Modern approaches to the treatment of chronic urticaria

Full Text

Для поиска информации использовались: реферативная база PubMed на сайте www.pubmed.com; библиотеки http//www.rsl.ru, www.medline.ru; www.elibrary.ru. Были выбраны следующие ключевые слова для поиска: «хроническая крапивница», «лечение», «chronic urticaria», «treatment».

Определение и классификация крапивницы

Крапивница — заболевание, характеризующееся волдырями, ангиоотеком или их сочетанием [1]. По характеру течения крапивница подразделяется на острую и хроническую [2]. Под острой крапивницей понимают внезапное однократное появление волдырей (каждый из которых существует не более 24 ч) продолжительностью менее 6 недель, вызванное воздействием одного из провоцирующих факторов [2].

Хронической крапивницей называют состояние, возникающее вследствие известных и неизвестных причин, при котором ежедневно или почти ежедневно в течение более 6 недель появляются волдыри, каждый из которых существует не более 24 ч. По характеру течения хроническую крапивницу подразделяют на рецидивирующую и персистирующую, характеризующуюся постоянным появлением уртикарий [2].

В настоящее время общепринята классификация хронической крапивницы, представленная в табл. 1 [1].

Таблица 1. Классификация хронической крапивницы

Table 1. Classification of chronic urticaria

* Например, аутореактивная вследствие наличия аутоантител, активирующих тучные клетки.

** Форма, известная как дермографическая крапивница.

*** Известная как холодовая контактная крапивница.

**** Известная как замедленная крапивница от давления.

***** Известная как тепловая контактная.

* For example, autoreactive, due to the presence of autoantibodies that activate mast cells.

** A form known as dermographic urticaria.

*** Known as cold contact urticaria.

**** Known as delayed pressure urticaria.

***** Known as thermal contact.

Лечение хронической крапивницы. Общие положения

Лечение хронической крапивницы нередко представляет большие трудности. По этому поводу J. Ring своеобразно, но вместе с тем очень точно оценивает сложности лечения этого дерматоза: «Хроническая крапивница — хорошо известное заболевание с двумя лицами: легко диагностируется и плохо лечится; если вы не узнаете причину крапивницы в течение первой минуты беседы c пациентом, то вы не найдете ее в ближайшие 10 лет; если у вас есть коллеги, которых вы недолюбливаете, порекомендуйте им стать экспертами в области изучения хронической крапивницы» [3].

Т. Zuberbier и соавт. сформулировали следующие основные положения терапии крапивницы:

1. лечить до полного разрешения заболевания;
2. при хронической крапивнице необходимо проводить следующие мероприятия:
   
   • идентифицировать и устранить причины дерматоза;
   • избегать воздействия выявленных триггеров;
   • повышать толерантность;
   • фармакологическое лечение должно быть направлено на предупреждение высвобождения медиаторов тучных клеток и/или эффектов медиаторов тучных клеток;
3. целью лечения должно быть полное купирование симптомов при крапивнице, насколько это вообще возможно с учетом безопасности и качества жизни пациента в каждом отдельном случае [1].

Идентификация, устранение основных причин и избегание выявленных триггеров

Идентификация причины хронической крапивницы в большинстве случаев представляет большие сложности. Например, инфекции могут быть причиной, аггравирующим фактором, а могут и не иметь связи с дерматозом. Единственным четким доказательством того, что подозреваемый агент является причиной или триггером, служат ремиссия дерматоза после его удаления и рецидив при применении провокационного теста [1].

Тактика подразумевает выявление следующих различных причин и триггеров.

1. Лекарственные средства. При подозрении на какой-либо препарат следует его немедленно отменить или заменить на представителя другого класса в случае необходимости.
2. Физические факторы. Избегать физические воздействия на практике очень сложно, пациент должен иметь детальную информацию о возможном влиянии тех или иных физических факторов [1].
3. Эрадикация инфекционных агентов и лечение воспалительных процессов. Выявленные воспалительные заболевания у пациента с хронической крапивницей требуют лечения по показаниям, как и у любого другого пациента [1, 2]. Что касается наиболее часто встречающихся инфекций желудочно-кишечного тракта (Helicobacter Pylori) и бактериальных инфекций носоглотки, то следует проводить адекватную терапию, в частности эрадикацию H. Pylori, несмотря на то, что у пациентов с хронической крапивницей вопрос об их роли остается открытым. Выявленная паразитарная инвазия у пациента с хронической крапивницей требует лечения [1, 2, 4].
4. Физический и эмоциональный стресс. Несмотря на то что механизм стресса в развитии или обострении крапивницы недостаточно изучен, имеются доказательства корреляции между активностью процесса на коже и выраженностью стресса, что в ряде случаев требует соответствующей коррекции [1].
5. Удаление функциональных аутоантител. Плазмаферез показан при наличии аутоантител у пациента и отсутствии реакции на стандартную терапию [1, 5].
6. Диета. IgE-опосредованная пищевая аллергия в качестве причины крапивницы встречается исключительно редко [6]. В случае доказанной пищевой аллергии рекомендуется избегать употребления в пищу виновных продуктов. Устранение из пищевого рациона выявленных аллергенов приводит к улучшению через 24–48 ч. В ряде случаев развиваются псевдоаллергические реакции (не IgЕ-опосредованные гиперчувствительные реакции) к пищевым ингредиентам и пищевым добавкам. В случае псевдоаллергической реакции улучшение на фоне гипоаллергенной диеты наступает через 3 недели [1, 2, 6].
7. Повышение толерантности. Это эффективно при некоторых субтипах крапивницы — холодовой, холинeргической и солнечной [7], но вместе с тем далеко не всегда приемлeмо для больных, например, назначение ежедневного холодного душа при холодовой крапивнице [1].
8. Симптоматическая фармакологическая терапия. В настоящее время, согласно европейскому руководству и отечественным клиническим рекомендациям, выделяют четыре линии терапии хронической крапивницы [1, 2].

Терапия первой линии лечения крапивницы включает Н1-антигистаминные препараты (Н1-АГ) второго поколения в стандартной дозе регулярно, а не по потребности [2, 8–11].

Применяют следующие препараты: цетиризин (10 мг/сут); дезлоратадин (5 м/сут); фексофенадин (120–180 мг/сут); левоцетиризин (5 мг/сут, существует сублингвальная быстродиспергируемая форма); лоратадин (10 мг/сут); эбастин (10–20 мг/сут, существует сублингвальная быстродиспергируемая форма); рупатадин (10 мг/сут); биластин (20 мг/сут) [2].

По особым показаниям (генерализованная крапивница со стабильными показателями гемодинамики) возможно назначение Н1-АГ-препаратов первого поколения парентерально. Седативные Н1-АГ-препараты: клемастин (2 мг 2 раза/сут парентерально); хлоропирамин (20–40 мг, 1–2 мл 2% раствора) [2].

В случае развития ангиоотека в области гортани рекомендовано проведение при необходимости экстренной интубации или трахеостомии. В случае когда крапивница и/или ангиоотек являются симптомом анафилаксии, показана соответствующая терапия. Пациентам с хронической индуцированной крапивницей, перенесшим анафилаксию, рекомендовано иметь при себе противошоковый набор, обязательно включающий раствор адреналина гидрохлорида (0,1%, 1,0 мл в ампулах) [2].

Терапия второй линии подразумевает увеличение дозы Н1-АГ второго поколения в 2–4 раза. При этом необходимо помнить, что повышение дозы Н1-АГ второго поколения не зарегистрировано (за исключением фексофенадина — в 1,5 раза (для взрослых) и эбастина — в 2 раза (с возраста 15 лет)). Дальнейшее увеличение дозы Н1-АГ второго поколения в отсутствие эффекта четырехкратно увеличенной дозы не рекомендовано. Проведены исследования по использованию увеличенных до четырехкратных стандартных доз для биластина, цетиризина, дезлоратадина, эбастина, фексофенадина, левоцетиризина, рупатадина [9, 12]. Увеличение дозы Н1-АГ второго поколения проводится в соответствии с решением врачебной комиссии и при получении информированного согласия пациента.

Терапия третьей линии проводится при хронической спонтанной крапивнице в случае, если симптомы сохраняются более 2–4 недель на фоне лечения Н1-АГ второго поколения в увеличенной дозе (или ранее, если симптомы нестерпимы). Добавляется омализумаб к Н1-АГ второго поколения [12–14] в дозе 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели не менее 6 месяцев лечения. Ожидаемые сроки наступления эффекта — от нескольких дней до нескольких недель. Раннее прекращение терапии может привести к потере пациентов с поздним ответом. Начало терапии омализумабом не является определяющим фактором одновременной отмены Н1-АГ второго поколения. Для проведения терапии омализамабом у пациентов с хронической спонтанной крапивницей не требуется учитывать уровень общего IgE и массу тела, в отличие от пациентов с бронхиальной астмой [2].

Терапия четвертой линии включает циклоспорин А, который добавляют к Н1-АГ второго поколения при неадекватном контроле симптомов на фоне терапии Н1-АГ и омализумабом (если симптомы сохраняются в течение 6 месяцев или ранее, если симптомы нестерпимы, либо в отсутствие омализумаба) [12, 15–18].

Лечение циклоспорином должно осуществляться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным: регулярное физикальное обследование, измерение артериального давления, контроль лабораторных показателей [2].

При необходимости показано проведение короткого курса системными глюкокортикостероидами для лечения тяжелого обострения крапивницы на любом этапе лечения (20–50 мг/сут преднизолона) [19, 20].

Консилиум проводят в случае назначения лекарственных препаратов, не имеющих показаний для лечения крапивницы, и повышенных доз Н1-АГ второго поколения. При этом требуется подписание информированного согласия пациентом или его законными представителями в ситуации назначения препаратов для лечения крапивницы не по показаниям [1].

C. Antia и соавт. к первой линии лечения хронической крапивницы также относят Н1-АГ второго поколения за счет эффективности и безопасности, при этом авторы считают, что Н1-АГ первого поколения имеют сходную эффективность, однако наличие седативного эффекта ограничивает их применение. Некоторые исследования свидетельствуют о превосходстве одних Н1-АГ второго поколения над другими, однако эти данные ограничены. Рекомендуется назначать препарат 1 раз в день, однако при таком режиме более 50% больных не отмечают эффект. В подобных случаях показано увеличение дозы в 2–4 раза [21].

Авторы предлагают следующий пошаговый алгоритм лечения хронической крапивницы:

• шаг 1 — Н1-АГ второго поколения, исключение триггеров;
• шаг 2 — увеличение дозы, при необходимости добавление другого Н1-АГ второго поколения, Н2-АГ блокатора, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, Н1-АГ первого поколения перед сном;
• шаг 3 — увеличение дозы Н1-АГ первого поколения;
• шаг 4 — циклоспорин или омализумаб, биопрепараты, дополнительно рекомендуются противовоспалительные средства или иммуносупрессоры, системные кортикостероиды длительностью от 1 до 3 недель [21].

Лечение беременных и детей проводится так же, как и небеременных и взрослых. Беременным следует назначать Н1-АГ второго поколения в минимально эффективной дозе максимально коротким курсом, для детей предпочтительны Н1-АГ второго поколения, желательно избегать назначения стероидов. Цетиризин, лоратадин, левоцетиризин при назначении беременным имеют уровень доказательности В, дезлоратадин и фексофенадин — уровень С [1, 21].

Лечение различных субтипов хронической крапивницы

В случае холодовой крапивницы рекомендовано избегать условий, при которых возникает охлаждение: слишком легкая одежда, употребление холодных напитков, пищи, длительное пребывание на холоде [22]. Приобретенная холодовая крапивница встречается редко — менее чем у 1% населения, в основном у детей и подростков [23]. При этом необходимо отметить высокий риск анафилаксии, особенно при обширном охлаждении. Плавание, холодные напитки могут быть причиной ангиоотека и обструкции дыхательных путей (в этих случаях рекомендованы инъекции эпинефрина). Эффективны препараты первой и второй линии терапии, циклоспорин, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, Н2-АГ-препараты, этанерсепт [22].

В случае дермографической крапивницы cледует отказаться от тесной одежды, переноса тяжелых грузов, расширить лямки рюкзака, чтобы уменьшить давление на поверхность кожи, избегать длительных пеших походов в случае отеков стоп и т.п. [22]. В основе лечения дермографической крапивницы лежат препараты первой и второй линии, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, возможно применение системных кортикостероидов, также могут быть эффективны малые дозы циклоспорина (2,5 мг/кг), описаны положительные результаты при применении UVB, однако отсутствуют контролируемые исследования [24].

При холинергической, замедленной крапивнице от давления и тепловой крапивнице необходимо избегать условий, при которых возникает перегревание: слишком теплая одежда, чрезмерная физическая нагрузка, употребление горячих блюд и напитков и т.п. [22]. При холинергической крапивнице препараты первой и второй линии малоэффективны или неэффективны у большинства пациентов. В основе терапии лежат антихолинергические средства (скополамин), ботулотоксин, даназол (ингибитор продукции гонадоторопных гормонов, при котором нередко развиваются побочные эффекты) [24].

Крапивница от давления наиболее сложна для лечения, поскольку препараты первой и второй линии не имеют доказательной базы, показаны общая терапия кортикостероидами, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, хлороквин, дапсон, сульфасалазин [24].

В случае солнечной крапивницы cледует избегать прямого воздействия солнца, ношения открытой одежды (шорт, блуз с короткими рукавами), отказаться от отдыха в регионах с высокой инсоляцией, использовать местные фотозащитные средства с SPF50+, носить одежду, максимально защищающую от прямого солнечного света, и широкополые шляпы [22]. При солнечной крапивнице препараты первой линии эффективны в отношении зуда и волдырей, но не влияют на эритему. Показаны антагонисты лейкотриеновых рецепторов, циклоспорин в дозе 4,5 мг/кг, топические и системные кортикостероиды, плазмаферез и иммуноглобулин внутривенно [22].

Антигистаминные препараты для лечения крапивницы

Результаты клинических исследований и реальная практика свидетельствуют о том, что «золотым стандартом» антигистаминного средства считается цетиризин — первый высокоизбирательный блокатор Н1-рецепторов. Это один из наиболее эффективных антигистаминных препаратов (АГП), с которым проведено наибольшее количество клинических исследований. Цетиризин — своеобразный эталон противогистаминного и противоаллергического действия, используемый для сравнения при разработке новейших противоаллергических средств. Пациентам, плохо отвечающим на терапию другими АГП, предпочтителен именно цетиризин [25].

Левоцетиризин не только является мощным антигистаминным средством, но также обладает противоаллергическим и противовоспалительными свойствами, часть из которых не связана с блокадой Н1-рецепторов. Согласно результатам сравнительных исследований левоцетиризин в дозе 5 мг значимо эффективнее и быстрее действует по сравнению с другими антигистаминными препаратами, не взаимодействуя с системой цитохрома Р 450. Левоцетиризин оказывает эффект через 12 мин, цетиризин — через 20, лоратадин и дезлоратадин — через 30, фексофенадин и эбастин — через 60 мин [26]. Левоцетиризин более значимо, чем дезлоратадин, снижает уровень провоспалительных цитокинов в плазме [27]. Рецепторное связывание левоцетиризина в Н1-рецепторах значительно выше, чем у дезлоратадина [28, 29]. Левоцетиризин превосходил дезлоратадин по эффективности в лечении крапивницы [30].

В наиболее обширном метаанализе на сегодняшний день Р. Phinyo и соавт. (2021) провeдено сравнение эффективности антигистаминных препаратов второго поколения при лечении больных хронической крапивницей по ряду следующих параметров:

1. общая оценка симптомов (total symptom score, TSS). Среди 18 исследований (3207 пациентов) во всех случаях наблюдалось более выраженное изменение показателя TSS по сравнению с плацебо, но только у 5 — статистически значимое (олопатадин, фексофенадин, биластин, рупатадин, левоцетиризин);
2. изменение зуда (pruritus score). По данному показателю включено в анализ 17 исследований (3570 пациентов). Наиболее выраженное улучшение зуда было отмечено при применении олопатадина, рупатадина, биластина, левоцетиризина, дезлоратадина, фексофенадина и цетиризина;
3. изменение выраженности волдыря (wheal score). На основании анализа 15 исследований (3224 пациента) установлено, что наиболее значимые изменения показателя наблюдались при лечении олопатадином, рупатадином, фексофенадином, левоцетиризином [31].

М. Sharma и соавт. провели анализ исследований, включенных в Кохрановскую библиотеку и обладающих высоким уровнем надежности. Авторы установили, что все изучаемые антигистаминные препараты обладали большей эффективностью по сравнению с плацебо, а левоцетиризин — по сравнению с дезлоратадином. Не обнаружено разницы в эффективности при сравнении лоратадина с цетиризином, дезлоратадином, мизоластином, эметедином, гидро- ксизином [32].

Таким образом, данные об эффективности и без- опасности антигистаминных препаратов второго поколения из группы активных метаболитов делают их наиболее приемлемыми для длительного использования в клинической практике, а цетиризин и левоцетиризин соответствуют требованиям применения антигистаминных препаратов для длительного контроля крапивницы.

Заключение

Хроническая крапивница представляет собой дерматоз, возникающий вследствие известных и неизвестных причин, при котором ежедневно или почти ежедневно в течение более 6 недель появляются волдыри, каждый из которых существует не более 24 ч. Лечение хронической крапивницы нередко представляет большие трудности. В настоящее время общепризнанно выделение четырех линий терапии крапивницы согласно европейскому руководству и отечественным клиническим рекомендациям. Первые две линии включают назначение антигистаминных препаратов второго поколения по различным схемам, при недостаточной эффективности подключают препараты третьей (омализумаб) и четвертой (циклоспорин) линии. Современные данные об эффективности и безопасности антигистаминных препаратов второго поколения из группы активных метаболитов подтверждают возможность их длительного использования в клинической практике.

About the authors

Alexey V. Samtsov

Author for correspondence.
Email: avsamtsov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9458-0872
SPIN-code: 2287-5062

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

References

Supplementary files