Cytokine profile of the cervical mucosa of HIV-infected women with papillomavirus infection

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Рак шейки матки занимает четвертое место (6,9%) по заболеваемости раком и пятое по смертности (8,1%) среди женщин во всем мире, за 2022 год диагностировано 662 301 случаев заболевания и 348 874 смертей от данного вида рака [1].

Вирус папилломы человека (ВПЧ, HPV) считается основным этиологическим агентом рака шейки матки [2, 3]. Типы ВПЧ, поражающие слизистые оболочки, подразделяются по степени риска возникновения рака шейки матки на типы низкого или высокого канцерогенного риска. ВПЧ низкого риска является частой причиной остроконечных кондилом, в то время как большинство случаев рака шейки матки и аногенитальных органов вызываются персистирующим ВПЧ высокого канцерогенного риска [4, 5]. С ВПЧ 16 и 18 типов связывают 70-76% всех случаев рака шейки матки в мире, за исключением материковой части Азии, где этот показатель варьирует от 68% в Восточной до 82% в Западной и Центральной Азии, а с ВПЧ 31, 33, 45, 52 и 58 типов – около 20% [2, 3, 4]. Папилломавирусы преимущественно поражают базальные эпителиальные клетки, их эффективное уклонение от иммунного ответа может в конечном итоге привести к возникновению цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и раку шейки матки [6, 7].

Примерно 80% женского населения подвергаются воздействию ВПЧ в течение своей жизни, при этом инфекция обычно носит временный характер и у 70-90% инфицированных лиц происходит элиминация вируса в течение года [8]. Взаимодействие между ВПЧ и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) приводит к увеличению патогенности ВПЧ у ВИЧ-инфицированных женщин [4]. Среди женщин с ВИЧ папилломавирусная инфекция (ПВИ) приводит к развитию ЦИН и рака в 3-4 раза чаще по сравнению с ВИЧ-отрицательными, несмотря на эффективную комбинированную антиретровирусную терапию [9, 10]. ВПЧ в присутствии ВИЧ приводит к развитию злокачественной опухоли в течение 6-12 месяцев после инфицирования [11, 12].

Связь между раком шейки матки и ВИЧ-инфекцией может быть обусловлена определенным образом жизни, который способствует заражению как ВИЧ, так и ВПЧ, а также невозможностью элиминации онкогенного ВПЧ из-за дефицита Т-клеток у ВИЧ-инфицированных пациенток [6, 13]. Это подтверждается ассоциацией между меньшим количеством CD4-клеток при раке шейки матки у женщин, живущих с ВИЧ [14].

По мере прогрессирования иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных женщин с ПВИ увеличивается удельный вес и степень тяжести дисплазий цервикального эпителия до 18,7% (в 5,6 раза больше, чем в популяции) [15]. Более длительная экспозиция ВПЧ у ВИЧ-инфицированных пациенток объясняет увеличение риска появления неоплазий нижнего генитального тракта: количество кондилом при ВПЧ увеличивается в 3 раза (на фоне иммуносупрессии – в 16 раз), опухолей влагалища и шейки матки — в 3,9 раза [16, 17]. Развитие неоплазии связывают также с влиянием других экзогенных (питание, использование гормональной контрацепции, заместительной гормональной терапии, курение, количество сексуальных партнеров, сопутствующие инфекции, передающиеся половым путем) и эндогенных факторов (возраст, менопаузальный статус, генетическая наследственность и иммунный ответ), которые могут влиять на персистенцию инфекции и, как следствие, прогрессирование опухоли [18, 19].

Иммунный ответ организма-хозяина имеет решающее значение для определения течения инфекции, а цитокины и хемокины играют важную роль в защите от ВПЧ, влияя на репликацию вируса и модуляцию иммунного ответа по типу Th1 или Th2 [20]. У пациенток с раком шейки матки или ЦИН обнаруживают снижение доли Th1-клеток и концентрации IFN-γ в крови по сравнению со здоровой контрольной группой [21]. Напротив, Th2-клетки, ответственные за гуморальный иммунитет, индуцируют противовоспалительные цитокины, таких как интерлейкин IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, которые стимулируют дифференцировку клеток Th0 в клетки Th2, способствуют активации макрофагов и дифференцировке В-лимфоцитов, отвечающих за выработку антител [22]. В исследованиях сообщается о преобладании Th2-ответа над Th1-ответом у ВИЧ-позитивных женщин, что может частично объяснить восприимчивость к ПВИ, возникновение плоскоклеточной ЦИН и последующего рака шейки матки [23, 24].

Также отмечают повышение примерно в 2 раза риска заражения ВИЧ при ПВИ [25]. Это свидетельствует о местном изменении слизистой оболочки половых путей при персистенции ВПЧ, которое может способствовать репликации ВИЧ. Например, биопсия при ЦИН высокой степени часто характеризуются инфильтрацией лимфоцитов и макрофагов, которые являются мишенями для репликации ВИЧ [26].

Таким образом, лучшее понимание патогенеза ПВИ, в частности возможных изменений в уровне иммунных медиаторов, известных как цитокины и хемокины, при персистенции ВПЧ у ВИЧ-позитивных женщин, может быть необходимо для разработки ранних методов диагностики и стратегий предотвращения и лечения прогрессирования онкологических заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ. Целью данной работы является анализ имеющихся данных исследований о концентрации цитокинов в слизистой оболочке шейки матки и их влияния на развитие ПВИ у ВИЧ-инфицированных женщин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для системного обзора проведен анализ опубликованных данных исследований, в которых оценивался уровень цитокинов и хемокинов у женщин, живущих с ВИЧ, в репродуктивном возрасте от 18 лет и старше. В анализ включены когортные, перекрестные исследования и исследования типа «случай-контроль».

РЕЗУЛЬТАТЫ

В обзор включены данные по исследованиям уровня цитокинов и хемокинов в пробах биопсийного материала и соскобов шейки матки и цервикального канала у женщин с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВПЧ. Из них наиболее изучены интерферон гамма (IFN-γ), интерлейкин-10 (IL-10), фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL-6) и воспалительный белок макрофагов (MIP).

Интерферон-гамма

Nicol A.F. с соавторами показали, что в шейке матки у лиц с сочетанным инфицированием ВИЧ и ВПЧ наблюдается заметное снижение (по оценке t-критерия Стьюдента) количества клеток, экспрессирующих IFN-γ, по сравнению с моноинфекцией ВПЧ [27]. Аналогичным образом, Kobayashi A. с соавторами выявили, что при поражениях ЦИН 2/3 у женщин с ВПЧ экспрессия IFN-γ была значительно повышена по сравнению с поражениями ЦИН 2/3 у ВИЧ-инфицированных женщин [26]. Данное обстоятельство свидетельствует об активации Th1-клеток при ВПЧ у иммунокомпетентных и их угнетении у ВИЧ-инфицированных женщин. Предполагается, что количество клеток, ответственных за экспрессию IL-6, IFN-γ и TNF-α, понижено в связи с их разрушением, отсутствием рекрутирования клеток CD68 и CD4, а также пониженной модуляция данных цитокинов в макрофагах и лимфоцитах в результате инфекции ВИЧ-1.

Fernandes A.P. с коллегами обнаружили, что у пациентов с инфекцией ВПЧ 16 типа уровень IFN-γ был повышен, а у пациентов с ВПЧ 18 типа – понижен в сравнении с неинфицированными пациентами, при этом не выявлено существенных различий в зависимости от тяжести ВИЧ-инфекции или ЦИН [28]. Другие исследователи не выявили статистически значимых различий [29, 30].

Интерлейкин-10

Nicol A.F. с соавторами обнаружили, что количество клеток, экспрессирующих IL-4, IL-8 и IL-10 увеличено в случаях ЦИН высокого уровня у женщин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с женщинами с моноинфекцией ВПЧ [27]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ВИЧ-инфекция может модулировать иммунный ответ на ПВИ, о чем свидетельствует локальное снижение количества CD68-клеток, увеличение количества CD8-клеток и изменение экспрессии цитокинов, что может ускорять переход ЦИН в рак.

Данный факт подтверждают и другие авторы, так Fernandes A.P. с соавторами выявили, что у женщин с ВПЧ 16 типа происходит повышение уровня IL-10 по сравнению с отрицательными на ВПЧ 16 типа, а у мужчин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ 16 типа выявлено повышение уровня IL-10 по сравнению с ВИЧ-инфицированными, но отрицательными на ВПЧ 16 типа [28]. Полученные данные подтверждают предположение, что повышение уровня IL-10 при поражениях шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с инфекцией ВПЧ 16 типа может активизировать опухолевый рост. Аналогичные данные получены Guha D. и Chatterjee R при исследовании выделений шейки матки у ВИЧ-позитивных женщин по сравнению с серонегативными, что свидетельствует о преобладании цитокинов Th2 у ВИЧ-позитивных женщин [32].

Другие исследователи не выявили статистически значимых различий между группами по уровню IL-10 [26, 29, 31].

Фактор некроза опухоли

Nicol A.F. с соавторами показали, что в шейке матки у женщин при сочетанной инфекции ВИЧ и ВПЧ наблюдается статистически значимое снижение  количества клеток, экспрессирующих TNF-α в сравнении с моноинфекцией ВПЧ [27]. В дальнейшем, Nicol A.F. с соавторами обнаружили статистически значимое увеличение экспрессии TNF-α у женщин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с ВИЧ и ВПЧ - отрицательными [33]. При этом Fernandes A.P. с коллегами обнаружили, что при инфицировании ВПЧ 18 типа наблюдается снижение уровня TNF-α независимо от ВИЧ-статуса, что позволяет предположить затруднение элиминации ВПЧ 18 по сравнению с ВПЧ 16 типа [28]. Другие ученые значимых различий не выявили [29, 30].

Интерлейкин-6

Guha D. и Chatterjee R. обнаружили повышенный уровень провоспалительного цитокина IL-6 у ВИЧ-положительных женщин по сравнению с ВИЧ-отрицательными, при ПВИ по сравнению с отрицательными на ВПЧ и при выявленной ЦИН по сравнению с женщинами без цитологических нарушений [32]. Nicol A.F. с исследователями подтвердили повышенную экспрессию IL-6 у женщин с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с отрицательными на оба вируса [27].

Kriek J.M. с сотрудниками в когортном исследовании было обнаружено, что у ВИЧ-инфицированных женщин концентрация IL-6 была выше, чем у ВИЧ-отрицательных женщин. У женщин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ не наблюдалось изменений IL-6 по сравнению с женщинами только с ВИЧ [31].

В других исследованиях не выявлено существенной разницы в концентраци IL-6 между ВИЧ-инфицированными женщинами с ПВИ или без нее [30, 33].

Воспалительный фактор макрофагов

Behbahani и соавт. обнаружили, что MIP-1b были значительно выше в половых путях у женщин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с женщинами, инфицированными только ВПЧ и контрольной группой [29]. Другие исследователи не выявили статистически значимых различий [30, 31].

ОБСУЖДЕНИЕ

Многие медиаторы воспаления, такие как цитокины и хемокины, могут -активизировать опухолевый рост, воздействуя на раковые клетки непосредственно, стимулируя их пролиферацию и метастазирование, в то время как другие факторы действуют косвенно, создавая благоприятные условия для развития опухоли [34]. Мы проанализировали данные исследований уровня важных представителей Th1 (IFN-γ, TNF и IL-6) и Th2 цитокинов (IL-10).

IFN-γ является одним из наиболее важных цитокинов для эффективного клеточного иммунного ответа на ПВИ. По данным некоторых исследований снижение уровня IFN-γ в шейке матки при ПВИ в сочетании с ВИЧ по сравнению с моноинфекцией ВПЧ подтверждает важность IFN-γ в канцерогенезе у ВИЧ-инфицированных женщин. Высокий уровень продукции IFN-γ связывают с эффективной защитой организма от вирусной инфекции, а персистенция ВПЧ и развитие ЦИН может быть связано с его снижением [22, 35, 36, 37].

TNF-α является важным регулятором противоопухолевых иммунных реакций, обладает провоспалительным действием и играет существенную роль в адаптивном иммунном ответе. Определенные полиморфные варианты гена TNF-α могут влиять на изменение иммунной функции белка фактора некроза опухолей, что может оказывать влияние на риск развития рака шейки матки [38]. Снижение количества клеток, экспрессирующих TNF-α в шейке матки у женщин, инфицированных одновременно ВИЧ и ВПЧ в сравнении с моноинфекцией ВПЧ, позволяет предположить, что ВИЧ-инфекция может модулировать пониженную иммунную реакцию на ВПЧ-инфекцию.

В большинстве исследований обнаружено преобладание противовоспалительного IL-10 в слизистой оболочке шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ и ВИЧ, что подтверждает гипотезу усиления восприимчивости ВИЧ-инфицированных женщин к неоплазии шейки матки в результате изменение цитотоксического потенциала CD8+ Т-лимфоцитов [21, 23, 24, 37].

Li H. с сотрудниками изучая ВИЧ-инфицированных с раком шейки матки обнаружили, что экзосомы, полученные из Т-клеток, инфицированных ВИЧ-1, содержат микроРНК miR-155-5p, которая вовлечена в пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака шейки матки посредством секреции IL-1, IL-6, и IL-8 [39]. IL-6 непосредственно активирует белок STAT3, что может также способствовать пролиферации и ингибированию апоптоза злокачественных клеток [40]. В исследованиях выявлено увеличение концентрации IL-6 у ВИЧ-положительных женщин по сравнению с ВИЧ-отрицательными, при ПВИ по сравнению с ее отсутствием, а также при ЦИН по сравнению с женщинами без цитологических нарушений, что подчеркивает роль данного цитокина в развитии хронического воспаления и канцерогенезе.

Нарушения местного иммунного ответа играет важную роль в развитии ПВИ и развитии цервикальных новообразований. Во время развития рака шейки матки происходят сбои в клеточном иммунном ответе, которые ограничивают распознавание и уничтожение опухолевых клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Знания об иммунологических механизмах и их влиянии на инфицирование ВПЧ у женщин, живущих с ВИЧ, могут помочь в понимании естественного течения инфекции, совершенствовании диагностики и разработке эффективных методов профилактике и лечения для предотвращения прогрессирования заболевания. В связи с повышенной опасностью инфицирования ВПЧ и последующего развития цервикальных интраэпитальных нарушений и рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин следует рассмотреть возможность усиления мер по профилактической вакцинации против ВПЧ.

About the authors

Иван Вялых

Federal Budgetary Institution of Science «Federal Scientific Research Institute of Viral Infections «Virome» Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing

Email: vyalykhivan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3123-8359
SPIN-code: 9107-4118
Scopus Author ID: 57195531035
ResearcherId: H-6638-2016

PhD, Leading Researcher, Laboratory of Vector-Borne Viral Infections and Tick-Borne Encephalitis

Россия, 620030, Yekaterinburg, Letnaya st., 23

Vladimir Alekseevich Mishchenko

FSRIVI «Virome» Rospotrebnadzor

Author for correspondence.
Email: mischenko_va@niivirom.ru
ORCID iD: 0000-0003-4280-283X
SPIN-code: 7758-6050

Research Associate, the Laboratory For Vector-borne Viral Infections and Tick-borne Encephalitis

620030, Yekaterinburg, Letnaya st., 23

References

Supplementary files