Long-wavelength ultraviolet A (UVA-1) phototherapy for the treatment of patients with atopic dermatitis

Full Text

 Введение

Атопический дерматит — мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, имеющее хроническое рецидивирующее течение и характеризующееся зудом, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения. Его развитие связано с нарушением функционирования защитного кожного барьера эпидермиса и формированием в коже воспалительной реакции, реализуемой главным образом CD4+ Т-лимфоцитами [1–4]. При обострениях атопического дерматита очаги поражения кожи инфильтрированы преимущественно CD4+ Th2-лимфоцитами, которые секретируют провоспалительный цитокин интерлейкин (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, ИЛ-31) [5–8]. Кроме того, в составе воспалительного инфильтрата помимо Th2-лимфоцитов присутствуют также Th17- и Th22-лимфоциты, продуцирующие ИЛ-17 и ИЛ-22 соответственно [9–12]. В длительно существующих очагах поражения атопического дерматита вместе с Th2-, Th17- и Th22-лимфоцитами в инфильтрате появляется значительное количество Th1-лимфоцитов, продуцирующих интерферон (ИФН-γ) и фактор некроза опухоли (ФНО-α) [1, 11–13].

Нарушение функционирования защитного барьера эпидермиса у больных атопическим дерматитом вызвано нарушением синтеза липидов и структурных белков эпидермиса — филаггрина, лорикрина, инволюкрина — и может быть обусловлено генетически или возникнуть вследствие развивающейся воспалительной реакции. Известно, что с нарушением барьерной функции кожи и развитием этого заболевания ассоциированы мутации гена филаггрина [14]. В то же время возникновению дефекта эпидермального барьера и ухудшению его функционирования способствуют цитокины, продуцируемые клетками воспалительного дермального инфильтрата и способные подавлять активность генов, ответственных за процессы терминальной дифференцировки кератиноцитов [15–20]. Показано, что в кератиноцитах, дифференцировка которых происходила в присутствии ИЛ-4 и ИЛ-13, значительно уменьшалась экспрессия гена филаггрина, даже в случае отсутствия его мутаций [18]. ИЛ-4 и ИЛ-13 уменьшают также экспрессию кератиноцитами лорикрина и инволюкрина [16]. Получены данные о том, что экспрессию филаггрина способны подавлять ИЛ-17 и ИЛ-22, что также ведет к нарушению функционирования защитного кожного барьера [17, 21].

ИЛ-10, продуцируемый Th2-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, тучными клетками, В-лимфоцитами и кератиноцитами, направляет развивающуюся воспалительную реакцию по Th2-пути [22, 23]. С другой стороны, ИЛ-10 оказывает противовоспалительное действие, ограничивая распространение аллергической воспалительной реакции [22–25]. Поэтому с дефицитом ИЛ-10 связывают тяжелое течение атопического дерматита и развитие выраженных обострений болезни [25–29].

Значение Т-лимфоцитов и цитокинов, ими продуцируемых, в развитии воспаления у больных атопическим дерматитом обосновывает необходимость патогенетической терапии, направленной на подавление воспалительной Т-клеточной реакции в дерме. С этой целью может применяться фототерапия, в основе которой лежит ультрафиолетовое (УФ) облучение кожи.

УФ-излучение характеризуется длинами волн от 100 до 400 нм, занимая спектральный диапазон между видимым светом и рентгеновским излучением. В зависимости от оказываемых биологических эффектов ультрафиолетовое излучение разделяют на 3 диапазона. По порядку длин волн от самых коротких до самых длинных выделяют коротковолновое, УФС (200–290 нм), средневолновое, УФВ (290–320 нм) и длинноволновое УФА-излучение (320–400 нм), которое дополнительно разделяют на УФА-2 (320–340 нм) и УФА-1-излучение (340–400 нм) [30, 31].

Для терапии заболеваний кожи используется ультрафиолетовое излучение диапазонов А и В. Наименее энергетическим из всех фракций УФ-излучения является УФА-1-диапазон (340–400 нм), который спектрально наиболее близок к видимому свету. Поскольку УФА-1-излучение обладает самой низкой энергией излучения в ультрафиолетовом спектре, предполагается, что оно в наименьшей степени оказывает повреждающее действие, в том числе в отношении ДНК [32]. В начале 80-х гг. ХХ в. с целью минимизировать нежелательные явления фототерапии, обусловленные содержанием в УФА-излучающих лампах эритемогенного УФБ-излучения, способного вызывать эритему и ожоги кожи, были разработаны аппараты для проведения УФА-1-терапии [32, 33]. Эти аппараты должны соответствовать ряду технических требований. Эритемогенное излучение для длины волны λ < 340 нм не должно превышать 5% от общего излучения, испускаемого его источником. Совсем незначительным должно быть содержание излучения с длинами волн λ < 320 нм. Должна быть предусмотрена возможность эффективной фильтрации инфракрасного света; излучение с длинами волн λ > 800 нм < 1 мм должно составлять менее 5% от общей плотности потока излучения [34].

В настоящее время в качестве источников излучения для УФА-1-фототерапии используются люминесцентные или металлогалогеновые лампы. В этих аппаратах исключена близкая по своим биологическим эффектам к УФБ-излучению (280–320 нм) УФА-2-часть УФА-диапазона (320–340 нм), считающаяся более эритемогенной, чем УФА-1-излучение [33–36]. В связи с этим порог эритемы для источников УФА-1-света очень высок и во время курса лечения достигается только у незначительного числа пациентов [32]. При оценке минимальной эритемной дозы, индуцируемой УФА-1-излучением, обнаружено, что среди участников исследования, среди которых 51% был со II фототипом кожи, 40% — с III фототипом и 9% — c IV фототипом, у большинства (56%) минимальная эритемная доза УФА-1-излучения превысила 130 Дж/см², у 30% участников минимальная эритемная доза составляла от 70 до 130 Дж/см², у 14% — от 20 до 70 Дж/см² [37].

В начале 90-х гг. ХХ в. УФА-1-терапия была внедрена в практику как метод фототерапии с наименьшим количеством побочных эффектов фототерапии [31]. При проведении УФА-1-терапии выделяют низкие, средние и высокие дозы УФА-1-излучения, несколько различающиеся в Европе и США. В Европе низкими дозами УФА-1-терапии считаются 10–20 Дж/см², средними — >20–70 Дж/см² и высокими — >70–130 Дж/см² [34]. В Соединенных Штатах США в качестве низких доз УФА-1-терапии рассматривают 20–40 Дж/см², средних — 40–80 Дж/см² и высоких — 80–120 Дж/см² [30].

Устройства, содержащие люминесцентные и металлогалогеновые лампы, существенно различаются по своей стоимости и мощности. Кабины с люминесцентными лампами дешевле и характеризуются меньшей мощностью, они позволяют проводить терапию низкими и средними дозами УФА-1-излучения. Терапия высокими дозами (до 130 Дж/см²) возможна только при использовании металлогалогеновых ламп.

Механизмы действия УФА-1-терапии

Эффективность УФА-1-терапии связана с подавлением воспалительной реакции за счет индукции апоптоза лимфоцитов, тучных клеток и клеток Лангерганса и ингибирования продукции Th2-цитокинов ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-31 [30, 31, 38]. Иммуносупрессивные эффекты УФА-1-излучения отличаются от эффектов других спектров ультрафиолетового излучения [32].

В связи с тем, что при прохождении УФА-излучения через ткани его энергия поглощается гораздо медленнее по сравнению с УФ-излучением диапазонов В и С, оно характеризуется наиболее глубоким проникновением и способно проникать на всю толщу дермы и даже в подкожную клетчатку, где может оказывать свое воздействие. Развитие фотобиологических эффектов УФА-1-терапии связывают с поглощением энергии УФА-излучения хромофорами [32]. Основными хромофорами кожи, поглощающими УФА-1-излучение, считаются порфирины и рибофлавины [34, 39]. Кроме них в коже присутствуют такие хромофоры, как меланин (в эпидермисе), гемоглобин и билирубин (в кровеносных сосудах дермы) [32].

Хромофоры представляют собой молекулы, которые благодаря своей химической структуре способны поглощать электромагнитную энергию и переносить ее на другие молекулы. Перенос хромофорами энергии УФА-излучения на молекулы кислорода приводит к образованию активных форм кислорода — синглетного кислорода (1O₂) и супероксидных анионов (•O₂–) и в дальнейшем — перекиси водорода и гидроксильных радикалов (•OH) [31]. Апоптоз Т- и В-лимфоцитов и незрелых пролиферирующих тучных клеток после воздействия УФА-1-излучения обусловлен образованием активных форм кислорода [40, 41]. Известны 2 механизма активации апоптоза, развивающегося после воздействия УФА-1-излучения. Один из них обусловлен действием супероксидных анионов, а другой является эффектом синглетного кислорода.

Оба механизма УФА-1-вызванного апоптоза включают воздействие активных форм кислорода на мегапоры клеточных митохондрий, которые представляют собой комплекс белков, представляющий собой канал, проходящий через наружную и внутреннюю мембраны митохондрии и функционирующий путем изменения конформации составляющих ее белков, регулируя тем самым активность метаболических процессов [42]. В результате повреждения мегапор супероксидными анионами высвобождается цитохром С, что активирует каспазозависимый, нечувствительный к циклоспорину А апоптоз лимфоцитов и незрелых тучных клеток [40]. Иначе действует синглетный кислород, который деполяризует мембраны митохондрий внутри клетки, приводя к открытию чувствительной к циклоспорину А митохондриальной мегапоры. Это приводит к высвобождению фактора, инициирующего апоптоз (AIF), который, в свою очередь, активирует другой каспазозависимый апоптотический каскад [40].

Особенностью апоптоза, индуцируемого УФА-1-излучением, является то, что он инициируется практически немедленно (менее 20 минут) после воздействия, поскольку в его развитии участвуют внутриклеточные белки, присутствующие в клетке и не требующие предварительного синтеза [40]. Этим УФА-1-терапия отличается от УФB- и ПУВА-терапии, после воздействия которых для развития апоптоза требуется время на синтез и накопление в клетке проапоптотических белков, например белка p53, индуцирующих запрограммированную гибель клеток [40, 43].

Поскольку гидроксильные радикалы, образующиеся после воздействия УФА-излучения, способны повреждать все компоненты ДНК, излучение этого спектра может также вызывать повреждение ДНК, хотя и менее выраженное по сравнению с воздействием УФB-излучения. В связи с этим апоптоз клеток воспалительного инфильтрата после воздействия УФА-1-излучения связан не только с активацией каспаз вследствие образования активных форм кислорода, но и с прямым повреждением клеточной ДНК [32, 44]. Кроме того, хромофоры после поглощения энергии УФА-излучения могут передавать ее энергию не только молекулам кислорода, но и непосредственно ДНК в форме одноэлектронного окисления. Основными продуктами окислительного повреждения клеток, опосредованного УФА-излучением, являются окисленные пуриновые и пиримидиновые основания, например 8-оксогуанин, который даже рассматривается как биоиндикатор воздействия УФА-излучения [31]. Помимо окисления пуриновых и пиримидиновых оснований, воздействие УФА-излучения также приводит к однонитевым разрывам ДНК и транзициям (заменам) C→T, аналогичным тем, что наблюдаются после УФB-облучения.

Апоптоз клеток воспалительного инфильтрата в коже больных атопическим дерматитом, получающих УФА-1-терапию, сопровождается уменьшением продукции воспалительных цитокинов. УФА-1-излучение подав-ляет продукцию ФНО-α и ИЛ-12 [32, 45]. Воздействие УФА-1-излучения также может привести к уменьшению уровня содержания в коже ИФН-γ и ICAM-1, которые участвуют в активации лимфоцитов, и их переходу в ткани соответственно [30, 46, 47]. С другой стороны, УФА-1-излучение стимулирует продукцию кератиноцитами ИЛ-10, обладающего противовоспалительными свойствами. ИЛ-10 подавляет антигенпрезентирующую функцию дендритных клеток и продукцию провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α) [48].

Тем самым УФА-индуцированное окислительное и прямое повреждение клеток, индуцирующее апоптоз клеток воспалительного инфильтрата, особенно Т-лимфоцитов, вызывает противовоспалительный эффект и может приводить к улучшению состояния больных атопическим дерматитом [31].

Эффективность УФА-1-терапии может быть различной у разных больных. Она может зависеть как от характеристик излучения, например его дозы, так и от индивидуальных особенностей пациентов, например от фототипа кожи. В связи с этим мы поставили цель оценить по данным литературы клиническую эффективность УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом и определить факторы, которые могут влиять на эффективность лечения.

Результаты анализа данных об эффективности УФА-1-терапии

Был проведен анализ литературы, обнаруженной в базах данных научной литературы PubMed и РИНЦ при поиске по ключевым словам атопический дерматит (atopic dermatitis, atopic eczema) и УФА-1-терапия (UVA-1-therapy). Если авторами публикаций не проводилась оценка динамики степени тяжести атопического дерматита, то для оценки эффективности УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом мы рассчитывали в процентах уменьшение степени тяжести заболевания независимо от использовавшегося в исследовании индекса тяжести болезни и уменьшение интенсивности зуда, если такие данные имелись. Учитывали дозы назначавшегося УФА-1-излучения, фототипы кожи больных, которым эта терапия назначалась. Характеризовали режимы проводимой УФА-1-терапии. Для оценки безопасности УФА-1-терапии анализировали характер и частоту возникновения нежелательных явлений.

Поиск в базах данных научной литературы PubMed и РИНЦ обнаружил 21 исследование различного дизайна, в которых оценивалась клиническая эффективность УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом. Среди них было 7 несравнительных исследований, в которых оценивалась только динамика состояния пациентов после курса лечения, и 14 сравнительных исследований. Дизайн сравнительных исследований эффективности УФА-1-терапии включал 2 варианта. Один вариант предусматривал формирование двух или более групп пациентов, которые получали лечение разными дозами УФА-1-излучения или другими методами фототерапии (УФB-311) [49], ПУВА-терапия [50], УФА-1-фототерапия холодным светом [51, 52], комбинированное УФА/УФB-излучение [51–54], топические кортикостероиды [54] или такролимус [55]. Проводилось также сравнение эффективности различных доз УФА-1-терапии: высоких и средних [56, 57], низких и средних [58], высоких, средних и низких [59]. Оценивалась динамика тяжести атопического дерматита в группе больных, получавших УФА-1-терапию в комбинации с лекарственной терапией, в сравнении с группой больных, которым проводилась только лекарственная терапия [60].

Другим вариантом сравнительных исследований были 3 исследования, в которых формировалась только одна группа пациентов. Но в этих сравнительных исследованиях с участием одной группы пациентов УФА-1-излучению в определенной дозе подвергали только одну половину тела пациентов, а другую либо облучали излучением другого спектра (УФБ-311) [61, 62], либо использовали другую дозу УФА-1-излучения [56].

В группы больных, которым проводилась УФА-1-терапия, были включены 503 больных атопическим дерматитом. УФА-1-терапия проводилась пациентам с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести, за исключением одного исследования, в котором была сформирована группа больных с легким атопическим дерматитом [63]. Для оценки степени тяжести болезни использовали различные индексы: SCORAD — в 14 исследованиях, оценку по Costa — в трех, SASSAD — в двух, EASI и лестерскую шкалу признаков LSS — по одному.

Распределение больных по фототипам кожи было подробно описано в 8 исследованиях, в которые были включены 1 пациент с I фототипом кожи, 45 пациентов — со II фототипом, 99 пациентов — с III фототипом, 14 пациентов — с IV фототипом [51, 53–58, 64]. В одном исследовании указания на фототип кожи были недостаточно определенными, так как распределение по фототипу кожи приводилось для всех включенных в исследование пациентов без учета того, что они затем были рандомизированы в группы, получавшие лечение различными методами [50]. В 12 исследованиях фототип кожи пациентов не определялся.

Режим УФА-1-терапии, рекомендованный больным атопическим дерматитом, был различным. Первоначально описывались результаты лечения, при котором процедуры назначали ежедневно в течение 10 или 15 дней (в режиме с ежедневным процедур в течение 10 или 15 дней) [53, 54]. В последующем от ежедневного режима УФА-1-излучения отказались. Процедуры УФА-1-терапии могли 3 раза в неделю в течение 6, 8 или 4–8 недель [49, 61, 62, 65]. Но чаще всего использовался режим терапии, при котором процедуры УФА-1-облучения назначали 5 раз в неделю в течение 3 недель [50–52, 56, 58, 59, 64]. Использовались также режимы терапии 5 раз в неделю в течение 4 или 5 недель [55, 60, 55–68]. В ряде исследований частота проведения УФА-1-терапии пациентам с атопическим дерматитом варьировала и составляла 3–5 раз в неделю или 4–5 раз в неделю [57, 63, 69, 70].

Указания на проведение сопутствующей терапии были представлены в 19 исследованиях. В 16 исследованиях сопутствующая терапия ограничивалась использованием эмолиентов. В 3 исследованиях дизайном предусматривалось одновременное проведение системной и наружной лекарственной терапии. Помимо эмолиентов пациентам могли назначаться антигистаминные, мембраностабилизирующие и седативные средства, сорбенты, наружно — пасты и кремы, содержащие нафталан, АСД 3-й фракции, ихтиол, водные растворы анилиновых красителей [60, 63, 70]. В двух исследованиях не было указаний, проводилась ли пациентам какая-либо сопутствующая лекарственная терапия [57, 69].

Нами был проведен анализ эффективности различных доз УФА-1-излучения в терапии больных атопическим дерматитом (таблица). Результаты терапии низкими дозами УФА-1-облучения значительно различались в зависимости от использования сопутствующей лекарственной терапии. В двух исследованиях эффективности УФА-1-терапии в низких дозах, проводившейся в режиме 5 раз в неделю в течение 3 недель, запрещалось любое системное и наружное лекарственное лечение, и пациенты могли использовать только эмолиенты [58, 59]. H.C. Dittmar и соавт. (2001) показали, что лечение низкими дозами УФА-1-облучения (кумулятивная доза 276 ± 43 Дж/см²) было неэффективным, приведя к уменьшению значения индекса SCORAD лишь на 15,1% [59]. По данным Kowalcir и соавт. (1995), УФА-1-терапия в низких дозах (кумулятивная доза 150 Дж/см²) оказалась значительно менее эффективной, чем лечение средними дозами УФА-1-излучения (кумулятивная доза 750 Дж/см²) [58]. Авторами сделано заключение, что использование низких доз УФА-1-излучения для терапии больных атопическим дерматитом нельзя считать оптимальным [58].

 

Таблица. Эффективность УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом в различных дозах УФА-1-излучения вне зависимости от фототипа кожи в отсутствие сопутствующей терапии

Table. The effectiveness of UVA-1-therapy in patients with atopic dermatitis in various doses of UVA-1-radiation, regardless of the skin phototype in the absence of concomitant therapy

Дозы	Кумулятивные дозы, Дж/см2	Уменьшение степени тяжести атопического дерматита	Ссылки
Низкие	276 ± 43	На 15,1%	[59]
Средние	750–1000	На 28,7–58,8%	[49–52, 56–59, 61, 62, 64–66, 68]
Высокие	1300–1950	На 34,7–75,4%	[53, 54, 56, 57, 59, 69]

 

Вместе с тем сочетание УФА-1-терапии низкими дозами с системной терапией антигистаминными и мембраностабилизирующими препаратами, а также с наружной лекарственной терапией, приводило к ее значительной эффективности. Показано, что в таком сочетании курсы УФА-1-терапии, состоявшие из 8–25 процедур и проводившиеся в режиме 4–5 раз в неделю с кумулятивными дозами облучения от 130 до 400 Дж/см² и 382,1 ± 133,5 Дж/см², приводили к уменьшению значения индекса SCORAD на 73,3–78,2% [60, 63, 70].

В 15 исследованиях оценивалась эффективность средних доз УФА-1-терапии [49–52, 55–59, 61, 62, 64–66, 68]. Кумулятивная доза УФА-1-излучения, полученная больными атопическим дерматитом, составляла от 750 Дж/см² до 1000 Дж/см². В 13 исследованиях эффективность средних доз УФА-1-терапии в лечении больных атопическим дерматитом была расценена как значительная. Степень тяжести атопического дерматита в конце курса УФА-1-терапии средними дозами уменьшалась на 28,7–58,8%. При этом в анализ не включались результаты УФА-1-терапии средними дозами, представленные графически без указания значения индекса степени тяжести атопического дерматита после проведенного лечения, что не позволяло количественно оценить динамику тяжести болезни [56, 58].

В исследовании, проведенном F. Legat и соавт. (2003), изменения степени тяжести атопического дерматита после курса терапии средними дозами УФА-1-излучения не достигли уровня статистической значимости (p = 0,055), однако в него было включено наименьшее количество пациентов — 9 человек, что снижает его статистическую мощность и вероятность обнаружить значимые различия, если они имеются [62].

В 6 исследованиях оценивалась эффективность высоких доз УФА-1-терапии [53, 54, 56, 57, 59, 69]. В 5 из них представлены данные о значительном уменьшении степени тяжести атопического дерматита. Терапия пациентам проводилась в различных режимах: 10 или 15 процедур ежедневно, 10 процедур в режиме 3–5 раз в неделю, а в трех исследованиях — 15 процедур в режиме 5 процедур в неделю в течение 3 недель. Кумулятивная доза составляла от 1300 Дж/см² до 1950 Дж/см². У данных пациентов было отмечено уменьшение степени тяжести болезни на 34,7–75,4%. Прямое сравнение эффективности терапии высокими и средними дозами УФА-1-излучения не выявило статистически значимых различий [56].

В анализ эффективности УФА-1-терапии высокими дозами не были включены результаты исследования, представленные графически без указания значения индекса степени тяжести атопического дерматита после проведенного лечения [54]. Кроме того, S. Tzaneva и соавт. (2001) не указали, достигли ли уровня статистической значимости изменения степени тяжести заболевания в процессе лечения высокими дозами УФА-1-излучения [56].

При оценке влияния фототипа кожи на результаты УФА-1-терапии показано, что средние дозы УФА-1-излучения в режиме терапии 5 процедур в неделю в течение 3 недель (кумулятивная доза — 750 Дж/см²) были эффективны в лечении пациентов со светлой кожей (фототипы I и II) [57]. Курс лечения, включавший 15 процедур облучения в режиме 5 раз в неделю в течение 3 недель (кумулятивная доза 750 Дж/см²), приводил к уменьшению значения SCORAD на 34,59%. Однако у пациентов с темной кожей (фототипы III и IV) УФА-1-терапия средними дозами была неэффективной, значение SCORAD после курса лечения уменьшилось у них на 11,02% [57]. Обнаружено также, что эффективность УФА-1-терапии в высоких дозах, в отличие от средних доз, не зависит от фототипа кожи, и у больных с III–IV фототипами значение SCORAD в аналогичном режиме уменьшалось на 44,22%, а у больных с I–II фототипами — на 35,9% [57].

Влияние УФА-1-терапии на интенсивность зуда оценивалось в 6 исследованиях, в которых УФА-1-излучение назначалось в средних дозах [49, 61, 62, 65, 66, 68]. Было показано, что за 24 процедуры УФА-1-облучения (кумулятивная доза — 930,6 Дж/см²) в режиме 3 раза в неделю в течение 8 недель интенсивность зуда уменьшилась на 45,3% [61]. Отмечено различное влияние на интенсивность зуда терапии средними дозами УФА-1-излучения в том же режиме 3 процедуры в неделю, но более короткими курсами в 6 недель. T. Gambichler и соавт. (2008) после курса лечения с кумулятивной дозой излучения 900 Дж/см² отметили статистически значимое уменьшение интенсивности зуда на 43,7% [65]. Однако по данным T. Gambichler и соавт. (2009), в результате курса УФА-1-терапии (кумулятивная доза облучения — 880 ± 40,4 Дж/см²) достигнуто менее выраженное уменьшение интенсивности зуда — на 26,78%, при этом не было указано, являлись ли выявленные изменения интенсивности зуда статистически значимыми [49]. Результатом УФА-1-терапии в режиме 5 раз в неделю в течение 4 недель (всего 20 процедур, кумулятивная доза не указана), проводившейся в рамках двух исследований, стало уменьшение интенсивности зуда на 47,4 и 49,0% соответственно [66, 68]. Не было выявлено статистически значимого уменьшения интенсивности зуда после курса УФА-1-терапии средними дозами (кумулятивная доза 1000 Дж/см²) в режиме 3 раза в неделю на протяжении 4–8 недель (всего — 12–24 процедуры) в исследовании, в котором приняло участие всего 9 человек, что может быть связано с малым объемом выборки, снижающим статистическую мощность исследования и вероятность обнаружить имеющиеся различия [62].

При сравнении эффективности УФА-1-терапии с другими методами лечения была отмечена равная эффективность средних доз УФА-1-терапии с УФБ-311 нм терапией [49, 61]. Описана большая эффективность ПУВА-терапии атопического дерматита по сравнению с УФА-1-терапией в средних дозах [50]. Сравнение эффективности терапии высокими дозами УФА-1-излучения и наружного лечения кортикостероидами продемонстрировало превосходство УФА-1-терапии перед топическим кортикостероидом флуокортолоном [54].

При оценке сроков наступления терапевтического эффекта УФА-1-терапии была продемонстрирована высокая скорость достижения улучшения состояния пациентов, которое наступало через 1 неделю при использовании средних и высоких доз УФА-1-излучения [53, 56].

Дизайн ряда исследований предусматривал наблюдение различной продолжительности времени за пациентами после проведенного курса фототерапии, что позволило получить данные о продолжительности ремиссии, достигнутой после проведенного курса УФА-1-терапии. В течение 1 месяца наблюдения после курса УФА-1-терапии отмечался сохраняющийся положительный эффект лечения [52, 64]. По данным S. Tzaneva и соавт. (2001), S. Tzaneva и соавт. (2010), медиана времени, через которое происходил рецидив, составила 4 недели (межквартильный диапазон 4–12 недель) [50, 56]. A. Osmola-Mańkowska и соавт. (2014) указали, что достигнутое после курса УФА-1-терапии в средних дозах улучшение у больных атопическим дерматитом сохранялось в среднем 6,6 недели [55]. О постепенном ухудшении состояния кожи в течение 2–3 месяцев после лечения средними дозами УФА-1-излучения сообщили 24 из 32 пациентов с атопическим дерматитом, что потребовало применения антигистаминных препаратов и кортикостероидных мазей [64]. Тем не менее отмечена возможность сохранения ремиссии даже через 6 месяцев после проведенного курса УФА-1-терапии [56].

Безопасность УФА-1-терапии

Данные о развившихся у пациентов с атопическим дерматитом нежелательных явлениях УФА-1-терапии были представлены в 14 исследованиях. При этом каждое из них характеризовалось регистрацией разных нежелательных явлений.

Одним из наиболее частых нежелательных явлений УФА-1-терапии описана гиперпигментация кожи, но она была зарегистрирована только в трех исследованиях [55, 69, 70]. В двух из них отмечено, что гиперпигментация появилась у 8 из 16 пациентов с атопическим дерматитом и у 28 из 30 пациентов соответственно [69, 70]. Частым нежелательным явлением во время УФА-1-терапии была сухость кожи, иногда требовавшая использования эмолиентов. Ее развитие отмечалось у 22 из 32 пациентов и у 15 из 28 пациентов с атопическим дерматитом [64, 70]. В других исследованиях, в которых на фоне УФА-1-терапии регистрировалось возникновение сухости кожи, частота ее развития не указывалась [53, 57, 63]. У пациентов отмечалось также развитие эритемы [49, 50, 55, 56, 68, 69]. Но S. Tzaneva и соавт. (2001) охарактеризовали эритему как редкое нежелательное явление УФА-1-терапии [56]. Обострение атопического дерматита во время УФА-1-терапии высокими дозами было зарегистрировано у 5 из 11 пациентов, что потребовало дополнительного назначения топических кортикостероидов [59].

Пациенты отмечали во время процедур УФА-1-терапии ощущение жара или избыточного тепла [50, 53, 55, 56, 60]. При этом если S. Tzaneva и соавт. (2001), использовавшие для лечения пациентов средние и высокие дозы УФА-1-излучения, отмечали, что ощущение жара у пациентов развивалось редко, но было болезненным, то в исследовании И.Н. Авдиенко и А.А. Кубанова (2009), применявших низкие дозы УФА-1-излучения, наоборот, отмечено, что ощущение жара развивалось у большинства пациентов, но было слабо выраженным [56, 60]. Ощущение жжения возникало у 7 из 23 пациентов и у 5 из 36 пациентов, получавших лечение методом УФА-1-терапии [50, 68]. Зуд также был отмечен как нежелательное явление УФА-1-терапии [51, 52, 55, 57, 64, 69]. Частота его развития существенно варьировала от 10 до 68,75% [51, 64]. Во время проведения процедур УФА-1-терапии отмечались также усиление потоотделения и общий дискомфорт, наблюдавшиеся у 10% пациентов [5, 1, 52].

В единичных случаях регистрировались пиодермия лица (у 1 пациента из 50) и фолликулиты (у 1 пациента из 23) [50, 51].

Отмечены случаи прекращения курса УФА-1-терапии из-за развития нежелательных явлений. G. von Kobyletzki и соавт. (1999) указали, что развитие нежелательных явлений стало причиной прекращения лечения методом УФА-1-облучения кожи 10% пациентов с атопическим дерматитом [51]. Этими нежелательными явлениями, зарегистрированными у 5 пациентов из 50 получавших лечение, были в 4 случаях — зуд, повышенное потоотделение, общий дискомфорт во время процедуры, в одном случае — прогрессирование пиодермии лица. В Корее из 16 пациентов, которым проводилась УФА-1-терапия, двое прекратили лечение из-за увеличения выраженности эритемы и зуда [69].

Лишь в одном исследовании была отмечена неэффективность УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом. Лечение было неэффективным у 4 из 23 пациентов, получавших лечение средними дозами УФА-1-излучения (70 Дж/см²) [50]. В 7 исследованиях не указано, развивались ли у пациентов нежелательные явления [54, 58, 60–62, 65, 66].

Обсуждение

Имеющиеся данные демонстрируют эффективность УФА-1-терапии в лечении больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести, несмотря на использование различных режимов терапии. Результаты сравнительных исследований показали, что оптимальными для лечения больных атопическим дерматитом следует считать средние дозы УФА-1-излучения (>20–70 Дж/см² по европейской классификации). По своей эффективности они не отличаются от высоких доз и превосходят низкие дозы УФА-1-излучения [56, 58]. В то же время получены данные о высокой эффективности комбинации низких доз УФА-1-терапии и лекарственной системной и наружной терапии. Нельзя исключить, что в комплекс лекарственной терапии, которая сопровождает УФА-1-терапию, могут входить препараты, обладающие фотосенсибилизирующим действием, повышающие чувствительность к ультрафиолетовым лучам и, соответственно, повышающие эффективность фототерапии. В число таких лекарственных препаратов включают часто использующиеся для лечения больных атопическим дерматитом антигистаминные препараты и топические кортикостероиды [71].

Полученные данные указывают на возможное влияние фототипа кожи на эффективность УФА-1-терапии в различных дозах. Терапия средними дозами УФА-1-излучения была эффективной только для пациентов с I и II фототипами кожи, но не для пациентов с III и IV фототипами, в отличие от высоких доз УФА-1-излучения, которые были эффективны для лечения больных и с I–II, и с III–IV фототипами кожи [57]. Эти данные согласуются с результатами оценки влияния фототипа кожи на величину минимальной эритемной дозы УФА-1-излучения, согласно которой существует корреляция между фототипом кожи и минимальной эритемной дозой УФА-1-излучения. Обнаружено, что минимальная эритемная доза составляла для I, II, III и IV фототипов кожи 22, 42, 86 и 100 Дж/см² соответственно [72]. Однако M. Welti и соавт. (2020) не обнаружили такой корреляции между минимальной эритемной дозой УФА-1-излучения и фототипом кожи [73]. Такое противоречие требует продолжения исследований зависимости минимальной эритемной дозы УФА-1-излучения и эффективности УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом от фототипа кожи.

Важным признаком атопического дерматита, наиболее значимо снижающим качество жизни пациентов, является зуд. Хотя влияние УФА-1-терапии на интенсивность зуда оценивалось лишь в небольшом числе исследований, проведенные исследования продемонстрировали ее эффективность в уменьшении интенсивности зуда.

Первоначально терапия методом УФА-1 проводилась в ежедневном режиме. Однако в последующем при определении минимальных эритемогенных доз было показано, что в зависимости от фототипа кожи и облучаемого участка эритема может возникать спустя 4–8 часов после облучения. С учетом времени, которое эта эритема может сохраняться, было сделано предположение, что режим ежедневных УФА-1-облучений несет в себе риск развития со временем кумулятивной эритемы [74]. В последующем для терапии больных атопическим дерматитом использовались режимы УФА-1-облучения 3–5 процедур в неделю.

УФА-1-терапия показала себя как безопасный метод лечения больных атопическим дерматитом. Указано, что УФА-1-терапия хорошо переносится пациентами и может назначаться даже при обострениях атопического дерматита, сопровождающихся яркой эритемой [54, 59].

Наиболее характерным нежелательным явлением УФА-1-терапии является ощущение пациентами избыточного тепла и жара во время проведения процедур, поскольку процедуры УФА-1-терапии характеризуются существенным выделением тепла люминесцентными или металлогалогеновыми источниками УФА-1-излучения. Развитие этих нежелательных явлений УФА-1-терапии обусловлено длительным временем воздействия низкоэнергетического УФА-1-излучения, необходимым для проявления его биологического эффекта [34]. Процедура УФА-1-терапии в зависимости от применяемой дозы может занимать от 30 минут до 1 часа или более, в отличие от терапии с использованием UVB-излучения или PUVA-терапии, которые требуют гораздо более короткого времени воздействия, длящегося секунды или минуты [30, 34]. В связи с этим современные аппараты для УФА-1-терапии оборудуют системами кондиционирования, предназначенными для охлаждения воздуха в кабине.

Зуд и гиперпигментацию также относят к частым нежелательным явлениям УФА-1-терапии [30, 75–77]. Гиперпигментация бывает наиболее выражена на участках ранее пораженной кожи [30]. Возможно развитие эритемы [30]. Не исключается активация герпетической инфекции или индукция фотодерматозов [34, 78]. Отмечена развития на фоне УФА-1-терапии обострения атопического дерматита или увеличения сухости кожи, но в таких случаях было продолжить фототерапию, назначив дополнительно топические кортикостероиды или эмолиенты. У 3% больных атопическим дерматитом обнаружена фоточувствительность, препятствующая проведению фототерапии [79].

Серьезные нежелательные явления УФА-1-терапии, требовавшие прекратить лечение, наблюдались редко. Чаще всего причиной прекращения лечения была невозможность для пациента продолжать лечение из-за общего дискомфорта во время процедуры — повышенного потоотделения, усиления зуда, а также из-за усиления эритемы [51, 69]. Кроме того, причиной отмены курса УФА-1-терапии было развитие пиодермии [51].

Убедительные данные о наличии или отсутствии у УФА-1-излучения канцерогенных свойств отсутствуют, в связи с чем пациентам, получающим УФА-1-терапию, следует рекомендовать избегать посещения соляриев и избыточного воздействия естественного солнечного света, пока не будет определена величина этого риска [30]. Пациентам, получающим курсы УФА-1-терапии, показано регулярное проведение полного осмотра кожи для выявления ее новообразований.

В редких случаях УФА-1-терапия больных атопическим дерматитом может быть неэффективной. Было показано, что терапевтический ответ на УФА-1-терапию значительно менее выражен у больных атопическим дерматитом с высоким уровнем общего и аллерген-специфических IgE в сыворотке крови, которые, как предполагается, плохо переносят повышение потоотделения во время терапевтических процедур [52, 80]. Кроме того, эффективность УФА-1-терапии может уменьшать высокая плотность колонизации кожи золотистым стафилококком [80]. У людей, у которых была неэффективной УФА-1-терапия, часто высевалась кишечная Candida albicans [80].

При назначении УФА-1-терапии следует учитывать противопоказания к ее назначению. К ним относятся нарушения фоточувствительности (например, пигментная ксеродерма, порфирия), прием фотосенсибилизирующих препаратов, наличие злокачественных новообразований кожи в анамнезе (меланома и немеланомный рак кожи), длительная иммуносупрессия (например, после трансплантации органов) и лучевая терапия в анамнезе. Установлено, что воздействие азатиоприна в сочетании с УФА-1-излучением повышает риск развития повреждения ДНК и развития рака кожи [30, 81]. В связи с этим перед началом курса УФА-1-терапии необходимо тщательно оценить анамнез пациента, включая фототип кожи, чувствительность к воздействию солнца и наличие в анамнезе злокачественных новообразований кожи. В частности, необходимо исключить прием пациентом потенциальных фототоксических и фотоаллергических препаратов и наличие у него фотодерматозов. Не следует сочетать с УФА-1-терапией лечение иммунодепрессантами, например азатиоприном [34, 82]. В связи с тем, что на фоне фототерапии повышается риск развития лимфом и новообразований кожи во время лечения циклоспорином [83], не следует проводить комбинированное лечение методом УФА-1-терапии и циклоспорином.

Несмотря на то что проведенные исследования демонстрируют эффективность УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом, дизайн большинства из них не позволил оценить ряд важных показателей эффективности терапии, что требует их дальнейшего изучения. К этим показателям относятся скорость наступления терапевтического эффекта, длительность его сохранения, что позволит рассчитать продолжительность необходимого курса лечения. Эффективность УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом демонстрировалась как процентное уменьшение значения показателя степени тяжести болезни в конце курса терапии по сравнению с исходным значением. Тем не менее, чтобы получить возможность сопоставлять эффективность УФА-1-терапии с эффективностью других методов лечения больных атопическим дерматитом, необходима оценка таких широко используемых в настоящее время показателей, как SCORAD50, SCORAD75 и EASI50, EASI75, отражающих долю больных, у которых степень тяжести атопического дерматита в процессе лечения уменьшилась соответственно на 50% и более и на 75% и более. При этом необходимо оценивать не только динамику степени тяжести атопического дерматита, но и интенсивность его важнейшего признака — зуда. Представляется, что эффективность УФА-1-терапии может быть оценена только в случае отсутствия сопутствующей лекарственной терапии. Кроме того, в ранее проведенных исследованиях оценивались лишь некоторые нежелательные явления. Представляется необходимым для оценки безопасности УФА-1-терапии тщательный учет любых развивающихся нежелательных явлений как легких, так и серьезных, требующих отмены лечения.

Заключение

УФА-1-терапия является эффективным и безопасным методом терапии больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести. Эффективность УФА-1-терапии больных атопическим дерматитом проявляется достаточно быстро и может стать заметной уже через одну неделю лечения. При назначении УФА-1-терапии следует учитывать имеющиеся противопоказания, а также неудобства ее применения — длительность процедур, которая может достигать 1 часа и более, что требует длительного пребывания пациентов в условиях нагревающего микроклимата. Тем не менее оптимальный режим проведения УФА-1-терапии больным атопическим дерматитом до конца не определен, что требует проведения соответствующих исследований.

Участие авторов: все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Концепция и дизайн статьи, одобрение окончательной версии статьи — А.А. Кубанов; анализ литературы, сбор и обработка материала, написание текста статьи — В.В. Чикин; концепция, дизайн, подготовка текста статьи — А.Э. Карамова; анализ литературы, сбор материала — Л.Х. Давлетбаева.

Authors' participation: all authors made a significant contribution to the search and analytical work and preparation of the article, read and approved the final version before publication.

Concept and design, final approving the article — Alexey A. Kubanov; literature analysis, data collection, analysis, and interpretation, writing an article — Vadim V. Chikin; concept and design development, data analysis and interpretation, writing an article — Arfenya E. Karamova; literature analysis, data collection — Liaisan K. Davletbaeva.

About the authors

A. E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

V. V. Chikin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

A. A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow

L. K. Davletbaeva

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: lesya-gl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4952-0800
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files