Акне: современные подходы к решению старой проблемы

Полный текст

Обоснование

Акне (вульгарные угри) считается одним из наиболее распространенных хронических дерматозов. Заболевание имеет генетическую обусловленность, полиэтиологическую природу, мультифакторный характер и проявляется преимущественно открытыми или закрытыми комедонами, воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул и узлов [1, 2].

В той или иной степени акне встречается практически у 85–90% населения и может развиться в любом возрасте, но чаще в диапазоне 13–25 лет с пиком заболеваемости в 15–16 лет. Заболеваемость практически не зависит от гендерной принадлежности пациентов, однако обычно у юношей акне имеет более распространенный характер, тяжелое и рецидивирующее течение. В последние годы специалисты отмечают тенденцию к увеличению числа женщин с акне старше 25 лет. Для таких пациенток необходимо проведение тщательного обследования для выяснения причин заболевания и индивидуальный подход к назначению терапии [3, 4].

Клинически акне проявляется полиморфными высыпаниями невоспалительных (закрытых и открытых комедонов), воспалительных (пустул, папул, воспалительных узлов, абсцедирующих узлов) и поствоспалительных элементов (кист, свищей, рубцов, нарушений пигментации) в так называемых себорейных зонах [5].

Особенности локализации акне на открытых участках кожи, значимых для коммуникативного общения, оказывают выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов, включая физическую, эмоциональную и социальную составляющие, причиняют больным душевные страдания, вызывая беспокойство, депрессию, межличностные проблемы и определенные ограничения во всех сферах жизнедеятельности [6, 7].

Патогенез акне является мультифакторным. К одним из основных пусковых механизмов заболевания относят наследственно обусловленную гиперандрогению, как в виде повышения уровня гормонов (абсолютная гиперандрогения), так и повышения чувствительности рецепторов к андрогенам при нормальном гормональном фоне (относительная гиперандрогения). Андрогенчувствительными структурами кожи служат эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты. В результате прогрессирование заболевания связано с развитием патологического фолликулярного кератоза, гиперплазией сальных желез, микробной колонизацией, неконтролируемым размножением C. acnes/P. acnes, активацией воспалительной реакции в перифолликулярной зоне [8–10].

Рецидивирующее и торпидное течение акне требует комплексного подхода и длительных курсов лечения. Тактика ведения больных постоянно совершенствуется и зависит от возраста и пола пациентов, степени выраженности и распространенности клинических проявлений, наличия сопутствующих заболеваний. Важно, чтобы лечение было своевременным, эффективным и способствовало уменьшению воспалительных и невоспалительных элементов, поскольку нерациональная терапия заболевания часто приводит к проявлениям постакне — рубцовым изменениям и остаточной гиперпигментации. Обычно при легкой степени тяжести акне показана только наружная терапия с местным использованием топических ретиноидов, комбинаций антибактериальных и противовоспалительны средств. В случае средней тяжести используют топическую терапию в сочетании с системными антибактериальными препаратами или комбинированными оральными контрацептивами. Для лечения тяжелых форм акне совмещают системные ретиноиды, системную антибактериальную терапию и/или гормональные препараты с антиандрогенной активностью. Важным аспектом лечения заболевания является удержание контроля над акне за счет проведения поддерживающей терапии [3, 8, 11]. Современная дерматокосметология располагает достаточно широким арсеналом методов лечения акне, включающим фототерапию, УЗ-воздействие, мезотерапию, криотерапию, химические пилинги, биоревитализацию, PRP (рlatelet rich рlasma) — процедуры и др. [12, 13]. Однако следует признать, что, несмотря на активные попытки совершенствования лечебной тактики, проблема далека от разрешения. Широкая распространенность, разнообразие клинических проявлений, выраженные косметические дефекты, влияющие на качество жизни и психосоциальную адаптацию пациентов, позволяют считать акне междисциплинарной проблемой, требующей особого внимания специалистов различного профиля.

Цель исследования: повысить эффективность терапии акне, используя новые возможности и перспективные методические подходы в комбинации с лечебным воздействием плазмы, обогащенной тромбоцитами, и топической бактериофаготерапией.

Методы

В нерандомизированное неконтролируемое исследование с анализом до и после были включены 30 пациентов с акне различной степени тяжести: 19 женщин в возрасте от 14 до 21 года и 11 мужчин в возрасте от 13 до 25 лет (средний возраст всех обследованных — 19,3 ± 3,1 года). Отбор для участия в исследовании проводили сплошным методом из числа пациентов, обратившихся по поводу лечения акне. Исследования были одобрены локальным этическим комитетом ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского (протокол № 10 от 10 октября 2019 года) и проводились с получением добровольного и информированного согласия пациентов об участии в исследовании.

Критериями включения были: установленный диагноз акне легкой и средней степени тяжести; наличие подписанного информированного согласия; физическая и психическая возможность выполнять требования исследования.

Критерии исключения: состояния или заболевания, влияющие на общее состояние пациента во время исследования; инфекции кожи (бактериальной, вирусной, грибковой этиологии); хроническая интоксикация, беременные и кормящие женщины.

У всех пациентов наблюдалась папуло-пустулезная форма акне, у 14 выявлены элементы постакне (рубцы, пигментные пятна). У 13 пациентов диагностировали акне легкой, у 17 — средней степени тяжести. По распространенности у всех пациентов отмечалось только поражение области лица и шеи.

Почти все обследованные предъявляли жалобы на болезненность, зуд или жжение различной интенсивности в области высыпаний, отмечали снижение качества жизни, связанное с заболеванием. Возраст начала заболевания составил 12,9 ± 2,3 года, длительность — 6,1 ± 2,0 года. Продолжительность последнего обострения угревой болезни на момент обращения составила 1,7 ± 0,3 месяца.

Все пациенты получали рекомендации по общему режиму и уходу за кожей в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания. Пациентам с акне легкой степени тяжести в качестве монотерапии назначали PRP-процедуры. При акне средней степени тяжести PRP-терапию комбинировали с регулярными аппликациями препаратом бактериофага стафилококкового (НПО «Микроген», Нижний Новгород, Россия).

Процедуру PRP-терапии производили амбулаторно. Для получения богатой тромбоцитами плазмы использовали вакуумные пробирки с цитратом натрия. Кровь заготавливали натощак из локтевой вены в объеме 18 мл. После однократного дифференциального центрифугирования получали плазму, обогащенную тромбоцитами, которую в дальнейшем использовали по назначению.

После местного обезболивания препаратом Эмла рядом с очагом поражения интрадермально микроболюсно вводили плазменный концентрат в количестве 0,25 мл в каждый прокол. Общий объем вводимого препарата за один сеанс лечения составлял от 4,0 до 8,0 мл. В среднем проводили не менее 3 процедур с интервалом 1–2 недели (максимально до 6 процедур в течение одного года). У пациентов с акне средней степени тяжести дополнительно в период между процедурами PRP ежедневно проводили 20-минутные аппликации препарата бактериофага стафилококкового с помощью марлевой маски.

Всем пациентам до начала бактериофаготерапии проводили микробиологическое исследование мазков с пораженных участков кожи для оценки литических свойств фага в лабораторных условиях, т. е. определения активности (титра) бактериофагов, используемых в качестве лекарственных препаратов, в отношении чувствительных к нему микроорганизмов.

Для первичного посева материала использовали стандартные плотные питательные среды: кровяной агар и желточно-солевой агар. Дальнейшую идентификацию микроорганизмов осуществляли общепринятыми методами с последующей оценкой чувствительности выделенных штаммов стафилококков к бактериофагу стафилококковому «методом стерильного пятна» [14].

Учет результатов производили уже после 6–7 часов инкубации. Вторую и окончательную оценку полученных результатов — через 18–24 часа. В случаях высокой чувствительности микроорганизма к бактериофагу регистрировали появление на месте капли фага «стерильного пятна». При низкой активности бактериофагов или наличия феномена лизогенности анализируемого микроорганизма наблюдали полусливной лизис, отдельные негативные колонии и/или полное отсутствие лизиса.

Для определения степени тяжести акне и оценки эффективности лечения в динамике использовали индекс общей тяжести угрей (ОТУ) [15]. Оценку качества жизни пациентов проводили с использованием Cardiff Acne Disability Index [16]. Регресс клинических проявлений на 75–90% от исходного уровня расценивали как ремиссию, на 50–75% — значительное улучшение, на 20–50% — улучшение.

Анализ полученных результатов проводили с использованием описательной статистики и применением параметрического t-критерия Стьюдента. Обработку данных осуществляли с помощью программы Biostat. За величину уровня статистической значимости различий принимали p ≤ 0,05.

Результаты и обсуждение

Микробиота кожи человека представлена широким спектром различных микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов), тонкий баланс которых эффективно обеспечивает ее барьерную функцию. Нарушение микробного пейзажа приводит к развитию различных заболеваний кожи, в том числе акне, во многом определяя особенности и характер течения патологического процесса.

В патогенезе акне выделяют четыре основных звена: гиперсекреция сальных желез, избыточный фолликулярный гиперкератоз, пролиферация C. acnes/ P. acnes и комплекс воспалительных механизмов с участием факторов врожденного и приобретенного иммунитета [17]. Основную роль в прогрессировании акне играют микроаэрофильные грамположительные палочки Cutibacterium acnes и стафилококки, особенно S. aureus. Посредством активации Toll-like-2 и -4 рецепторов бактерии запускают процесс воспаления, провоцируют выработку ряда цитокинов (ИЛ-1á, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-á) и антител, выделяют целый спектр ферментов (липазы, протеазы и др.), способствующих образованию свободных жирных кислот и прямому повреждению окружающих тканей. Все это приводит к усилению фолликулярного гиперкератоза, повышению проницаемости фолликулярного эпителия, активации воспалительной реакции. Растянутые и ослабленные стенки сально-волосяного фолликула разрываются, кожное сало, кератиновые массы и бактерии попадают в окружающую дерму, усугубляя течение заболевания [18, 19].

Недавними исследованиями микробиоты кожи больных акне было продемонстрировано доминирование S. aureus в 62,98% случаев. При этом степень обсемененности четко коррелировала с тяжестью течения акне. Кроме того, авторами была отмечена их устойчивость ко всем современным макролидам (практически 92%) и аминогликозидам — гентамицину и неомицину (30,93 и 25,84%) [20, 21].

Аналогичные результаты получены и нами: из выделенных микроорганизмов в 53% был идентифицирован S. aureus в концентрации 10³–10⁵ КОЕ/мл, в 47% S. haemolyticus в концентрации 10⁴–10⁶ КОЕ/мл. Данный факт определил целесообразность местного использования в лечебной тактике бактериофаготерапии на основе предварительной оценки чувствительности микроорганизмов к фаговым частицам (рис. 1).

Эффективность литических свойств фага для конкретного пациента подтверждали наличием «стерильного пятна» при исследовании в лабораторных условиях. Полусливной лизис, отдельные негативные колонии и/или полное отсутствие лизиса свидетельствовали о низкой литической активности бактериофага по отношению к выделенным штаммам, что, соответственно, позволяло предположить отсутствие ожидаемого клинического эффекта бактериофаготерапии.

Преимуществами практического использования фагов в лечении угревой болезни являются специфичность их хоста, ограниченный кросс, устойчивость, простота изоляции, доступность и низкая стоимость препаратов, а также благоприятный профиль безопасности по сравнению с антибиотиками вследствие высокой специфичности и избирательности антибактериального действия [18, 22]. Следовательно, бактериофаговую терапию, без сомнения, можно считать перспективным вариантом эффективного лечения акне в качестве дополнения к основному патогенетическому лечению, регламентированному федеральными клиническими рекомендациями для папулопустулезных акне легкой и средней степени тяжести [23].

Рис. 1. Результат постановки чувствительности S. aureus к бактериофагу стафилококковому. На чашке Петри с засеянной культурой S. aureus наблюдаются зоны лизиса с единичными колониями вторичного роста (а), что свидетельствует о высокой чувствительности штамма стафилококка к бактериофагу; отсутствие зоны лизиса (б) свидетельствует о резистентности штамма стафилококка к бактериофагу

Fig. 1. The result of determining sensitivity S. aureus to staphylococcal bacteriophage. A Petri dish with inoculated culture S. aureus shows lysis zones with single colonies of secondary growth (a), which indicates a high sensitivity of the staphylococcus strain to the bacteriophage; the absence of a lysis zone (b) indicates the resistance of the staphylococcus strain to bacteriophage

В последние годы одним из применяемых методов лечения акне в ряде случаев является использование аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP). Лечебный потенциал PRP при внутрикожном введении определяется наличием в тромбоцитах биологически активных веществ, факторов роста, цитокинов и хемокинов, которые посредством паракринной регуляции способны стимулировать пролиферацию и синтетическую активность резидентных клеточных популяций. В результате происходит стимуляция обменных процессов, улучшение микроциркуляции и метаболизма в клетках тканей, нормализация тканевого дыхания и стимулирование местного иммунитета [24, 25].

Благодаря этим эффектам аутологичные PRP-концентраты представляют собой все более популярное дополнение к различным медицинским, хирургическим и эстетическим вмешательствам не только при лечении. По мнению специалистов, PRP-терапия за счет физиологической регенерации, репарации и ремоделирования тканей обеспечивает клиническое улучшение не только при лечении акне, но и элементов постакне.

Рисунок 2 иллюстрирует результативность PRP-терапии в лечении папуло-пустулезной формы угревой болезни.

Важно отметить, что эффективность PRP-терапии в значительной мере повышается при ее комбинировании с другими лечебными мероприятиями — пилингами, биоревитализацией, контурной пластикой, методами лазерного лечения. В нашем исследовании у пациентов с акне средней степени тяжести PRP-терапию комбинировали с регулярными апликациями препаратом бактериофага стафилококкового. Оценку эффективности лечения проводили на основании анализа ближайших исходов заболевания (переход в ремиссию, значительное улучшение, улучшение, без изменения, ухудшение), динамики клинических симптомов и степени тяжести акне: регресса воспалительных элементов угревой сыпи, снижения явления себореи, улучшения кожного рельефа.

В результате проводимой терапии переход в ремиссию отмечен у 5 (16,6%) пациентов, улучшение — у 11 (36,7%), значительное улучшение — у 14 (46,7%). Установлено статистически значимое уменьшение средних значений показателя ОТУ по отношению к исходным данным (4,7 ± 0,4 против 9,8 ± 0,9, p < 0,05). Среднегрупповое значение индекса CADI после лечения снизилось практически в 2 раза (3,4 ± 0,36 против 6,9 ± 1,1, p < 0,05), демонстрируя положительную субъективную оценку удовлетворенности пациентов результатами терапии (таблица). Серьезных побочных эффектов, аллергических и токсических реакций ни один из обследованных не отмечал.

Рис. 2. Пациентка К., 16 лет, с папуло-пустулезной формой угревой болезни до (а) и после 3 сеансов PRP-терапии в комплексе с бактериофаготерапией (б)

Fig. 2. Patient K., aged 16, with papulopustular acne before (a) and after 3 sessions of platelet-rich plasma (PRP) therapy in combination with bacteriophage therapy (b)

 

Таблица. Динамика показателей оценки эффективности лечения акне

Table. Dynamics of indicators for evaluation the effectiveness of acne treatment

Показатель	До лечения	После лечения
ОТУ (баллы)	9,8 ± 0,9	4,7 ± 0,4*
CADI (баллы)	6,9 ± 1,1	3,4 ± 0,36*

Примечание: * p < 0,05 при сравнении с показателями до лечения.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об эффективности применения предложенного комплексного подхода к лечению акне с достижением хорошего клинического эффекта и улучшением эстетического состояния кожных покровов у пациентов с угревой болезнью легкой и средней степени тяжести. Перспективным направлением дальнейших исследований является разработка новых режимов и комбинаций альтернативных терапевтических стратегий с применением бактериофаготерапии.

Заключение

Важную роль в патогенезе акне играет дисбаланс микробиома и снижение колонизационной резистентности кожи с доминированием штаммов Cutibacterium acnes и стафилококков (S. aureus, S. haemolyticus), которые инициируют воспаление, появление воспалительных элементов и коррелируют с тяжестью заболевания. PRP-терапия положительно влияет на динамику течения акне, обеспечивает достижение хорошего клинического эффекта с улучшением эстетического состояния кожных покровов у пациентов с акне легкой степени тяжести. При акне средней степени тяжести показан комплексный подход, включающий проведение не менее 3 PRP-процедур с интервалом 1–2 недели и аппликации бактериофага стафилококкового с обязательной предварительной оценкой чувствительности микроорганизмов к применяемому бактериофагу, который при необходимости сочетается с системной терапией.

Об авторах

З. З. Кардашова

ГБУ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ) Министерства здравоохранения Московской области

Автор, ответственный за переписку.
Email: kard-dina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0095-1706
Россия

И. А. Василенко

ГБУ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ) Министерства здравоохранения Московской области; ФГБОУ ВО «Российский государственный университет им. А.Н. Косыгина (Технологии. Дизайн. Искусство)» Минобрнауки России; ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: vasilenko0604@gmail.com
Россия

Е. В. Русанова

ГБУ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ) Министерства здравоохранения Московской области

Email: rusanova.microbiolog@yandex.ru
Россия

В. В. Щелкова

ГБУ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (МОНИКИ) Министерства здравоохранения Московской области

Email: victoria.shchelkova@yandex.ru
Россия

Список литературы

Дополнительные файлы