The results of open-label, randomized, actively-controlled study of the efficacy, safety and tolerability of the novel combined product (terbinafine hydrochloride + econazole nitrate), medicinal nail polish for local monotherapy of onychomycosis

Full Text

Введение

Онихомикоз остается одним из наиболее распространенных заболеваний в практике современного дерматолога, составляя в структуре дерматологической патологии до 24% всех обращений, на грибковые инфекции приходится примерно 50% всех консультаций по поводу заболеваний ногтей [1, 2].

Онихомикоз рассматривается как гендерно-возрастное заболевание, более распространенное у мужчин, частота его увеличивается с возрастом у обоих полов, распространенность онихомикоза в пожилом возрасте составляет более 40% [3]. Предрасполагающими факторами являются эндокринопатии, нарушение кровоснабжения конечностей, иммуносупрессия, длительный прием лекарственных средств (антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков), деформации и аномалии развития стоп [4].

Возбудителями онихомикоза могут быть дерматофиты (в 80–94% случаев), дрожжеподобные и плесневые грибы. Из дерматофитов основным возбудителем считается Trichophyton rubrum, выделяемый при культуральном исследовании в 60–70% случаев и поражающий ногтевые пластинки на пальцах стоп, кистей, гладкую кожу на любом участке кожного покрова, а также длинные и пушковые волосы [5]. Второй по частоте встречаемости возбудитель — Тrichophyton mentagrophytes var. interdigitale. Однако нередко онихомикоз вызывается смешанной флорой: дерматофитами и дрожжеподобными или плесневыми грибами, возможно присоединение бактериальной инфекции. Из плесневых грибов наиболее частым возбудителем является гриб Scopulariopsis brevicaulis, вызывающий, как правило, поражение ногтей на больших пальцах стоп [6].

Заболевание сопровождается выраженными косметическими дефектами ногтевой пластины и болевыми ощущениями, что резко снижает качество жизни больных. Известно, что длительно протекающая микотическая инфекция обусловливает сенсибилизацию организма, повышая риск развития аллергических заболеваний [7]. Кроме того, психологические и социальные ограничения, вызванные онихомикозом, могут потенциально влиять на работоспособность и социальную жизнь. Обзоры по этому вопросу показывают, что психологическое и психосоциальное воздействие достигает 92% [8]. Некоторые исследования показали, что онихомикоз оказывает влияние на качество жизни, сравнимое с таковым при немеланомном раке кожи и доброкачественных новообразованиях [9]. Пациенты менее охотно вовлечены в общественную и досуговую деятельность, что усугубляет и без того ухудшенное психическое состояние [10].

На фоне возникновения иммунодефицитного состояния, декомпенсации эндокринных заболеваний онихомикоз, являясь очагом хронической грибковой инфекции, может стать причиной развития распространенного микоза кожи и ее придатков. Онихомикоз может сопровождаться развитием тяжелых осложнений, таких как диабетическая стопа, рожа, лимфостаз, элефантиаз. У больных, получающих цитостатическую или иммуносупрессивную терапию, болезнь может стать причиной развития инвазивных микозов [11].

Актуальность проблемы онихомикоза стоп связана также со значительными сложностями в терапии, целями и задачами которой на современном этапе являются достижение клинического и микологического (на основании микроскопии) выздоровления, излечение сопутствующего микоза кожи стоп при отсутствии существенных побочных эффектов, и исключении вероятности рецидива после лечения [12].

Терапия больных онихомикозом должна быть комплексной, направленной как на эрадикацию возбудителя, так и накоррекцию фоновых состояний. Этиотропное лечение проводится в виде монотерапии с использованием только наружных антимикотиков или применением антифунгальных препаратов системного действия [4].

Системные антимикотики обладают относительно высокой эффективностью, однако ограничением к применению системной терапии является риск побочных, а иногда токсических явлений, связанный с длительным, многомесячным приемом препаратов и наличием у пациентов сопутствующей соматической патологии [12].

Эффективность даже самых современных топических антимикотиков до сих пор представляется недостаточной, учитывая этиологическую гетерогенность онихомикозов: местное лечение эфинаконазолом в течение 48 недель приводит к полному излечению у 15–18% пациентов, таваборолом — у 6,5–9,1%, циклопироксом — в среднем у 7% пациентов [13].

Низкая комплаентность пациентов при продолжительных сроках лечения также отражается на результатах лечения.

В связи с этим разработка и применение новых, в особенности комбинированных, противогрибковых препаратов для местного применения является чрезвычайно важной задачей.

Препарат Экзилак® (тербинафина гидрохлорид + эконазола нитрат), лак для наружного применения (АО «ВЕРТЕКС», Санкт-Петербург, Россия) является новым комбинированным препаратом, включающим антимикотики с действием на разные этапы синтеза эргостерола, что позволяет усилить противогрибковое действие, минимизировать вероятность вторичной бактериальной инфекции.

Тербинафина гидрохлорид — синтетическое производное аллиламина, обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в том числе дерматофитов. Фунгицидный эффект тербинафина состоит в угнетении скваленэпоксидазы, фермента биосинтеза эргостерола, что в свою очередь нарушает биосинтез в мембране клеток грибов и вызывает их гибель.

Эконазол — противогрибковое средство для местного применения, производное имидазола. Оказывает местное противогрибковое (фунгицидное или фунгистатическое в зависимости от концентрации) и антибактериальное (бактерицидное) действие. Тормозит биосинтез эргостерола и других стеролов, регулирующих проницаемость клеточной стенки грибов, ингибирует биосинтез триглицеридов и фосфолипидов. Кроме того, нарушает окислительную и перекисную активность ферментов, что приводит к созданию токсических внутриклеточных концентраций перекиси водорода (может вызвать повреждение субклеточных органелл) и клеточному некрозу.

Цель данного исследования: оценка эффективности, безопасности и переносимости лекарственного препарата Экзилак® (тербинафина гидрохлорид + эконазола нитрат), лак для наружного применения производства АО «ВЕРТЕКС», Россия, в качестве средства для локальной монотерапии онихомикоза в сравнении с локальной монотерапией препаратом циклопирокс 8% лак для ногтей.

Исследование являлось опорным, проведено с целью государственной регистрации препарата Экзилак®.

Материалы и методы

Клиническое исследование проводилось в трех клинических центрах в соответствии с утвержденным протоколом № 010218-EZK-SEPV—003, этическими принципами Хельсинкской Декларации, трехсторонним соглашением по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP) и регламентировалось действующим законодательством РФ. Оно было одобрено Советом по этике и локальными этическими комитетами. Разработка протокола, организация, клинический мониторинг, оценка безопасности и анализ результатов исследования выполнялись контрактно-исследовательской организацией «Медицинский центр Пробиотек». Данное исследование завершает программу клинической разработки препарата Экзилак®.

В исследование были включены 172 амбулаторных пациента — мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет с микроскопически подтвержденным онихомикозом.

Критерии включения: онихомикоз большого пальца стопы (одной или обеих стоп) — поверхностная или дистальная форма онихомикоза при поражении не более 1/3 площади ногтя (КИОТОС — клинический индекс оценки тяжести симптомов онихомикоза Сергеева — от 1 до 6); добровольное согласие на участие в исследовании в письменном виде; для женщин с сохраненным потенциалом деторождения — готовность использовать надежные методы контрацепции весь период исследования, а также готовность и способность пациентов к заполнению необходимых опросников.

Критерии невключения: беременность или период лактации; известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых препаратов; наличие онихомикоза с клиническими проявлениями, требующими назначения системной или комбинированной терапии (КИОТОС > 6); другие грибковые заболевания, требующие назначения системной или комбинированной терапии; алкоголизм/наркомания; тяжелые аллергические реакции в анамнезе вне зависимости от причины, их вызвавшей; известный иммунодефицит, включая ВИЧ-ассоциированный; атопический дерматит, другие аллергические заболевания кожи; любые повреждения и изменения кожи в месте предполагаемого нанесения препарата; любые повреждения/аномалии ногтя, препятствующие нанесению препарата; псориаз, красный плоский лишай, ониходистрофия, экзема; несогласие отказаться от любых косметических процедур на целевых ногтях или нежелание удалить с ногтей любые средства полировки ногтей или ухода за ними; использование местной терапии для лечения онихомикоза менее чем за 3 месяца до включения в исследование; системная антимикотическая терапия менее чем за 6 месяцев до включения в исследование; химиотерапия, иммуносупрессорная терапия в течение 12 недель до включения в исследование, прием глюкокортикостероидов, антиметаболитов; неконтролируемый сахарный диабет и его осложнения, облитерирующие заболевания артерий; туберкулез, сифилис; тяжелые заболевания печени или почек; клинически значимые патологические состояния, которые могут влиять на приверженность или на выживаемость пациента в ближайшее время.

Исследование было открытым, рандомизированным, активно контролируемым в параллельных группах, с вводным периодом, периодами активной терапии и последующего наблюдения. Общая длительность исследования составила 208 дней.

Исследование предполагало 7 визитов, включая визит скрининга.

На исходном визите (визит 1) пациенты получали следующий нераспределенный рандомизационный номер и соответствующий исследуемый препарат. Оценки эффективности и безопасности проводились на всех визитах.

Рандомизация проводилась с использованием валидированной программы, пациенты случайным образом распределялись в одну из двух групп лечения в соотношении 1:1. Набор пациентов в центрах проводился на конкурентной основе.

Группа лечения 1: препарат Экзилак® применялся ежедневно однократно на протяжении 6 месяцев. Способ применения: наружно, на пораженный ноготь, лак наносили на ногтевую пластинку тонким слоем.

Группа лечения 2: препарат циклопирокс 8% лак для ногтей также применялся наружно в следующем режиме: 1 раз через сутки в течение первого месяца, в течение второго — 2 раза в неделю, в течение третьего-шестого месяцев — 1 раз в неделю.

Все субъекты исследования перед второй и последующими аппликациями должны были удалять остатки исследуемого препарата (старого слоя) с поверхности ногтей пальцев ног при помощи щетки, мыла и воды. Первое обучающее нанесение препарата проводилось в исследовательском центре при участии и под контролем исследователя.

Применение других противогрибковых препаратов как для местного, так и для системного применения, глюкокортикостероидов, антиметаболитов, иммуностимулирующих или иммуносупрессорных препаратов было запрещено.

Параметры эффективности

Первичной конечной точкой эффективности в исследовании была доля пациентов, достигших полного излечения целевого ногтя пальца ноги в конце терапии (на момент окончания лечения). Полным излечением считалось отсутствие остаточного поражения целевого ногтя по определению исследователя и отрицательные результаты КОН микроскопии. При поражении обеих стоп целевым считался изначально более пораженный ноготь.

Сравнивалась разница долей между группами с построением 95% ДИ. Тестировалась гипотеза исследования о том, что терапия исследуемым препаратом превосходит по эффективности терапию препаратом сравнения.

Вторичные конечные точки включали: долю пациентов, достигших клинического выздоровления через 6 месяцев терапии (клиническое выздоровление — полное восстановление нормальной морфологии пораженного ногтя); долю пациентов, достигших микологического выздоровления (микроскопия с раствором КОН) через 3 месяца терапии; долю пациентов, достигших полного излечения целевого ногтя пальца ноги через 4 недели после окончания терапии; шкалу общей оценки исследователем IGA (Investigator’s Global Assessment); интегральную шкалу оценки удовлетворенности пациента лечением (IMPSS).

Анализ безопасности осуществлялся на протяжении всего исследования и включал оценку нежелательных явлений на каждом визите, лабораторных данных (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи) на визитах 0, 3 и 5; показателей жизненно важных функций — артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС) на каждом визите.

Все рандомизированные пациенты, принявшие хотя бы одну дозу препарата, были включены в анализ безопасности. Все пациенты популяции безопасности, предоставившие хотя бы одну оценку показателя эффективности на фоне приема препаратов, были включены в популяцию ITT (Intent-to-treat). Все пациенты популяции ITT, получившие запланированную терапию и имеющие оценки эффективности, были включены в популяцию по протоколу (РР).

173 пациента подписали информированное согласие и участвовали в скрининге, по результатам скрининга в исследование были включены 172 пациента (1 пациент не прошел скрининг, поскольку не соответствовал требованиям критериев включения/невключения). 172 пациента были рандомизированы и распределены в две группы лечения (группа 1 — Экзилак®, группа 2 — циклопирокс 8%), все они начали получать лечение и предоставили оценки эффективности, войдя в популяцию ITT. 172 пациента завершили все процедуры исследования в соответствии с протоколом, войдя в популяцию РР (рис. 1).

 

Рис. 1. Диспозиция пациентов в исследовании

 

Анализ данных проводился при помощи статистического пакета R версии 3.5.

Для количественных переменных описательная статистика включает среднее значение, стандартное отклонение, медиану, минимальное и максимальное значения, число валидных случаев. Для качественных переменных указано число наблюдений (или событий) в каждой терапевтической группе либо общее количество наблюдений.

Расчет объема выборки проводился на основе первичной переменной — доля пациентов с полным излечением целевого ногтя пальца ноги через 6 месяцев терапии (на момент окончания лечения).

Критерий Шапиро — Уилка либо Колмогорова — Смирнова и графические методы применялись для выбора параметрических или непараметрических методов анализа.

Показатели эффективности и безопасности табулированы по визитам и терапевтическим группам, межгрупповое сравнение проводилось на каждом визите с помощью точного критерия Фишера. Оценка приверженности к терапии также анализировалась при помощи точного критерия Фишера.

Полученные результаты

В исследование были включены 54 мужчины и 118 женщин. Статистически группы лечения не различались по демографическим и другим базовым характеристикам (пол, возраст, раса, рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ)) (табл. 1).

 

Таблица 1. Демографические и другие базовые характеристики

Table 1. Demographic and other baseline characteristics

Характеристика	Экзилак® (N = 86)	Циклопирокс 8% (N = 86)
Пол, мужчины/женщины	28/58	26/60
Раса европеоидная	86	85
Возраст, годы	48,27 ± 12,51	50,53 ± 12,04
Рост, м	1,70 ± 0,070	1,69 ± 0,076
Масса тела, кг	76,17 ± 12,90	75,50 ± 13,01
ИМТ, кг/м2	26,59 ± 4,95	26,50 ± 4,13

 

Первичный параметр эффективности (PP-популяция)

Результаты анализа и тестирования первичной конечной точки — доли пациентов, достигших полного излечения целевого ногтя пальца ноги в конце терапии, представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Распределение долей пациентов, достигших полного излечения целевого ногтя пальца ноги на момент окончания терапии, по терапевтическим группам

Table 2. Distribution of the proportion of patients who have achieved complete recovery of the target toenail at the end of therapy by therapeutic groups

Показатель	Результат	Группа
		Экзилак®		Циклопирокс 8%
		N	%	N	%
Пациент достиг полного излечения к визиту 5	Нет	54	62,8	73	84,9
	Да	32	37,2	13	15,1

 

Разница долей пациентов, достигших полного излечения, между исследуемым препаратом и препаратом сравнения составила 22,09%, 95% ДИ для разницы долей составил [8,21%; 35,97%], различия между группами статистически значимы (p = 0,002). Левая граница данного доверительного интервала находится правее границы превосходства.

Таким образом, можно говорить о том, что исследуемый препарат превосходит по эффективности препарат сравнения.

Вторичные параметры эффективности (РР-популяция)

Для доли пациентов, достигших клинического выздоровления, точный критерий Фишера зарегистрировал статистически значимые отличия между группами на визитах 5 (p = 0,002) и 6 (p = 0,047). На визите 5 доля пациентов, достигших клинического выздоровления в группе Экзилака®, составила 37,2%, для группы препарата сравнения — 15,1%.

Точный критерий Фишера для доли пациентов, достигших микологического выздоровления, зарегистрировал статистически значимые отличия между группами на визите 5 (72,1 и 54,7% соответственно, p = 0,026). На визите 6 показатели микологического излечения составили 79,1 и 72,1% соответственно, однако статистически значимой разница не являлась.

Результаты оценки вторичной конечной точки — доли пациентов, достигших полного излечения целевого ногтя пальца ноги через 4 недели после окончания терапии, представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Распределение долей пациентов, достигших полного излечения целевого ногтя пальца ноги через 4 недели после окончания терапии, по терапевтическим группам

Table 3. Distribution of the proportion of patients who have achieved complete recovery of the target toenail at the moment 4 weeks after the end of therapy by therapeutic groups

Показатель	Результат	Группа
		Экзилак®		Циклопирокс 8%
		N	%	N	%
Пациент достиг полного излечения к визиту 6	Нет	37	43,0	51	59,3
	Да	49	57,0	35	40,7

 

Доли пациентов, достигших полного излечения через 4 недели после окончания терапии, различались статистически значимо между группами (p = 0,047, точный критерий Фишера): в группе исследуемого препарата доля полностью излечившихся пациентов составила 57,0%, что на 16,3% выше, чем в группе препарата сравнения (40,7%).

Результаты по шкале IGA (Глобальная оценка исследователем) статистически различались начиная с визита 3 (p < 0,05, точный критерий Фишера). На протяжении исследования доли пациентов с оценками «Полное выздоровление» и «Выраженное улучшение» были выше в группе исследуемого препарата.

Результаты по шкале IMPSS (Интегральная шкала оценки удовлетворенности пациента лечением) статистически различались начиная с визита 3 (p < 0,05, точный критерий Фишера). На протяжении исследования доли пациентов с оценкой «Очень удовлетворен» были выше в группе исследуемого препарата (рис. 2).

 

Рис. 2. Распределение долей ответов по Интегральной шкале оценки удовлетворенности пациента лечением (IMPSS) по визитам и терапевтическим группам

 

Кроме того, после завершения исследования пациентов просили ответить на вопрос: насколько легко или трудно Вам было применять исследуемый лекарственный препарат на протяжении всего периода лечения?

Для оценок приверженности к терапии точный критерий Фишера зарегистрировал статистически значимые отличия между группами на визите 3 (p = 0,011), на визитах 2, 4 и 5 различия были статистически не значимы (p > 0,05). Во всех случаях частота ответов «Легко» была выше в группе исследуемого препарата. Таким образом, анализ оценки приверженности к терапии продемонстрировал, что использование исследуемого препарата было более удобным для пациентов, чем препарата сравнения.

По окончании исследования была проведена оценка роста дрожжевых и плесневых грибов с типичными морфологическими свойствами на кисточках флакона из-под лака Экзилак®, которым пользовались пациенты при лечении. Заключение о проведенном микробиологическом исследовании было выдано микологической лабораторией Краевого КВД г. Барнаула (№ 60 от 02.03.2020). В ходе исследования произведен посев патологического материала с двадцати кисточек с применением метода микробиологического контроля парфюмерно-косметической продукции (МУК 4.2.801-99). Количество лака во флаконе не превышало 10%. Номера лаков, используемых пациентами, выбирали случайным образом. Посев осуществляли на готовую питательную среду Сабуро с декстразой и хлорамфениколом производства ООО «ГЕМ». Образцы помещали в термостат при температуре 27 °С на 21-й день. Учет результатов проводился визуально через каждые 48 часов. Рост дрожжевых и плесневых грибов с типичными морфологическими свойствами на кисточках исследуемых лаков не выявлен.

Безопасность

Всего в исследовании было отмечено 11 нежелательных явлений (НЯ) у 10 (11,6%) пациентов группы исследуемого препарата и 16 НЯ у 15 (17,4%) пациентов группы контроля. Статистически значимой разницы между группами не выявлено (p = 0,387). Все возникшие нежелательные явления представлены в табл. 4. Ни одно из возникших нежелательных явлений не было серьезным и не повлекло преждевременного исключения пациентов из исследования. Не было обнаружено отрицательной динамики лабораторных и жизненных показателей.

 

Таблица 4. Зарегистрированные в исследовании нежелательные явления по терапевтическим группам

Table 4. Reported adverse events by therapeutic groups

Нежелательное явление	Группа
	Экзилак		Циклопирокс 8%
	N	%	N	%
Боль в горле	0	0	2	2,3
Боль в правом подреберье	1	1,2	0	0
Боль в спине	0	0	1	1,2
Вегетососудистая дистония	0	0	1	1,2
Головная боль	3	3,5	1	1,2
Контактный дерматит	1	1,2	3	3,5
Конъюнктивит	0	0	1	1,2
ОРВИ	6	7,0	3	3,5
Простой герпес	0	0	1	1,2
Ринит	0	0	3	3,5

 

Обсуждение

Онихомикоз является одной из наиболее частых причин обращений к дерматологу, более того, на грибковые инфекции приходится примерно 50% всех консультаций по поводу заболеваний ногтей [1, 2].

Заболевание проявляется выраженными косметическими дефектами ногтевой пластины и болевыми ощущениями, что резко снижает качество жизни больных. Более того, немаловажным является и то, что при заболевании онихомикозом пациенты часто испытывают различные психологические и социальные ограничения, которые могут потенциально влиять на работоспособность и социальную жизнь. По различным данным показано, что психологическое и психосоциальное воздействие достигает 92% [8].

Лечение онихомикозов на сегодняшний день остается непростой задачей в силу целого ряда причин, среди которых чаще всего отмечаются длительность и высокая стоимость терапии, нарушение комплаенса, нерегулярное применение местного лечения, сопутствующие заболевания.

В связи со всем вышесказанным существует потребность в эффективном препарате, который сможет бороться с онихомикозом в короткие сроки.

Новая комбинация тербинафина и эконазола для наружного применения, разработанная компанией АО «ВЕРТЕКС», Россия, продемонстрировала в данном исследовании превосходящую эффективность в сравнении с циклопироксом 8% лаком в качестве наружной монотерапии онихомикоза. Это исследование — завершающее в программе клинической разработки препарата Экзилак® [14].

По результатам исследования было показано, что через 6 месяцев терапии полное излечение грибка ногтей наступало в 37,2% случаев. Однако стоит отметить, что на 6-м визите, через 4 недели после окончания лечения, полное излечение наблюдалось уже у 57% пациентов.

Немаловажным является также и тот факт, что микологическое излечение наступало в 72,1% случаев по окончании лечения, через 6 месяцев терапии, а через 4 недели после окончания лечения уже в 79,1%. Достоверно известно, что ногти растут в среднем на 0,25–1 мм в неделю [15], а значит, микологическое излечение будет наступать раньше клинического.

За весь период исследования было выявлено 11 нежелательных явлений у 10 пациентов, использовавших Экзилак®, однако ни одно из них не являлось серьезным.

Результаты исследования позволяют говорить, что новый препарат Экзилак® (тербинафина гидрохлорид + эконазола нитрат) обладает высоким профилем эффективности и безопасности у пациентов с онихомикозом и может быть рекомендован не только в качестве монотерапии, но и в комбинации с системными антифунгальными препаратами. Продемонстрированное в ходе исследования удобство применения нового препарата Экзилак® может стать важным фактором в лечении онихомикозов и увеличить приверженность терапии местными противогрибковыми препаратами.

Заключение

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование с активным контролем в параллельных группах было проведено с целью подтверждения эффективности, безопасности и переносимости лекарственного препарата тербинафина гидрохлорид + эконазола нитрат лак для наружного применения в сравнении с препаратом циклопирокс 8% лак для ногтей лекарственный.

В исследовании было показано, что тербинафина гидрохлорид + эконазола нитрат лак для наружного применения превосходит по показателям эффективности зарегистрированный препарат циклопирокс 8% лак для ногтей в качестве средства для локальной монотерапии онихомикоза; доля пациентов, достигших полного излечения на момент окончания терапии исследуемым препаратом, составила 35,97% по сравнению с 8,21% препаратом сравнения; через 4 недели после окончания терапии в группе исследуемого препарата доля полностью излечившихся пациентов составила 57,0%, что на 16,3% выше, чем в группе препарата сравнения 40,7%.

При этом анализ данных безопасности, включая оценку нежелательных явлений, лабораторные исследования и влияние на жизненные показатели, не выявил статистически и клинически значимых различий между группами лечения; использование исследуемого препарата было более удобным для пациентов, чем использование препарата сравнения.

Полученные результаты могут определять выбор препарата тербинафина гидрохлорид + эконазола нитрат лак для наружного применения для проведения лечения онихомикозов.

Участие авторов: написание и подбор материала — Ю.С. Ковалёва; набор и наблюдение пациентов — О.А. Кокина, В.В. Кархова, А.А. Ведлер, Е.С. Макаренко; статистическая обработка и подбор литературы — В.В. Писарев, М.Е. Меркулов.

Authors' participation: writing the article and selection of material — Julia S. Kovalyova; recruiting and observation of patients — Oksana A. Kokina, Veronika V. Karhova, Elena S. Makarenko; statistical processing and selection of literature — Vladimir V. Pisarev, Mikhail E. Merkulov.

About the authors

Julia S. Kovalyova

Altai State Medical University, Institute of Public Health and Preventive Medicine

Author for correspondence.
Email: julia_jsk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4401-3722
SPIN-code: 4557-2065

MD, Dr. Sci. (Med.), assistant professor

Россия, prosp. Lenina, 4, 656038, Barnaul

Oksana A. Kokina

Altai State Medical University, Institute of Public Health and Preventive Medicine

Email: oksana3121@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-5264-3230
SPIN-code: 2328-9842

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Россия, prosp. Lenina, 4, 656038, Barnaul

Anna A. Vedler

Altai State Medical University, Institute of Public Health and Preventive Medicine

Email: vedler013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4093-9170
SPIN-code: 4537-7927
Россия, prosp. Lenina, 4, 656038, Barnaul

Veronika V. Karkhova

"Psoriasis Center Barnaul"

Email: vkarkhova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6071-5911
Россия, Partizanskaya str., 40, 656056, Barnaul

Elena S. Makarenko

Regional Skin and Venereological Dispensary

Email: elena_m121@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7049-6150
Россия, highw. Lentochniy Bor, 29, 656045, Barnaul

Vladimir V. Pisarev

Medical center Probiotech LLC

Email: vladimir.pisarev@probiotech.ru
ORCID iD: 0000-0003-3212-4369
SPIN-code: 6176-7118
Россия, 5-ya Kabelnaya str., 2B, 111024, Moscow

Mikhail E. Merkulov

Medical center Probiotech LLC

Email: mikhail.merkulov@probiotech.ru
ORCID iD: 0000-0002-1987-992X
Россия, 5-ya Kabelnaya str., 2B, 111024, Moscow

References

Supplementary files