Цитокиновый профиль слизистой оболочки шейки матки при папилломавирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных женщин

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Рак шейки матки занимает четвертое место (6,9%) по заболеваемости раком и пятое по смертности (8,1%) среди женщин во всем мире, за 2022 год диагностировано 662 301 случаев заболевания и 348 874 смертей от данного вида рака [1].

Вирус папилломы человека (ВПЧ, HPV) считается основным этиологическим агентом рака шейки матки [2, 3]. Типы ВПЧ, поражающие слизистые оболочки, подразделяются по степени риска возникновения рака шейки матки на типы низкого или высокого канцерогенного риска. ВПЧ низкого риска является частой причиной остроконечных кондилом, в то время как большинство случаев рака шейки матки и аногенитальных органов вызываются персистирующим ВПЧ высокого канцерогенного риска [4, 5]. С ВПЧ 16 и 18 типов связывают 70-76% всех случаев рака шейки матки в мире, за исключением материковой части Азии, где этот показатель варьирует от 68% в Восточной до 82% в Западной и Центральной Азии, а с ВПЧ 31, 33, 45, 52 и 58 типов – около 20% [2, 3, 4]. Папилломавирусы преимущественно поражают базальные эпителиальные клетки, их эффективное уклонение от иммунного ответа может в конечном итоге привести к возникновению цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) и раку шейки матки [6, 7].

Примерно 80% женского населения подвергаются воздействию ВПЧ в течение своей жизни, при этом инфекция обычно носит временный характер и у 70-90% инфицированных лиц происходит элиминация вируса в течение года [8]. Взаимодействие между ВПЧ и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) приводит к увеличению патогенности ВПЧ у ВИЧ-инфицированных женщин [4]. Среди женщин с ВИЧ папилломавирусная инфекция (ПВИ) приводит к развитию ЦИН и рака в 3-4 раза чаще по сравнению с ВИЧ-отрицательными, несмотря на эффективную комбинированную антиретровирусную терапию [9, 10]. ВПЧ в присутствии ВИЧ приводит к развитию злокачественной опухоли в течение 6-12 месяцев после инфицирования [11, 12].

Связь между раком шейки матки и ВИЧ-инфекцией может быть обусловлена определенным образом жизни, который способствует заражению как ВИЧ, так и ВПЧ, а также невозможностью элиминации онкогенного ВПЧ из-за дефицита Т-клеток у ВИЧ-инфицированных пациенток [6, 13]. Это подтверждается ассоциацией между меньшим количеством CD4-клеток при раке шейки матки у женщин, живущих с ВИЧ [14].

По мере прогрессирования иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных женщин с ПВИ увеличивается удельный вес и степень тяжести дисплазий цервикального эпителия до 18,7% (в 5,6 раза больше, чем в популяции) [15]. Более длительная экспозиция ВПЧ у ВИЧ-инфицированных пациенток объясняет увеличение риска появления неоплазий нижнего генитального тракта: количество кондилом при ВПЧ увеличивается в 3 раза (на фоне иммуносупрессии – в 16 раз), опухолей влагалища и шейки матки — в 3,9 раза [16, 17]. Развитие неоплазии связывают также с влиянием других экзогенных (питание, использование гормональной контрацепции, заместительной гормональной терапии, курение, количество сексуальных партнеров, сопутствующие инфекции, передающиеся половым путем) и эндогенных факторов (возраст, менопаузальный статус, генетическая наследственность и иммунный ответ), которые могут влиять на персистенцию инфекции и, как следствие, прогрессирование опухоли [18, 19].

Иммунный ответ организма-хозяина имеет решающее значение для определения течения инфекции, а цитокины и хемокины играют важную роль в защите от ВПЧ, влияя на репликацию вируса и модуляцию иммунного ответа по типу Th1 или Th2 [20]. У пациенток с раком шейки матки или ЦИН обнаруживают снижение доли Th1-клеток и концентрации IFN-γ в крови по сравнению со здоровой контрольной группой [21]. Напротив, Th2-клетки, ответственные за гуморальный иммунитет, индуцируют противовоспалительные цитокины, таких как интерлейкин IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, которые стимулируют дифференцировку клеток Th0 в клетки Th2, способствуют активации макрофагов и дифференцировке В-лимфоцитов, отвечающих за выработку антител [22]. В исследованиях сообщается о преобладании Th2-ответа над Th1-ответом у ВИЧ-позитивных женщин, что может частично объяснить восприимчивость к ПВИ, возникновение плоскоклеточной ЦИН и последующего рака шейки матки [23, 24].

Также отмечают повышение примерно в 2 раза риска заражения ВИЧ при ПВИ [25]. Это свидетельствует о местном изменении слизистой оболочки половых путей при персистенции ВПЧ, которое может способствовать репликации ВИЧ. Например, биопсия при ЦИН высокой степени часто характеризуются инфильтрацией лимфоцитов и макрофагов, которые являются мишенями для репликации ВИЧ [26].

Таким образом, лучшее понимание патогенеза ПВИ, в частности возможных изменений в уровне иммунных медиаторов, известных как цитокины и хемокины, при персистенции ВПЧ у ВИЧ-позитивных женщин, может быть необходимо для разработки ранних методов диагностики и стратегий предотвращения и лечения прогрессирования онкологических заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ. Целью данной работы является анализ имеющихся данных исследований о концентрации цитокинов в слизистой оболочке шейки матки и их влияния на развитие ПВИ у ВИЧ-инфицированных женщин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для системного обзора проведен анализ опубликованных данных исследований, в которых оценивался уровень цитокинов и хемокинов у женщин, живущих с ВИЧ, в репродуктивном возрасте от 18 лет и старше. В анализ включены когортные, перекрестные исследования и исследования типа «случай-контроль».

РЕЗУЛЬТАТЫ

В обзор включены данные по исследованиям уровня цитокинов и хемокинов в пробах биопсийного материала и соскобов шейки матки и цервикального канала у женщин с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВПЧ. Из них наиболее изучены интерферон гамма (IFN-γ), интерлейкин-10 (IL-10), фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL-6) и воспалительный белок макрофагов (MIP).

Интерферон-гамма

Nicol A.F. с соавторами показали, что в шейке матки у лиц с сочетанным инфицированием ВИЧ и ВПЧ наблюдается заметное снижение (по оценке t-критерия Стьюдента) количества клеток, экспрессирующих IFN-γ, по сравнению с моноинфекцией ВПЧ [27]. Аналогичным образом, Kobayashi A. с соавторами выявили, что при поражениях ЦИН 2/3 у женщин с ВПЧ экспрессия IFN-γ была значительно повышена по сравнению с поражениями ЦИН 2/3 у ВИЧ-инфицированных женщин [26]. Данное обстоятельство свидетельствует об активации Th1-клеток при ВПЧ у иммунокомпетентных и их угнетении у ВИЧ-инфицированных женщин. Предполагается, что количество клеток, ответственных за экспрессию IL-6, IFN-γ и TNF-α, понижено в связи с их разрушением, отсутствием рекрутирования клеток CD68 и CD4, а также пониженной модуляция данных цитокинов в макрофагах и лимфоцитах в результате инфекции ВИЧ-1.

Fernandes A.P. с коллегами обнаружили, что у пациентов с инфекцией ВПЧ 16 типа уровень IFN-γ был повышен, а у пациентов с ВПЧ 18 типа – понижен в сравнении с неинфицированными пациентами, при этом не выявлено существенных различий в зависимости от тяжести ВИЧ-инфекции или ЦИН [28]. Другие исследователи не выявили статистически значимых различий [29, 30].

Интерлейкин-10

Nicol A.F. с соавторами обнаружили, что количество клеток, экспрессирующих IL-4, IL-8 и IL-10 увеличено в случаях ЦИН высокого уровня у женщин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с женщинами с моноинфекцией ВПЧ [27]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ВИЧ-инфекция может модулировать иммунный ответ на ПВИ, о чем свидетельствует локальное снижение количества CD68-клеток, увеличение количества CD8-клеток и изменение экспрессии цитокинов, что может ускорять переход ЦИН в рак.

Данный факт подтверждают и другие авторы, так Fernandes A.P. с соавторами выявили, что у женщин с ВПЧ 16 типа происходит повышение уровня IL-10 по сравнению с отрицательными на ВПЧ 16 типа, а у мужчин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ 16 типа выявлено повышение уровня IL-10 по сравнению с ВИЧ-инфицированными, но отрицательными на ВПЧ 16 типа [28]. Полученные данные подтверждают предположение, что повышение уровня IL-10 при поражениях шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с инфекцией ВПЧ 16 типа может активизировать опухолевый рост. Аналогичные данные получены Guha D. и Chatterjee R при исследовании выделений шейки матки у ВИЧ-позитивных женщин по сравнению с серонегативными, что свидетельствует о преобладании цитокинов Th2 у ВИЧ-позитивных женщин [32].

Другие исследователи не выявили статистически значимых различий между группами по уровню IL-10 [26, 29, 31].

Фактор некроза опухоли

Nicol A.F. с соавторами показали, что в шейке матки у женщин при сочетанной инфекции ВИЧ и ВПЧ наблюдается статистически значимое снижение  количества клеток, экспрессирующих TNF-α в сравнении с моноинфекцией ВПЧ [27]. В дальнейшем, Nicol A.F. с соавторами обнаружили статистически значимое увеличение экспрессии TNF-α у женщин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с ВИЧ и ВПЧ - отрицательными [33]. При этом Fernandes A.P. с коллегами обнаружили, что при инфицировании ВПЧ 18 типа наблюдается снижение уровня TNF-α независимо от ВИЧ-статуса, что позволяет предположить затруднение элиминации ВПЧ 18 по сравнению с ВПЧ 16 типа [28]. Другие ученые значимых различий не выявили [29, 30].

Интерлейкин-6

Guha D. и Chatterjee R. обнаружили повышенный уровень провоспалительного цитокина IL-6 у ВИЧ-положительных женщин по сравнению с ВИЧ-отрицательными, при ПВИ по сравнению с отрицательными на ВПЧ и при выявленной ЦИН по сравнению с женщинами без цитологических нарушений [32]. Nicol A.F. с исследователями подтвердили повышенную экспрессию IL-6 у женщин с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с отрицательными на оба вируса [27].

Kriek J.M. с сотрудниками в когортном исследовании было обнаружено, что у ВИЧ-инфицированных женщин концентрация IL-6 была выше, чем у ВИЧ-отрицательных женщин. У женщин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ не наблюдалось изменений IL-6 по сравнению с женщинами только с ВИЧ [31].

В других исследованиях не выявлено существенной разницы в концентраци IL-6 между ВИЧ-инфицированными женщинами с ПВИ или без нее [30, 33].

Воспалительный фактор макрофагов

Behbahani и соавт. обнаружили, что MIP-1b были значительно выше в половых путях у женщин с ко-инфекцией ВИЧ и ВПЧ по сравнению с женщинами, инфицированными только ВПЧ и контрольной группой [29]. Другие исследователи не выявили статистически значимых различий [30, 31].

ОБСУЖДЕНИЕ

Многие медиаторы воспаления, такие как цитокины и хемокины, могут -активизировать опухолевый рост, воздействуя на раковые клетки непосредственно, стимулируя их пролиферацию и метастазирование, в то время как другие факторы действуют косвенно, создавая благоприятные условия для развития опухоли [34]. Мы проанализировали данные исследований уровня важных представителей Th1 (IFN-γ, TNF и IL-6) и Th2 цитокинов (IL-10).

IFN-γ является одним из наиболее важных цитокинов для эффективного клеточного иммунного ответа на ПВИ. По данным некоторых исследований снижение уровня IFN-γ в шейке матки при ПВИ в сочетании с ВИЧ по сравнению с моноинфекцией ВПЧ подтверждает важность IFN-γ в канцерогенезе у ВИЧ-инфицированных женщин. Высокий уровень продукции IFN-γ связывают с эффективной защитой организма от вирусной инфекции, а персистенция ВПЧ и развитие ЦИН может быть связано с его снижением [22, 35, 36, 37].

TNF-α является важным регулятором противоопухолевых иммунных реакций, обладает провоспалительным действием и играет существенную роль в адаптивном иммунном ответе. Определенные полиморфные варианты гена TNF-α могут влиять на изменение иммунной функции белка фактора некроза опухолей, что может оказывать влияние на риск развития рака шейки матки [38]. Снижение количества клеток, экспрессирующих TNF-α в шейке матки у женщин, инфицированных одновременно ВИЧ и ВПЧ в сравнении с моноинфекцией ВПЧ, позволяет предположить, что ВИЧ-инфекция может модулировать пониженную иммунную реакцию на ВПЧ-инфекцию.

В большинстве исследований обнаружено преобладание противовоспалительного IL-10 в слизистой оболочке шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ и ВИЧ, что подтверждает гипотезу усиления восприимчивости ВИЧ-инфицированных женщин к неоплазии шейки матки в результате изменение цитотоксического потенциала CD8+ Т-лимфоцитов [21, 23, 24, 37].

Li H. с сотрудниками изучая ВИЧ-инфицированных с раком шейки матки обнаружили, что экзосомы, полученные из Т-клеток, инфицированных ВИЧ-1, содержат микроРНК miR-155-5p, которая вовлечена в пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака шейки матки посредством секреции IL-1, IL-6, и IL-8 [39]. IL-6 непосредственно активирует белок STAT3, что может также способствовать пролиферации и ингибированию апоптоза злокачественных клеток [40]. В исследованиях выявлено увеличение концентрации IL-6 у ВИЧ-положительных женщин по сравнению с ВИЧ-отрицательными, при ПВИ по сравнению с ее отсутствием, а также при ЦИН по сравнению с женщинами без цитологических нарушений, что подчеркивает роль данного цитокина в развитии хронического воспаления и канцерогенезе.

Нарушения местного иммунного ответа играет важную роль в развитии ПВИ и развитии цервикальных новообразований. Во время развития рака шейки матки происходят сбои в клеточном иммунном ответе, которые ограничивают распознавание и уничтожение опухолевых клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Знания об иммунологических механизмах и их влиянии на инфицирование ВПЧ у женщин, живущих с ВИЧ, могут помочь в понимании естественного течения инфекции, совершенствовании диагностики и разработке эффективных методов профилактике и лечения для предотвращения прогрессирования заболевания. В связи с повышенной опасностью инфицирования ВПЧ и последующего развития цервикальных интраэпитальных нарушений и рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин следует рассмотреть возможность усиления мер по профилактической вакцинации против ВПЧ.

Об авторах

Иван Владимирович Вялых

Федеральное бюджетное учреждение науки «Федеральный научно-исследовательский институт вирусных инфекций «Виром» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Email: vyalykhivan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3123-8359
SPIN-код: 9107-4118
Scopus Author ID: 57195531035
ResearcherId: H-6638-2016

кандидат ветеринарных наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория трансмиссивных вирусных инфекций и клещевого энцефалита

Россия, 620030, Россия, г. Екатеринбург, ул. Летняя, д. 23

Владимир Алексеевич Мищенко

ФБУН ФНИИВИ «Виром» Роспотребнадзора

Автор, ответственный за переписку.
Email: mischenko_va@niivirom.ru
ORCID iD: 0000-0003-4280-283X
SPIN-код: 7758-6050

научный сотрудник, лаборатория трансмиссивных вирусных инфекций и клещевого энцефалита

620030, г. Екатеринбург, ул. Летняя, д. 23

Список литературы

Дополнительные файлы