Cytokine profile of the cervical mucosa of HIV-infected women with papillomavirus infection

Full Text

Введение

Рак шейки матки является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у женщин. Согласно статистическим данным за 2022 г., он занимает четвертое место по заболеваемости раком (6,9%; 662 301 случай заболевания) и пятое место по смертности (8,1%; 348 874 случая смертей) среди женского населения во всем мире [1].

Вирус папилломы человека (ВПЧ) признан основным этиологическим агентом рака шейки матки, что подтверждается множеством исследований в области гинекологии и онкологии [2, 3]. Типы ВПЧ, поражающие слизистые оболочки, можно классифицировать по опасности возникновения рака шейки матки на группы с низким или высоким канцерогенным риском. ВПЧ низкого риска выступает частой причиной остроконечных кондилом. В то же время большинство случаев рака шейки матки и аногенитальных органов вызывается персистирующим ВПЧ высокого канцерогенного риска [4, 5].

В настоящее время установлена связь между ВПЧ 16 и 18 типов и развитием рака шейки матки. По статистике на их долю приходится от 70 до 76% всех случаев этого заболевания в мире, за исключением материковой части Азии. В этом регионе показатель варьирует от 68% в Восточной Азии до 82% в Западной и Центральной Азии. Около 20% случаев рака шейки матки ассоциировано с другими онкогенными типами ВПЧ: 31, 33, 45, 52 и 58 [2–4].

Папилломавирусы преимущественно поражают базальные эпителиальные клетки, их эффективное уклонение от иммунного ответа в итоге может привести к возникновению цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и раку шейки матки [6, 7].

Примерно 80% женского населения подвергается воздействию ВПЧ в течение своей жизни, при этом инфекция обычно носит временный характер, и у 70–90% инфицированных лиц происходит элиминация вируса в течение года [8]. Коинфекция ВПЧ и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) способствует усилению патогенности ВПЧ у женщин [4]. Среди женщин с ВИЧ папилломавирусная инфекция (ПВИ) приводит к развитию ЦИН и рака в 3–4 раза чаще по сравнению с ВИЧ-отрицательными, несмотря на эффективную комбинированную антиретровирусную терапию [9, 10]. ВПЧ в присутствие ВИЧ приводит к развитию злокачественной опухоли в течение 6–12 месяцев после инфицирования [11, 12].

В ряде случаев взаимосвязь между развитием рака шейки матки и инфицированием ВИЧ может быть обусловлена специфическими особенностями образа жизни, способствующими заражению как ВИЧ, так и ВПЧ, также существует вероятность снижения эффективности элиминации онкогенных типов ВПЧ из организма, что может быть связано с дефицитом Т-клеток, играющих ключевую роль в иммунной защите от вирусных инфекций [6, 13]. Данное предположение подтверждается результатами исследований, демонстрирующими наличие статистически значимой корреляции между снижением количества CD4-лимфоцитов и развитием рака шейки матки у женщин, живущих с ВИЧ [14].

С развитием иммунодефицита у женщин с положительным ВИЧ-статусом и сопутствующей ПВИ возрастают доля и степень тяжести дисплазий цервикального эпителия. Этот показатель достигает 18,7%, что в 5,6 раза превышает аналогичный показатель в общей популяции [15]. Более продолжительное воздействие ВПЧ на организм ВИЧ-инфицированных пациенток приводит к увеличению риска развития неопластических процессов в нижнем генитальном тракте. Количество кондилом при ВПЧ у данной группы пациенток увеличивается в 3 раза, а на фоне иммуносупрессии — в 16 раз. Риск возникновения опухолей влагалища и шейки матки возрастает в 3,9 раза [16, 17]. Развитие неоплазии связывают также с влиянием других экзогенных (питание, использование гормональной контрацепции, заместительной гормональной терапии, курение, количество сексуальных партнеров, сопутствующие инфекции, передаваемые половым путем) и эндогенных (возраст, менопаузальный статус, генетическая наследственность и иммунный ответ) факторов, которые могут влиять на персистенцию инфекции и, как следствие, прогрессирование опухоли [18, 19].

Иммунный ответ организма-хозяина имеет решающее значение для определения течения инфекции, а цитокины и хемокины играют важную роль в защите от ВПЧ, влияя на репликацию вируса и модуляцию иммунного ответа по типу Th1 или Th2 [20]. У пациенток с раком шейки матки или ЦИН обнаруживают снижение доли Th1-клеток и концентрации IFN-γ в крови по сравнению со здоровой контрольной группой [21]. Напротив, Th2-клетки, ответственные за гуморальный иммунитет, индуцируют противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, которые стимулируют дифференцировку клеток Th0 в клетки Th2, способствуют активации макрофагов и дифференцировке В-лимфоцитов, отвечающих за выработку антител [22]. В исследованиях сообщается о преобладании Th2- ответа над Th1-ответом у ВИЧ-позитивных женщин, что может частично объяснить восприимчивость к ПВИ, возникновение плоскоклеточной ЦИН и последующего рака шейки матки [23, 24].

Также отмечают повышение примерно в 2 раза риска заражения ВИЧ при ПВИ [25]. Это свидетельствует о местном изменении слизистой оболочки половых путей при персистенции ВПЧ, которое может способствовать репликации ВИЧ. Например, биопсия при ЦИН высокой степени часто характеризуется инфильтрацией лимфоцитов и макрофагов, которые являются мишенями для репликации ВИЧ [26].

Таким образом, лучшее понимание патогенеза ПВИ, в частности возможных изменений в уровне иммунных медиаторов, известных как цитокины и хемокины, при персистенции ВПЧ у ВИЧ-позитивных женщин может быть необходимо для разработки ранних методов диагностики и стратегий предотвращения и лечения прогрессирования онкологических заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ.

Цель данной работы — анализ имеющихся данных исследований о концентрации цитокинов в слизистой оболочке шейки матки и их влиянии на развитие ПВИ у ВИЧ-инфицированных женщин.

В обзоре проведен анализ опубликованных данных исследований, в которых оценивался уровень цитокинов и хемокинов у женщин, живущих с ВИЧ, в репродуктивном возрасте от 18 лет и старше. В анализ включены когортные, перекрестные исследования и исследования типа «случай-контроль». Наиболее изучены в данной группе пациентов интерферон гамма (IFN-γ), интерлейкин-10 (IL-10), фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL-6) и воспалительный белок макрофагов (MIP).

Особенности цитокинового профиля при ПВИ у ВИЧ-инфицированных

Интерферон-гамма (IFN-γ)

A.F. Nicol и соавт. показали, что в шейке матки у лиц с сочетанным инфицированием ВИЧ и ВПЧ наблюдается заметное снижение (по оценке t-критерия Стьюдента) количества клеток, экспрессирующих IFN-γ, по сравнению с моноинфекцией ВПЧ [27]. В исследовании A. Kobayashi и соавт. было обнаружено, что у женщин с поражениями ЦИН 2/3 и ВПЧ экспрессия IFN-γ значительно повышена по сравнению с женщинами с аналогичными поражениями ЦИН 2/3, но инфицированными ВИЧ [26]. Этот факт указывает на активацию Т-хелперов первого типа (Th1-клеток) при ВПЧ у иммунокомпетентных лиц и их угнетение у ВИЧ-инфицированных женщин. Предполагается, что количество клеток, ответственных за экспрессию IL-6, IFN-γ и TNF-α, понижено в связи с их разрушением, отсутствием рекрутирования клеток CD68 и CD4, а также пониженной модуляцией данных цитокинов в макрофагах и лимфоцитах в результате инфекции ВИЧ-1.

A.P. Fernandes и соавт. обнаружили, что у пациентов с инфекцией ВПЧ 16 типа уровень IFN-γ был повышен, а у пациентов с ВПЧ 18 типа — понижен в сравнении с неинфицированными пациентами, при этом не выявлено существенных различий в зависимости от тяжести ВИЧ-инфекции или ЦИН [28].

Другие исследователи не выявили статистически значимых различий [29, 30].

Интерлейкин-10 (IL-10)

A.F. Nicol и соавт. обнаружили, что количество клеток, экспрессирующих IL-4, IL-8 и IL-10, увеличено в случаях ЦИН высокого уровня у женщин с коинфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с женщинами с моноинфекцией ВПЧ [27]. Полученные результаты указывают на то, что ВИЧ-инфекция может модулировать иммунный ответ на ПВИ, о чем свидетельствуют локальное снижение количества CD68-клеток, увеличение количества CD8-клеток и изменение экспрессии цитокинов, что может ускорять переход ЦИН в рак.

Данный факт подтверждают и другие авторы. Так, A.P. Fernandes и соавт. выявили, что у женщин с ВПЧ 16 типа происходит повышение уровня IL-10 по сравнению с отрицательными на ВПЧ 16 типа, а у мужчин с коинфекцией ВИЧ и ВПЧ 16 типа выявлено повышение уровня IL-10 по сравнению с ВИЧ-инфицированными, но отрицательными на ВПЧ 16 типа [28]. Результаты исследования подтверждают предположение о том, что увеличение уровня IL-10 при поражении шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с инфекцией ВПЧ 16 типа может способствовать усилению опухолевого роста. Аналогичные результаты были получены D. Guha и R. Chatterjee в ходе исследования выделений шейки матки у ВИЧ-позитивных женщин по сравнению с серонегативными, что указывает на преобладание цитокинов Т-хелперов второго типа (Th2) у ВИЧ-положительных женщин [31].

Другие исследователи не выявили статистически значимых различий между группами по уровню IL-10 [26, 29, 32].

Фактор некроза опухоли (TNF-α)

A.F. Nicol и соавт. показали, что в шейке матки у женщин при сочетанной инфекции ВИЧ и ВПЧ наблюдается статистически значимое снижение количества клеток, экспрессирующих TNF-α, в сравнении с моноинфекцией ВПЧ [27]. В дальнейшем A.F. Nicol и соавт. обнаружили статистически значимое увеличение экспрессии TNF-α у женщин с коинфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с ВИЧ- и ВПЧ-отрицательными [33]. В ходе исследования, проведенного A.P. Fernandes и соавт., было обнаружено, что при инфицировании ВПЧ 18 типа отмечается снижение уровня TNF-α вне зависимости от ВИЧ-статуса пациента, это позволяет предположить затруднение элиминации ВПЧ 18 по сравнению с ВПЧ 16 типа [28].

Другие ученые значимых различий не выявили [29, 30].

Интерлейкин-6 (IL-6)

D. Guha и R. Chatterjee обнаружили повышенный уровень провоспалительного цитокина IL-6 у ВИЧ-положительных женщин по сравнению с ВИЧ-отрицательными, при ПВИ — по сравнению с отрицательными на ВПЧ и при выявленной ЦИН – по сравнению с женщинами без цитологических нарушений [31]. A.F. Nicol и соавт. подтвердили факт повышенной экспрессии IL-6 у женщин, которые имеют сочетанную инфекцию ВИЧ и ВПЧ, в сравнении с теми, кто не инфицирован обоими вирусами [27].

В ходе когортного исследования, проведенного J.M. Kriek и соавт., было обнаружено, что у женщин, инфицированных ВИЧ, концентрация IL-6 в организме превышает аналогичный показатель у женщин без ВИЧ-инфекции. В рамках исследования не было найдено статистически значимых изменений уровня IL-6 у женщин, инфицированных как ВИЧ, так и ВПЧ, по сравнению с группой женщин, инфицированных исключительно ВИЧ [32].

В других исследованиях не выявлено существенной разницы в концентрации IL-6 между ВИЧ-инфицированными женщинами с ПВИ или без нее [30, 33].

Воспалительный фактор макрофагов (MIP)

В исследовании, проведенном H. Behbahani и соавт., было установлено, что уровень MIP-1β в половых путях женщин, инфицированных как ВИЧ, так и ВПЧ, значительно превышает таковой у женщин, зараженных только ВПЧ, а также у представительниц контрольной группы [29].

Другие исследователи не выявили статистически значимых различий [30, 32].

Обсуждение

Многие медиаторы воспаления, такие как цитокины и хемокины, могут активизировать опухолевый рост, воздействуя на раковые клетки непосредственно, стимулируя их пролиферацию и метастазирование, в то время как другие факторы действуют косвенно, создавая благоприятные условия для развития опухоли [34]. Мы проанализировали данные исследований уровня важных представителей Th1 (IFN-γ, TNF и IL-6) и Th2 цитокинов (IL-10).

IFN-γ является одним из наиболее важных цитокинов для эффективного клеточного иммунного ответа на ПВИ. По данным некоторых исследований снижение уровня IFN-γ в шейке матки при ПВИ в сочетании с ВИЧ по сравнению с моноинфекцией ВПЧ подтверждает важность IFN-γ в канцерогенезе у ВИЧ-инфицированных женщин. Высокий уровень продукции IFN-γ связывают с эффективной защитой организма от вирусной инфекции, а персистенция ВПЧ и развитие ЦИН могут быть связаны с его снижением [22, 35–37].

TNF-α представляет собой регуляторный белок, который играет важную роль в регуляции противоопухолевого иммунного ответа. TNF-α обладает провоспалительным действием и участвует в адаптивном иммунном ответе. Полиморфные варианты гена TNF-α могут влиять на функцию белка фактора некроза опухоли, что отражается на риске развития рака шейки матки [38]. Снижение количества клеток, экспрессирующих TNF-α, в шейке матки у женщин, инфицированных одновременно ВИЧ и ВПЧ, в сравнении с моноинфекцией ВПЧ позволяет предположить, что ВИЧ-инфекция может модулировать пониженную иммунную реакцию на ВПЧ-инфекцию.

В большинстве исследований было выявлено, что в слизистой оболочке шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ и ВИЧ, преобладает противовоспалительный цитокин IL-10, усиливающий иммуносупрессивную способность CD8+ регуляторных Т-клеток и способствующий хронизации процесса, длительному сохранению вируса, что подтверждает гипотезу о том, что ВИЧ-инфицированные женщины более восприимчивы к неоплазии шейки матки [21, 23, 24, 37].

H. Li и соавт., изучая ВИЧ-инфицированных с раком шейки матки, обнаружили, что экзосомы, полученные из Т-клеток инфицированных ВИЧ-1, содержат микро-РНК miR-155-5p, которая модулирует иммунный ответ, влияя на секрецию клетками IL-1, IL-6 и IL-8, что также способствует пролиферации, миграции и инвазии клеток рака шейки матки [39]. IL-6 непосредственно активирует белок STAT3, что также может способствовать пролиферации и ингибированию апоптоза злокачественных клеток [40]. В исследованиях выявлено увеличение концентрации IL-6 у ВИЧ-положительных женщин по сравнению с ВИЧ-отрицательными, при ПВИ — по сравнению с ее отсутствием, а также при ЦИН — по сравнению с женщинами без цитологических нарушений, что подчеркивает роль данного цитокина в развитии хронического воспаления и канцерогенезе.

Нарушения местного иммунного ответа играют важную роль в развитии ПВИ и цервикальных новообразований. Во время развития рака шейки матки происходят сбои в клеточном иммунном ответе, которые ограничивают распознавание и уничтожение опухолевых клеток.

Заключение

Знания об иммунологических механизмах и их влиянии на инфицирование ВПЧ у женщин, живущих с ВИЧ, могут помочь в понимании естественного течения инфекции, совершенствовании диагностики и разработке эффективных методов профилактики и лечения для предотвращения прогрессирования заболевания. В связи с повышенной опасностью инфицирования ВПЧ и последующего развития цервикальных интраэпитальных нарушений и рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин следует рассмотреть возможность усиления мер по профилактической вакцинации против ВПЧ.

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность статьи. Обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста, редактирование статьи — И.В. Вялых; обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи — В.А. Мищенко. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Authors’ participation: аll authors are responsible for the content and integrity of the entire article. Literature review, collection and analysis of literary sources, text writing and editing — Ivan V. Vyalykh; literature review, collection and analysis of literary sources, text editing — Vladimir A. Mishchenko. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Конфликт интересов: авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Conflict of interest: the authors have confirmed that there are no conflicts of interest to disclose.

About the authors

Ivan V. Vyalykh

Virome Federal Scientific Research Institute of Viral Infections

Author for correspondence.
Email: vyalykhivan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3123-8359
SPIN-code: 9107-4118

Cand. Sci. (Veterinary)

Россия, Yekaterinburg

Vladimir A. Mishchenko

Virome Federal Scientific Research Institute of Viral Infections

Email: mischenko_va@niivirom.ru
ORCID iD: 0000-0003-4280-283X
SPIN-code: 7758-6050
Россия, Yekaterinburg

References

Supplementary files