To the question of the effect of isotretinoin on the neuropsychic state of patients with acne

Full Text

Нервно-психические изменения у больных акне

Акне — хроническое воспалительное заболевание, проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов [1]. Акне являются одним из самых раcпространенных дерматозов и находятся на 8-м месте среди наиболее часто встречающихся заболеваний в мире [2–4].

Акне оказывают значительное психологическое воздействие на больного, могут влиять на его нервно-психическое состояние, а также быть триггером депрессии, тревоги, соматизации, психоза, что требует эффективного лечения для улучшения состояния кожи и самооценки пациента [5]. Акне, особенно при локализации на лице и шее, могут приводить к психологическим дистрессам. У больных с акне в большей степени существует вероятность развития тревоги и депрессии, чем у здоровых лиц [5], а суицидальные идеи встречаются в 2 раза чаще, чем в общей популяции [6].

Aкне вызывают тяжелые нервно-психические расстройства, статистически сопоставимые с таковыми у больных псориазом. Выраженная депрессия встречается у 14–15% пациентов [7, 8]. Симптомы депрессии, по сообщению Sa и соавт., были выявлены у 3,3% больных акне [9], а у больных с тяжелыми формами дерматоза — у 23% [10]. Крайним проявлением депрессивных расстройств может стать самоубийство [11]. При тяжелых формах акне риск развития суицидальных идей в 1,8 раза выше, чем при легкой степени [7].

По данным F. Özyay и соавт. (2018), по крайней мере один психиатрический диагноз был установлен у 37,5% подростков с акне, что достоверно отличалось от контрольной группы (здоровые подростки), в которой хотя бы одно расстройство диагностировали только в 15% (p < 0,001). Частыми диагнозами были генерализованное тревожное расстройство, большое депрессивное расстройство, расстройство вследствие травматического стресса, невротическая булимия. Различные варианты самоповреждений были выявлены у 47% подростков с акне по сравнению с 21% здоровых лиц. Среди них описаны экскориации, срезание элементов кожной сыпи, разрушение кожи с помощью иглы, самоповреждение волос и др. [12].

Различные тяжелые нервно-психические нарушения чаще встречаются у женщин, особенно с тяжелыми формами акне или поздними акне, разрешающимися с формированием рубцов и обезображиванием лица, приводящими к ежедневному стрессу [13]. Чем тяжелее акне, тем большее влияние они оказывают на самооценку, отношения с окружающими и в итоге — на качество жизни [14].

Таким образом, не вызывает сомнения, что акне существенно влияют на нервно-психическое состояние больных, причем наиболее выражены изменения в этой сфере при среднетяжелых акне, часто требующих назначения системного изотретиноина. По данным R. J. Lasek и M. М. Chren, важность устранения психологического дискомфорта у больных акне подчеркивает тот факт, что от 25 до 58% пациентов считают эмоциональный компонент основным фактором ухудшения качества жизни [8].

В настоящее время получены данные, свидетельствующие о связи между нейротрофическим фактором мозга (пептид, стимулирующий и поддерживающий развитие нейронов) и большой депрессией на генетическом уровне. Согласно этим исследованиям, психиатрические расстройства ассоциированы со сниженным уровнем нейротрофического фактора мозга (НФМ). Mikhael и соавт. установили, что у больных акне статистически достоверно снижен уровень НМФ по сравнению с контролем, что обусловливает высокий риск развития депрессивных состояний [15]. Polyakova и соавт. считают, что показатель уровня НМФ может стать неинвазивным биомаркером при скрининге депрессий у молодых людей, страдающих акне [16].

Влияние изотретиноина на развитие нервно-психических нарушений у больных акне — за и против

Предположение о возможности развития депрессивных симптомов на фоне лечения изотретиноином было выдвинуто в 1983 г. [17]. В 1987 г. Rubinow и соавт. опубликовали статью, в которой отметили выраженное улучшение психосоциального состояния у больных тяжелыми формами акне, получавших изотретиноин. Тем не менее выявленный случай депрессии у одного из 72 пациентов послужил поводом для многолетней дискуссии о возможной роли препарата в развитии различных нервно-психических нарушений [18]. В 1998 г. FDA выпуcтило предостережение о возможной ассоциации изотретиноина с депрессией, психозом, суицидальными идеями и суицидом [19].

Большой обзор доказательств связи ретиноевой кислоты с аффективными расстройствами опубликовали Bremner и соавт. в 2012 г. в журнале "Journal of Clinical Psychiatry". Обзор включал анализ клинических случаев, ассоциации начала депрессии и длительности приема препарата, нейропсихиатрических эффектов, наблюдаемых при гипервитаминозе, влияние дозы. Примерно 500 случаев депрессии было выявлено среди миллионов пациентов, получавших изотретиноин. Авторы отметили, что депрессия, по данным крупных исследований, встречается в 1–11% случаев у лиц, получающих лечение изотретиноином по поводу акне, причем эти показатели варьировали в зависимости от дозы (в некоторых случаях развитие депрессии дозозависимо) и схемы терапии [20]. В ретроспективном исследовании 300 пациентов с биполярным расстройством, проведенном Schaffer и соавт. в 2010 г., установили, что у 9 из 10 пациентов, принимавших изотретиноин, определялось ухудшение настроения, 3 больных высказывали суицидные мысли. Настроение восстанавливалось у 8 из 10 пациентов после отмены препарата. Несмотря на эти данные, авторы отмечают, что нет убедительных доказательств о механизмах развития депрессии или суицида при приеме изотретиноина [21]. Результаты функциональной магнитно-резонансной томографии позволили высказать предположение, что у больных, принимающих изотретиноин, снижена активность в орбитофронтальной зоне коры головного мозга — области, с которой ассоциированы симптомы депрессии [22].

Психиатрические/психосоматические побочные эффекты, по данным Rademaker и соавт., составили 4,3% от всех побочных эффектов, выявленных при приеме изотретиноина, и наблюдались примерно на 50% чаще, чем у здоровых лиц. В большинстве случаев они проявлялись усталостью или заторможенностью. Только у 0,5% пациентов были диагностированы депрессия, инсомния и галлюцинации. В контрольной группе был один случай депрессии [23, 24].

Thiboutot и Zaenglein высказали категоричное мнение, основанное на анализе литературы, о том, что связи между приемом изотретиноина и депрессией нет и не может быть [25]. Cуществование такой ассоциации также было опровергнуто многочисленными доказательствами в исследованиях этой проблемы [27–30]. Magin и соавт. установили, что уровень суицидов выше среди подростков, страдающих акне, чем среди здоровых лиц, при этом доказательств связи приема изотретиноина с суицидными попытками, по мнению авторов, нет [31].

Ramrakha и соавт. на основании 23-летнего наблюдения сделали вывод, что изотретиноин не является причиной депрессии [32]. Эти данные были подтверждены на примере трансгендеров, у которых уровень депрессии и суицидов выше [33]. Metekoglu и соавт. (2019) сообщают о том, что нет причинной связи у больных акне между приемом изотретиноина и развитием депрессивных состояний [34]. Huang и Cheng опубликовали большой обзор литературы и метаанализ, в котором показали, что нет связи приема изотретиноина с увеличением риска депрессии, более того, лечение изотретиноином приводит к улучшению психического состояния больных акне [35]. Тем не менее следует отметить, что в систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Li и соавт. в 2019 г., ассоциация между приемом изотретиноина и риском развития депрессивных расстройств была статистически значима в ретроспективных исследованиях, однако она была неочевидна в проспективных исследованиях [36]. Daunton и соавт. считают, что надо с остoрожностью назнaчать изотретиноин больным с депрессивными симптомами, хотя нет никаких рекомендаций по тактике ведения таких больных [37].

В исследовании Brzezinski и соавт. приняли участие 3525 больных в возрасте от 13 до 35 лет со среднетяжелой степенью акне, получавших изотретиноин (5 лет наблюдения). При этом лишь в одном случае была отмечена попытка суицида [38]. Метаанализ, основанный на 4 контролируемых сравнительных исследованиях по оценке риска развития депрессии на фоне лечения изотретиноином, показал, что нет статистической разницы по сравнению с группой контроля. Более того, было установлено, что препарат уменьшал симптомы депрессии, как было отмечено в ранних работах [35].

В исслeдовании во Франции, в котором приняли участие 328 018 человек, получавших изотретиноин с 2010 по 2014 г., было установлено, что только 0,05% больных госпитализировали по поводу суицидальных попыток [39]. По данным Kridin и соавт., эта цифра составила 0,5% [19]. Отсутствие риска суицида также подтверждалось исследованиями в Турции [40].

Kridin и соавт. показали, что у больных акне, получающих изотретиноин, риск развития депрессии снижается и сравним с риском у больных, принимавших оральные антибиотики, риск суицида также был сравним с таковым при приеме антибиотиков. Изотретиноин уменьшал риск развития тревоги, биполярных расстройств, шизофрении [19]. Halvorsen и соавт. на основании анализа исследований сделали вывод о том, что нервно-психические нарушения объясняются тяжелыми формами акне, а не приемом изотретиноина [7].

При оценке психиатрических нарушений, связанных с приемом изотретиноина, представленных в Кохрановском систематическом обзоре [42], выявлено только одно исследование, в котором была установлена такая ассоциация [43]. Однако в последующих исследованиях и систематических обзорах, в том числе и в работах психиатров, не отмечено увеличения риска развития психиатрических нарушений на фоне приема изотретиноина [44–49]. Кроме того, снижение симптомов депрессии было более выражено при приеме изотретиноина по сравнению с топической терапией [29].

Вместе с тем следует отметить, что Abedelmaksoud и соавт. не исключают существования подгруппы пациентов с повышенной восприимчивостью к нейропсихиатрическим проявлениям, которые могут индуцироваться изотретиноином посредством идиосинкразического механизма, однако рекомендаций по выявлению лиц с генетической предрасположенностью в настоящее время нет [52]. Указание в анамнезе на депрессию не является противопоказанием для назначения изотретиноина, как нет и психиатрических противопоказаний для назначения изотретиноина [37, 53]. В настоящее время объяснения гипотезы, согласно которой изотретиноин может воздействовать на нервную систему, не существует.

Заключение

Акне — хронический воспалительный дерматоз, при котором часто развиваются различной степени выраженности нервно-психические нарушения, коррелирующие, как правило, с тяжестью акне. Для лечения среднетяжелых форм акне наиболее широко применяются изотретиноин и изотретиноин-LIDOSE. В связи с тем, что в ряде работ 80-х гг. XX в. изотретиноин рассматривали как триггер развития различных нервно-психических нарушений, были проведены многочисленные исследования с целью доказательства такой возможности или ее опровержения. Анализ литературы показал, что, по данным подавляющего большинства исследований, изотретиноин не вызывает нервно-психических нарушений, а, наоборот, улучшает психоэмоциональное состояние больных акне, эффективно влияя на патологический процесс на коже. Вместе с тем следует отметить, что в ряде работ рассматривается возможность воздействия изотретиноина на нервно-психическое состояние больных акне, несмотря на то что объяснений этому эффекту нет. В связи с этим в случае выявления, в том числе в анамнезе, каких-либо психоэмоциональных расстройств следует начинать лечение с малых доз (рекомендации не разработаны) и регулярно проводить мониторинг этих состояний.

About the authors

Alexey V. Samtsov

Author for correspondence.
Email: avsamtsov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9458-0872
SPIN-code: 2287-5062

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

References

Supplementary files