Доказательные аспекты терапии псориаза гениталий с использованием генно-инженерной биологической терапии

Полный текст

Введение

Псориаз — хронический распространенный иммуновоспалительный дерматоз, поражающий около 2% всего населения земного шара [1]. Заболевание характеризуется хроническим системным воспалением, опосредованным Т-клетками [1, 2]. Развитие процесса связывают с генетической обусловленностью и воздействием факторов окружающей среды [3, 4].

Особо отмечают определяющее значение для качества жизни пациентов так называемого проблемного псориаза — псориаза с поражением кожи определенных анатомических зон, при котором качество жизни пациента резко снижается: ладонно-подошвенного, волосистой части головы, аногенитальной области и псориатической ониходистрофии. Поражение кожи аногенитальной области при псориазе встречается нередко, несмотря на невысокие цифры статистики. Известно, что до 63% пациентов сообщают о поражении половых органов в течение жизни [5–7].

При обосновании необходимости разработки и валидации специфического индекса оценки тяжести псориаза гениталий sPGA-G (общая оценка врачом тяжести псориаза гениталий) эксперты подчеркнули, что псориаз в этой локализации встречается у 38% пациентов, а в течение жизни высыпания в области гениталий периодически развиваются более чем у 60% больных [8].

Кроме того, примерно в 2–5% поражения кожи остаются ограниченными исключительно только областью гениталий. При этом процент больных псориазом, жалующихся на сексуальную дисфункцию, сильно варьирует, составляет от 22,6 до 71,3% и не зависит от сопутствующей коморбидности [9, 10]. Поражения кожи гениталий, бедер, живота и спины были значительно связаны с серьезными нарушениями сексуального здоровья [11]. Более того, пациенты с псориазом чувствуют напряженность сексуальных партнеров, беспокоящихся о возможности заразиться во время сексуального контакта [12, 13]. Важно, что качество жизни пациентов с псориазом половых органов имеет очень низкие показатели, отражающие значительное влияние данной формы на психолого-социальное состояние, а ограниченные возможности терапевтических подходов делают данную проблему весьма актуальной [14].

Данные о влиянии разных видов терапии при псориазе с локализацией в области гениталий являются скорее исключением и представлены единичными публикациями. Терапия псориаза половых органов проводится различными наружными средствами, в том числе топическими глюкокортикостероидными препаратами умеренного и сильного действия, что обеспечивает удовлетворительный клинический эффект, однако чревато формированием ятрогенных осложнений стероидной терапии в этой чувствительной зоне. Возможность применения в терапии псориаза такой локализации высокопотентных местных глюкокортикостероидных препаратов (в чистом виде или в комбинации с антибактериальными и противогрибковыми средствами) нередко ограничена опасениями пациентов из-за развития известных побочных эффектов длительной кортикостероидной терапии. Лечение производными витамина D псориаза этой локализации требует дополнительного изучения. Позднее в терапии псориаза стали применять топические ингибиторы кальциневрина с удовлетворительным эффектом при длительном (8–12-недельном) курсе. Использование топических ингибиторов кальциневрина для лечения проявлений псориаза с локализацией на коже гениталий показало определенную эффективность, но не нашло широкого применения [15–17]. Гениталии являются анатомической областью, где проведение местной фототерапии противопоказано.

Назначение системных препаратов, таких как метотрексат, циклоспорин, ацитретин, для лечения псориаза половых органов также возможно, однако результаты доказательных исследований крайне ограниченны и не дают сведений о приоритетности того или иного вида лечения [18–20]. Согласно некоторым сообщениям, использование системной терапии метотрексатом может оказывать негативное влияние на сексуальную функцию, которая изначально снижена у пациентов из-за основного заболевания [21, 22].

Первое рандомизированное исследование по эффективности ГИБП при псориазе гениталий продемонстрировало превосходство в эффективности иксекизумаба перед плацебо с достижением показателя BSA ≥1%. Профиль безопасности иксекизумаба был благоприятным на протяжении всего исследования [23]. В другом исследовании при анализе результатов терапии больных псориазом детей от 6 до 18 лет препаратом иксекизумаб (клиническое исследование IXORA-PEDS) было зафиксировано очищение кожи в области гениталий после 12 недель лечения у 85% пациентов и у 90% детей после 48 недель лечения [24].

Эта статья более подробно рассматривает вопрос влияния нового класса селективных ингибиторов интерлейкина 17А (ИЛ-17А) иксекизумаба и секукинумаба на кожные проявления и сексуальную функцию пациентов с псориазом половых органов.

Дизайн сравнительного исследования ингибиторов ИЛ-17А в терапии псориаза половых органов

В открытом рандомизированном контролируемом сравнительном исследовании оценивалось влияние иксекизумаба и секукинумаба как на состояние кожных проявлений, так и на сексуальную функцию у взрослых пациентов с псориазом гениталий средней и тяжелой степени тяжести [25]. Пациенты случайным образом были распределены в две равные группы. 28 пациентов получали иксекизумаб (подкожно 80 мг каждые 2 недели с начальной дозой 160 мг), а 26 пациентов — секукинумаб (подкожно 300 мг на 0, 1, 2, 3 и 4-й неделях с последующим введением каждые 4 недели) в течение 24 недель. Степень тяжести пациентов по кожным симптомам оценивалась с помощью Шкалы симптомов псориаза гениталий (GPSS), влияние же на сексуальное здоровье было оценено с помощью Общей анкеты Массачусетской клиники по сексуальному функционированию (MGH-SFQ). Критериями включения в исследование были: возраст ≥18 лет, средняя и тяжелая степень тяжести бляшечного псориаза более 6 месяцев с генитальной локализацией и неэффективностью топической терапии, кто являлся кандидатом на фототерапию и/или системную терапию.

Дополнительными критериями включения были: бляшечный псориаз с поражением площади поверхности тела (BSA) ≥10%, статическая общая оценка врача (sPGA) с ≥3 баллов, оценка по sPGA-G ≥3, состояние было либо невыносимым для пациентов, либо отсутствовал результат от местной терапии кортикостероидами, аналогами витамина Д или ингибиторами кальциневрина. Критерии исключения: предыдущий анамнез лечения ингибиторами IL-17; любые заболевания, которые могли помешать интерпретации результатов исследования; другие формы псориаза (например, каплевидный или эритродермический); беременность и любые новообразования в течение последних 5 лет.

Эффективность проводимой терапии оценивалась по влиянию на кожу: зуд, боль, дискомфорт, покалывание, жжение, покраснение, шелушение и растрескивание кожи, оцениваемые по Шкале симптомов псориаза половых органов (GPSS) с диапазоном 0–10, где 0 — нет симптомов, а 10 — худший из возможных. Также оценивалась сексуальная функция по следующим показателям: сексуальный интерес, возбуждение, оргазм, глобальное сексуальное удовлетворение (для обоих полов) и эрекция (только у мужчин) с оценкой каждого симптома от 0 до 4 (0 = полностью снижено и 4 = нормально).

Все пациенты наблюдались каждые 2 недели одним и тем же дерматологом. Весь период исследования пациентам не рекомендовалось использовать любое другое лечение (включая эмоленты), которое могло повлиять на эффективность тестируемых препаратов.

Число мужчин в исследовании превалировало — 39 человек (72,22%) против 15 женщин (27,78%), средний возраст пациентов 41 год. Средняя продолжительность псориаза — 15,8 года. Средний возраст на момент постановки диагноза псориаза гениталий составил 38,4 ± 16,3 года. Средняя продолжительность псориаза половых органов составила 8,1 года (диапазон 0,6–49,6 года). Почти все пациенты ранее использовали местную терапию, системные небиологические препараты применяли 19 пациентов (35,19%), фототерапию — 9 (16,67%), генно-инженерные биологические препараты — 13 (24,07%) пациентов.

Среднее значение PASI у больных на начало наблюдения составило 37,42. Не было отмечено существенных отличий в базовых общих значениях для общего количества баллов по GPSS в обеих группах лечения (P ≥ 0,237). Общий балл страдания у женщин был больше, чем у мужчин, средний MGH-SFQ составил 11,2 ± 7,3 балла для мужчин и 17,3 ± 7,2 для женщин.

Данные по эффективности иксекизумаба и секукинумаба при псориазе половых органов

Высокие показатели клинического улучшения при псориазе с локализацией на половых органах наблюдались уже на 2 неделе лечения: sPGA-G 0/1 составил на иксекизумабе 25% и 23% на секукинумабе, где P = 0,29, с дальнейшим улучшением на 24 неделе лечения. Пациенты обеих групп достигли более значительного улучшения по шкале sPGA-G к 24 неделе: в группе иксекизумаба — 86% пациентов и 84% — в группе секукинумаба (P < 0,21). Полное очищение кожи половых органов (ответ sPGA-G 0) было достигнуто у 68% пациентов, получавших иксекизумаб, и у 65% пациентов, получавших секукинумаб (P < 0,17). При каждом визите общий балл GPSS, а также оценка каждого пункта показали статистически значимое улучшение в обеих группах лечения. Анализ данных выявил, что все показатели для обеих групп лечения во все временные точки имели значимые отличия (P < 0,001) по сравнению с исходным уровнем и степень корреляции увеличивалась со временем. Более того, на 24-й неделе в обеих группах лечения значительно снизилась доля пациентов, сообщающих о нарушении сексуального здоровья, показывая улучшение общей оценки по MGH-SFQ (P < 0,001). Количество пациентов с сексуальной дисфункцией (по данным MGH-SFQ) снизилось с 54 до 7 (12,96%). К этому сроку терапии эффективность иксекизумаба и секукинумаба была аналогичной. Улучшение половой функции на 24-й неделе у мужчин было более выражено, чем у женщин. Что касается пола, то с помощью U-критерия Манна — Уитни не было выявлено статистически значимой разницы в баллах по всем точкам MGH-SFQ между пациентами мужского и женского пола относительно: сексуального интереса (P = 0,15), сексуального возбуждения (P = 0,34) и оргазма (P = 0,26). Тем не менее у пациентов женского пола выявлено в целом снижение общего сексуального удовлетворения по сравнению с пациентами-мужчинами (Р = 0,001). Точно так же не было статистически значимой связи между возрастом пациентов и их ответами по MGH-SFQ, так как не было заметных различий между группами с разным возрастом в сексуальном интересе (P = 0,57), сексуальном возбуждении (P = 0,63), оргазме (P = 0,24) или глобальном сексуальном удовлетворении (P = 0,81). Что касается тяжести заболевания, выявлена статистически значимая корреляция между ответами MGH-SFQ по всем подшкалам, включая эрекцию у мужчин и клиническое улучшение псориаза. Все подшкалы показали прямую корреляцию PASI с BSA и sPGA.

В течение всего периода наблюдения процент пациентов как минимум с одним нежелательным явлением был схож в обеих группах: на иксекизумабе у 67,86% против 65,38% в группе секукинумаба, при этом природа и тяжесть нежелательных явлений были настолько легкими, что ни одному из пациентов не пришлось прекратить лечение или госпитализироваться. Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными явлениями в исследовании были: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль и желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, боли в животе и диарея. Их спектр и частота выявления не представляли что-то особенно настораживающее, в сравнении с известными данными, полученными в других исследованиях этих препаратов.

Обсуждение

Первый возрастной пик заболеваемости псориазом приходится на возраст от 15 до 30 лет, и именно в этот период наиболее вероятно развитие проблем, связанных с сексуальным благополучием и негативным влиянием на начало и/или поддержание межличностных отношений [26]. Обсуждаемое исследование [25] еще раз подтверждает, что развитие псориаза гениталий также ложится тяжелым бременем на пациентов среднего работоспособного возраста, что не может не актуализировать дополнительно данную проблему для сообщества. Сексуальная жизнь у пациентов с псориатическим поражением кожи гениталий становится сложной задачей не только из-за наличия высыпаний в этой локализации, но и из-за высокой частоты сопутствующих симптомов — зуда половых органов, боли, ощущения покалывания, шелушения и даже кровотечения. Несмотря на местное применение терапевтических средств и даже системных препаратов, включая некоторые ГИБП, эффективно справляться с патологическим процессом в полной мере не удавалось. Использование биологической терапии с высокоселективным механизмом действия дает преимущества не только по безопасности, но и, несомненно, — по эффективности. Убедительные данные по эффективности секукинумаба и иксекизумаба позволяют предположить, что это может послужить изменению существующей практики лечения псориаза генитальной локализации.

Недавнее сообщение M. Burlando с соавт. (2020) еще раз подтвердило, что лучший эффект у пациентов с псориазом половых органов, получавших ГИБП, был отмечен в группе пациентов, получавших секукинумаб и иксекизумаб [27]. Остальные ГИБП обеспечивали недостаточную эффективность.

Заключение

Тяжелые проявления псориаза, включая псориаз с локализацией в области гениталий, значительно ухудшают состояние здоровья и качество жизни людей. Эти пациенты часто испытывают стигматизацию в обществе и имеют заниженную самооценку. Отсутствие высокоэффективной терапии при таком варианте поражения кожи псориазом делает данную проблему исключительной. В условиях ограниченного набора методов терапии псориаза гениталий данные по эффективности секукинумаба и иксекизумаба представляют значительный практический интерес. Количество и уровень всех ранее выполненных клинических исследований, полученные при этом новые убедительные данные высокой эффективности и безопасности такого представителя ингибиторов ИЛ-17А, как секукинумаб, при лечении пациентов с генитальной локализацией псориатических высыпаний, открывают новые возможности коррекции нарушений у этой группы больных. Согласно результатам представленных наблюдений, сегодня есть возможность значительно улучшить результаты терапии такого варианта поражения кожи при псориазе ввиду быстрого и значительного влияния на кожные проявления и сексуальную активность. Данные длительного наблюдения за терапией селективными ингибиторами интерлейкинов этой группы пациентов предстоит еще получить при более широком применении по указанным показаниям генно-инженерных биологических препаратов.

 

Участие авторов: концепция и дизайн статьи, поисково-аналитическая работа, написание статьи, прочтение, одобрение рукописи и направление рукописи на публикацию — Е.В. Соколовский; анализ литературных данных, написание статьи, прочтение и одобрение рукописи — М.М. Кохан.

Authors' participation: the concept and design of the article, search and analytical work, writing the article, reading, approving the manuscript and sending the manuscript for publication — Evgeny V. Sokolovskiy; analysis of literary data, writing the article, reading, approving the manuscript — Muza M. Kokhan.

Об авторах

Евгений Владиславович Соколовский

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-код: 6807-7137
Scopus Author ID: 23669241000
ResearcherId: AAL-7772-2020

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии с клиникой

Россия, 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

Муза Михайловна Кохан

Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии

Email: mkokhan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6353-6644
SPIN-код: 3470-9306

д.м.н., профессор, руководитель научного клинического отдела дерматологии

Россия, 620076, г. Екатеринбург, ул. Щербакова, д. 8

Список литературы

Дополнительные файлы