Difficulties in the Diagnosis of Pemphigus Vulgaris. Case report

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Вульгарная пузырчатка – редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся выработкой аутоантител IgG к белкам клеточных мембран кератиноцитов, что приводит к акантолизу и образованию внутриэпидермальных пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках. В г. Москве в 2019 г. был зарегистрирован 161 случай пузырчатки, в 2020 г. – 194 случаев, в 2021 г. – 202 случая, т.е. с каждым годом число случаев заболевания непрерывно растет [1]. Несмотря на возможности диагностических методов исследования, постановка диагноза вульгарной пузырчатки, особенно на ранних стадиях заболевания, остаётся сложной задачей, что приводит к несвоевременному началу соответствующего лечения.

Слизистая оболочка полости рта является наиболее распространенной локализацией в дебюте заболевания. С 1950 года по 2001 год число случаев начала заболевания с высыпаний на слизистой оболочки полости рта возросло с 62% до 85% [2]. На сегодняшний день поражение слизистой оболочки полости рта диагностируется примерно у 9 из 10 пациентов с вульгарной пузырчаткой [3].

Для подтверждения диагноза, согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов, пациентам с подозрением на пузырчатку проводят цитологическое исследование с целью выявления акантолитических клеток в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий, а также гистологическое исследование с применением методов непрямой и прямой иммунофлюоресценции. Существует корреляция между количественными показателями акантолитических клеток и тяжестью патологического процесса, однако на начальных стадиях заболевания, а также при атипичных формах течения, акантолитические клетки могут не обнаруживаться при проведении цитологического исследования, что требует применения дополнительных диагностических методов для верификации диагноза. Акантолиз также может наблюдаться при герпетиформной пузырчатке (болезнь Хейли-Хейли), наследственном заболевании, вызванном мутацией в гене ATP2C1. Кроме того, акантолитические клетки иногда выявляются при транзиторном акантолитическом дерматозе (болезнь Гровера), доброкачественной семейной пузырчатке и паранеопластической пузырчатке, ассоциированной с лимфопролиферативными заболеваниями. В редких случаях акантолиз может быть обнаружен вследствие технических погрешностей при заборе или обработке биопсийного материала. [4]. Дифференциальная диагностика требует гистологического и иммуногистохимического исследований для точной верификации заболевания.

По данным отечественных исследователей, примерно в 1/3 случаев пузырчатки при первичном обращении пациентам устанавливают неверный диагноз, что в числе прочих свидетельствует о недостаточной осведомленности врачей различных специальностей о данном заболевании [5].

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

          Пациентка Н., 70 лет, поступила в круглосуточный стационар ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России с диагнозом: «Пузырчатка?».

          Из анамнеза известно, что считает себя больной с февраля 2024 года, когда впервые отметила появление обильного слюнотечения с примесью крови. За медицинской помощью не обращалась, самостоятельно не лечилась. В марте 2024 года в связи с появлением боли при приеме пищи и глотании, а также носового кровотечения обратилась к врачу-оториноларингологу, которым пациентке был установлен диагноз «воспаление слизистой оболочки полости рта» и проведено симптоматическое лечение, которое не привело к клиническому эффекту. В апреле 2024 года пациентка отметила появление эрозий на слизистой оболочке полости рта, в связи этим обратилась к врачу-стоматологу, которым был установлен диагноз «афтозный стоматит», назначена наружная терапия с применением раствора прополиса, что также не привело к развитию клинического эффекта. В июле 2024 года в связи с сохраняющимися жалобами, пациентка обратилась к врачу-дерматовенерологу в кожно-венерологический диспансер по месту жительства, где ей был поставлен диагноз «кандидоз полости рта», проведена противогрибковая терапия, без клинического эффекта. В августе 2024 года пациентка отметила появление высыпаний на красной кайме губ, усиление боли при приеме пищи и глотании, в связи с чем повторно обратилась к врачу-дерматовенерологу, которым был поставлен предварительный диагноз «пузырчатка?» и рекомендовано обратиться к врачу-онкологу для исключения злокачественного процесса. В сентябре 2024 года пациентка отметила появление высыпаний на коже лица, груди и туловища. В середине сентября 2024 года консультирована врачом-онкологом, которым на основании цитологического исследования был установлен диагноз «рак нижней губы T2NxMx, цитологически плоскоклеточный рак», проведена местная терапия (информация об использовавшихся лекарственных препаратах отсутствует), без эффекта. В сентябре 2024 года проведена дистанционная консультация с врачом-дерматовенерологом, которым был установлен диагноз «Вульгарная пузырчатка» и рекомендовано проведение цитологического исследования для обнаружения акантолитических клеток. По результатам лабораторных исследований были обнаружены акантолитические клетки, а также антитела к десмоглеину-1 IgG, (110,28 ед/мл при норме <20). В начале октября 2024 года пациентка повторно консультирована врачом-онкологом, которым был установлен предварительный диагноз «рак нижней губы T2NxMx», рекомендовано стационарное лечение у врача-дерматовенеролога с последующей терапией у врача-онколога. В октябре 2024 года пациентка получала стационарное лечение в ГБУЗ Республики Крым «Клинический кожно-венерологический диспансер» г. Керчи с диагнозом «вульгарная пузырчатка»: проведена терапия преднизолоном в дозе 50 мг в сутки перорально, с незначительным эффектом. Пациентка выписана с рекомендациями продолжить терапию преднизолоном в дозе 50 мг в сутки перорально с постепенным снижением дозы по 1 таблетке 1 раз в 7 дней. Пациентка проводила назначенный курс терапии, однако при достижении суточной дозы 30 мг снижение дозы прекратила. После выписки пациентка обратилась к врачу-онкологу, где было проведено трехкратное цитологическое исследование, установлен диагноз «злокачественное новообразование нижней губы, T2N0M0» и проведен курс лучевой терапии. В ноябре 2024 года, параллельно получая терапию у врача-онколога, пациентка дополнительно проконсультирована врачом-дерматовенерологом, которым был установлен диагноз вульгарной пузырчатки, и рекомендовано продолжить терапию преднизолоном. Также им была назначена повторная консультация врача-онколога для уточнения установленного ранее диагноза «злокачественное новообразование нижней губы» с проведением гистологии. В ноябре 2024 года пациентка обратилась в ГБУЗ Республики Крым «Крымский республиканский онкологический клинический диспансер имени В.М. Ефетова», где установлен диагноз «злокачественное новообразование нижней губы, T2N0M0, 3 стадия, II клиническая группа, плоскоклеточный рак (на основании цитологического исследования)», рекомендовано продолжить курс лучевой терапии. Пациентке проведено 20 процедур лучевой терапии с ухудшением со стороны патологического процесса. В связи с сохраняющимися высыпаниями пациентка обратилась к врачу-дерматовенерологу в частную клинику, где был установлен диагноз «вульгарная пузырчатка» и рекомендовано повысить дозу преднизолона до 50 мг в сутки перорально, пациентка рекомендаций придерживалась. В декабре 2024 года в связи с сохраняющимися жалобами пациентка обратилась в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России и была госпитализирована в круглосуточный стационар.

Локальный статус при поступлении: патологический процесс носит распространенный характер, локализуется на слизистой оболочке полости рта, красной кайме губ, на коже волосистой части головы, лица, шеи, туловища, верхних и нижних конечностей. На слизистой оболочке полости рта наблюдаются эрозии ярко-розового цвета. На красной кайме губ имеются линейные трещины. Нижняя губа отечна, наблюдается густое гнойное отделяемое (рис. 1). Отмечается обильное слюнотечение. На коже волосистой части головы имеются плотно-прилегающие серозно-геморрагические корки (рис. 2, a; рис. 2, b, рис. 2 c). На коже лица, преимущественно в периоральной области, с переходом на кожу шеи, наблюдаются влажные эрозивные очаги поражения ярко-розового цвета, покрытые многослойными плотными геморрагическими корками (рис. 3). На коже туловища, преимущественно на коже живота и поясничной области, имеются множественные влажные эрозии ярко-розового цвета, покрытые массивными корками, местами по периферии высыпаний имеются обрывки эпителия (рис. 4). На коже ягодиц и межъягодичной складки наблюдаются влажные эрозии ярко-розового цвета (рис. 5), на коже верхних и нижних конечностей – эрозии ярко-розового цвета, местами покрытые геморрагическими корками. Отмечаются симметричные отеки стоп и голеней до уровня коленного сустава (рис. 6).

Результаты лабораторных исследований

Результаты гистологического исследования: покрышка пузыря отсутствует, дно представлено рядом базальных клеток, диссоциированных между собой с образованием так называемой «щетки», также на отдельных участках видны свободно лежащие акантолитические клетки, не связанные с эпидермисом, дерма отечна, наблюдается лимфоцитарный инфильтрат с примесью эозинофилов. При проведении исследования РИФ с антителами к IgG, IgA, IgM в биоптате видимо непораженной кожи наблюдается слабая и умеренная фиксация IgG в межклеточных промежутках всех слоев эпидермиса (в виде «сетки»), значимой экспрессии IgA и IgМ не обнаружено (рис. 7, a; рис. 7, b; рис 7, c).

Результаты общего анализа крови при поступлении: лейкоциты – 9,47 тыс/мкл, лимфоциты – 7%; моноциты – 1%; сегментоядерные нейтрофилы – 88%. В процессе лечения отмечалось снижение общего числа лейкоцитов и рост относительного уровня лимфоцитов с уменьшением числа нейтрофилов (лейкоциты – 7,35 тыс/мкл, лимфоциты – 23%, сегментоядерные нейтрофилы – 70%). При выписке: лейкоциты – 6,86 тыс/мкл, лимфоциты – 24%, сегментоядерные нейтрофилы – 68%.

Также в процессе лечения наблюдалось повышение уровня мочевины (до 10,05 ммоль/л) и общего белка (до 68,4 г/л).

 

Лечение. Проведено лечение преднизолоном в дозе 55 мг/сут перорально из расчета 1 мг/кг массы тела; цефтриаксоном в дозе 2 г/сут в/м; спиронолактоном в дозе 25 мг/сут; фуросемидом 2 мл в/м №4; наружная терапия: 2% раствор метиленового синего; 1% раствор метиленового синего; раствор бензилдиметил-миристоиламинопропиламмония; водный раствор хлоргексидина; диоксометилтетрагид роперимидин + хлорамфеникол, мазь; влажно-высыхающие повязки с водным раствором хлоргексидина.

Исход и результаты последующего наблюдения. Со стороны кожного патологического процесса на фоне проведённой терапии наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения гнойного и серозного отделяемого, уменьшения отека губы, частичной эпителизации трещин, отторжения геморрагических корок, уменьшения окраски эрозий. В связи с эпизодом резкого снижения артериального давления до 60/40 мм.рт.ст. и потерей сознания, пациентка была переведена в Городскую клиническую больницу №29 им. Н.Э. Баумана, даны рекомендации по продолжению терапии преднизолоном в дозе 55 мг/сут.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В виду неспецифического поражения слизистой оболочки полости рта при вульгарной пузырчатке ее дифференциальная диагностика на ранних этапах заболевания вызывает значительные затруднения. Согласно результатам исследования французских ученых, до 70% пациентов обращаются к более чем четырем врачам-специалистам, прежде чем подтверждается диагноз вульгарной пузырчатки [6].  Примерно в 50% случаев пациентов направляют к врачу-дерматовенерологу течение 6 месяцев после появления симптомов, 17% – в течение 1 года и 8% – в течение 3 лет [7].

Наиболее информативными методами подтверждения диагноза являются патологоанатомическое исследование биопсийного материала кожи или слизистой оболочки из очага поражения и иммунофлюоресцентное исследование [8]. Однако в большинстве случаев для лабораторной диагностики заболевания используется цитологическое исследование, которое является быстрым и информативным методом, не требующим инвазивного вмешательства. При цитологическом исследовании мазков-отпечатков методом Тцанка акантолитические клетки обнаруживаются только с поверхности свежих эрозий, так как дно эпителизирующихся элементов в результате регенерации покрывается новыми слоями эпидермальных клеток. Вместе с тем, часто акантолитические клетки расцениваются врачами-онкологами как «атипичные» клетки, в результате чего пациентам устанавливается диагноз злокачественного новообразования кожи [9, 10, 11]. Из-за ошибки в диагностике пациенты могут получать неадекватную терапию, включая агрессивное онкологическое лечение (например, лучевую терапию или химиотерапию), что усугубляет течение заболевания [12, 13, 14, 15]. Иногда при цитологическом исследовании обнаруживаются акантолитические клетки с атипичными плоскоклеточными изменениями (изменённая форма и размеры клеток, гиперхромия и неровность контуров ядра, наличие базофильной цитоплазмы), которые соответствуют критериям малигнизации [16]. Однако акантолитические клетки и атипичные клетки имеют разное происхождение. Существуют морфологические отличия, по которым производят дифференциальную диагностику этих клеток:

• акантолитические клетки в мазках представлены отдельными клетками или группами клеток на фоне элементов воспаления, цитоплазма по периферии клетки окрашена более интенсивно, чем около ядра клетки, ядерная мембрана гладкая, тонкая, ядрышки выпуклые, хроматин прозрачный.
• клетки при злокачественных заболеваниях как правило располагаются плотными группами на фоне элементов воспаления, среди которых преобладают гистиоидные клетки, базофильная цитоплазма может содержать цитоплазматические включения или части разрушившихся органелл.

Известно, что пациенты с вульгарной пузырчаткой имеют более высокую частоту выявления злокачественных новообразований, чем в общей популяции [17], однако описанный клинический случай является примером ошибки в диагностике, связанным с неверной интерпретацией результатов цитологического исследования.

Заключение

Низкий уровень осведомленности врачей о морфологических особенностях акантолитических клеток остается серьёзной проблемой, которая приводит к диагностическим ошибкам, задержке в постановке диагноза и назначению неадекватного лечения, что ухудшает прогноз для пациентов. Для предотвращения подобных случаев необходима подготовка образовательных программ, направленных на повышение знаний врачей об особенностях буллёзных дерматозов, внедрение стандартных методов окраски и междисциплинарное взаимодействие между дерматовенерологами, патоморфологами и врачами смежных специальностей. В процессе ведения пациентов с пузырчаткой важен комплексный подход, который позволит обеспечить своевременную и точную диагностику данного заболевания, улучшая качество оказания медицинской помощи.

 

 

Рис.1 Отечная нижняя губа, покрытая густым гнойным отделяемым

Fig. 1 Swollen lower lip covered with thick purulent discharge.

Рис.2 Плотно-прилегающие серозно-геморрагические корки на коже волосистой части головы: a – в затылочной области; b – теменной области; c – лобно-височной области

Fig. 2 Tightly adhering serous-hemorrhagic crusts on the scalp skin: a – in the occipital region; b – in the parietal region; c – in the frontal-temporal region.

Рис.3 Влажные эрозии ярко-розового цвета, покрытые многослойными плотными геморрагическими корками

Fig. 3 Bright pink moist erosions covered with multilayered dense hemorrhagic crusts

Рис. 4 Множественные влажные эрозии ярко-розового цвета, покрытые массивными корками

Fig. 4 Multiple bright pink moist erosions covered with massive crusts

Рис. 5 Обширные влажные эрозии на коже поясничной области, межъягодичной складки.

Fig. 5 Extensive moist erosions on the skin of the lumbar region and intergluteal fold.

Рис. 6 Симметричные отеки стоп и голеней.

Fig. 6 Symmetrical edema of the feet and lower legs.

Рис 7 Исследование реакции иммунофлуоресценции с антителами к IgG, IgA, IgM в биоптате видимо непораженной кожи: a – слабая и умеренная фиксация IgG в межклеточных промежутках всех слоев эпидермиса (в виде «сетки»); b – незначительная экспрессии IgA; c – незначительная экспрессии IgM

Fig. 7 Immunofluorescence test with antibodies to IgG, IgA, IgM in a biopsy of apparently uninvolved skin: weak to moderate IgG deposition in intercellular spaces throughout all epidermal layers (in the form of a “mesh”); b – low expression of IgA; c- low expression of IgM.

About the authors

Margarita R. Rakhmatulina

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: rahmatulina@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3039-7769
SPIN-code: 6222-8684
Scopus Author ID: 55312504700
ResearcherId: I-5449-2014

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, 3 bldg 6, Korolenko street, 107076 Moscow

Viktoriia Te

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: vika-pak_123@bk.ru
ORCID iD: 0009-0009-8506-8162
SPIN-code: 2423-2889
Россия

Egana S. Mekhdieva

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: dr.mekhdieva@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-8286-9427

MD, Dermatovenereologist

Россия, 3 bldg 6, Korolenko street,107076 Moscow

References

Supplementary files