и его дозы при рецидивах заболевания [78]. Между тем разработаны и ежегодно обновляются рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ [65]. Представленные в них схемы лечения ВПГ-инфекции для ВИЧ-инфицированных взрослых так же, как и в действующих КР по АГВИ, не зависят от типа ВПГ. Однако в отличие от актуальных КР [78] длительность терапии системными противогерпетическими препаратами при первичном эпизоде легкой и средней степени тяжести составляет от 7 до 14 дней, а при тяжелом течении — до полного излечения поражений; при рецидивах — от 5 до 10 дней. При этом удвоены разовые и суточные дозы фамцикловира и валацикловира. В случае тяжелого течения первичной ВПГ-инфекции предлагается проводить лечение ацикловиром в дозе 5–10 мг/кг внутривенно капельно каждые 8 часов не менее 7–10 дней, а после начала регресса поражений — переход на прием ациклических нуклеозидов внутрь [65]. Показания к назначению супрессивной терапии и суточные дозы рекомендуемых при этом средств полностью совпадают [65, 78].

В КР по генитальному герпесу США [74] и Европы [59] предусмотрены отдельные схемы лечения для больных ВИЧ-инфекцией, которые отличаются от режимов терапии людей без ВИЧ более высокими суточными дозами для некоторых противогерпетических системных средств. Зарубежные эксперты отмечают, что если через 10 дней терапии заживления не наступило, то курс лечения может быть продлен до полного разрешения клинических симптомов [74, 59].

Если поражения сохраняются или повторяются несмотря на проводимое лечение, следует предположить устойчивость к ацикловиру [86]. Частота резистентности к ацикловиру среди ВИЧ-инфицированных пациентов не превышает 5% и стабильна в последние десятилетия [9]. Штаммы ВПГ, устойчивые к ацикловиру, также резистентны к валацикловиру, и большинство — к фамцикловиру. В таких случаях препаратами выбора являются фоскарнет (40–80 мг/кг массы тела каждые 8 часов) или цидофовир (5 мг/кг один раз в неделю), назначаемые внутривенно до клинического разрешения [74].

В литературе описаны случаи успешного лечения гипертрофических герпетических поражений у больных ВИЧ-инфекцией наружным применением крема имиквимод [67, 87].

Заключение

ВИЧ-инфекция и АГВИ — глобально распространенные, неизлечимые заболевания. Их объединяет эпидемиологический и биологический синергизм. Серораспространенность ВПГ-2 среди ВИЧ-позитивных лиц в 1,9–3,8 раза превышает популяционные показатели. Аногенитальный герпес вносит существенный вклад в распространение ВИЧ-инфекции. При сопутствующей аногенитальной герпесвирусной инфекции риск трансмиссии ВИЧ увеличивается кратно. В 2009–2018 гг. 37,3% новых случаев инфицирования ВИЧ в мире среди гетеросексуальных лиц в возрасте 15–49 лет, не употребляющих наркотики, связаны с ВПГ-2.

Сведения о заболеваемости аногенитальным герпесом россиян, живущих с ВИЧ, ограниченны. Имеющиеся данные указывают на то, что она в ВИЧ-позитивной когорте в 5 и более раз выше, чем среди населения в целом. Высокая регистрируемая заболеваемость аногенитальным герпесом ЛЖВ отчасти связана с манифестацией на фоне ВИЧ-индуцированной иммуносупрессии клинических форм заболевания, протекавших ранее мало- или асимптомно.

АГВИ и ВИЧ-инфекция способны оказывать взаимное негативное влияние на клиническое течение друг друга. При этом клиника и течение аногенитального герпеса зависят от степени тяжести иммунных нарушений. При сохранном иммунитете у ВИЧ-позитивных пациентов наблюдаются те же симптомы АГВИ, что и у иммунокомпетентных людей. По мере углубления иммунодефицита увеличивается вероятность развития атипичных, диссеминированных поражений, возрастает частота, продолжительность и тяжесть рецидивов. В свою очередь имеются данные, указывающие на ускорение прогрессирования ВИЧ-инфекции при сопутствующей АГВИ.

Прием антиретровирусной терапии облегчает клиническое течение аногенитального герпеса, практически не оказывая влияния на его бессимптомное вирусовыделение.

Согласно действующим клиническим рекомендациям, основные принципы диагностики и лечения АГВИ одинаковы для ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациентов. Если излечение в установленные сроки не достигнуто, курс лечения должен быть продлен до полного разрешения клинических симптомов.

Всем пациентам с вновь установленным диагнозом аногенитального герпеса необходимо проводить добровольное обследование на ВИЧ-инфекцию при ранее отрицательном или неизвестном ВИЧ-статусе. При отрицательном результате скрининга — повторное исследование на ВИЧ через 6 мес.

 

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования: рукопись подготовлена за счет финансирования по месту работы авторов.

Участие авторов: концепция статьи, анализ литературных данных и их интерпретация, написание текста статьи — С.В. Прожерин; общее руководство, финальное редактирование и окончательное утверждение на представление рукописи — А.С. Подымова.

Conflict of interest: the authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Source of funding: the work was done through financing at the place of work of the authors.

Authors' participation: concept development, literature analysis and interpretation, text of the article — Sergey V. Prozherin; general guidance, final editing and approval for submission of the manuscript — Anzhelika S. Podymova.

About the authors

Sergey V. Prozherin

Sverdlovsk Regional Center for Prevention and Control of AIDS

Author for correspondence.
Email: progsherin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9956-4700
SPIN-code: 5354-4893
Scopus Author ID: 57221442199

Dermatovenereologist

Россия, 46 Yasnaya street, 620102 Yekaterinburg

Anzhelika S. Podymova

Sverdlovsk Regional Center for Prevention and Control of AIDS

Email: org@livehiv.ru
ORCID iD: 0000-0001-7345-0801

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, 46 Yasnaya street, 620102 Yekaterinburg

References

Supplementary files