Эффективность и безопасность двухлетней терапии нетакимабом у пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования BCD-085-7/PLANETA

Полный текст

Обоснование

Псориаз — хроническое иммуноопосредованное рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, часто сопровождающееся метаболическими нарушениями, поражениями опорно-двигательного аппарата и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы [1, 2]. Нетакимаб, оригинальное моноклональное антитело к ИЛ-17, является инновационным препаратом для лечения псориаза. Выводы об устойчивости ответа на терапию возможны только при оценке эффективности и безопасности препарата при его длительном применении.

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности терапии нетакимабом на протяжении 2 лет у пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом.

Методы

Дизайн исследования

BCD-085-7/PLANETA — продолжающееся международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 3-й фазы препарата нетакимаб (BCD-085) у больных среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом (ClinicalTrials.gov; NCT03390101), проводимое в соответствии с Хельсинкской декларацией и по принципам надлежащей клинической практики.

Пациентов, отвечающих критериям включения/невключения, стратифицировали по весу (до 100 кг / 100 кг и выше), предшествующему применению моноклональных антител для лечения псориаза (получавшие/не получавшие), величине PASI (до 20 баллов / 20 и более баллов), наличию псориатического артрита (отсутствует/имеется) и рандомизировали в соотношении 2:2:1 в одну из 3 групп исследования: в первой группе пациенты получали препарат нетакимаб 1 раз в 2 недели после периода индукции (еженедельное введение на протяжении 3 недель), во второй — 1 раз в 4 недели, также после индукции, в третьей группе — плацебо. Блочная рандомизация проводилась с использованием электронной централизованной системы на основе программы-генератора случайных чисел. Двойной слепой период продолжался с 0-й по 12-ю неделю клинического исследования, после 12-й недели все участники принимали нетакимаб 1 раз в 4 недели. В статье анализируется двухлетний период активной терапии пациентов.

Критерии соответствия

В исследование включали пациентов обоего пола старше 18 лет с диагнозом среднетяжелого или тяжелого бляшечного псориаза (площадь поверхности тела, пораженной псориазом (BSA) ≥ 10%, оценка распространенности и тяжести псориаза по индексу PASI ≥ 10 баллов, общая оценка тяжести псориаза врачом по шкале sPGA ≥ 3 баллов), установленным не ранее полугода до даты подписания информированного согласия. Участники являлись кандидатами для проведения фототерапии и/или системной терапии. Пациенты, ранее получавшие системную терапию, в т.ч. ингибиторы ФНО-альфа и/или УФ-облучение, при ее неэффективности могли быть включены в исследование.

В исследование не включали пациентов с другими формами псориаза (псориатическая эритродермия, пустулезный псориаз, каплевидный псориаз и т.д.) или имеющих иные патологические изменения кожи (например, экзема), затрудняющие оценку результатов лечения. Пациентов, ранее применявших моноклональные антитела против ИЛ-17 или его рецептора или получавших более 1 препарата моноклональных антител / их фрагментов, не включали в исследование. В других случаях терапия моноклональными антителами отменялась минимум за 12 недель, системная терапия и фототерапия — за 4 недели, препараты местного применения — за 2 недели до подписания информированного согласия. Пациентам было предоставлено достаточно времени на принятие решения, были даны ответы на их вопросы, и получено добровольное согласие на участие в исследовании.

На скрининге пациентам проводили рентгенографию органов грудной клетки и лабораторный тест на туберкулез (диаскинтест, или квантифероновый тест, или T-spot). При получении сомнительного результата теста пациентов направляли на консультацию к фтизиатру, и при отсутствии туберкулеза они могли быть включены в исследование.

Условия проведения

Исследование проводится в 24 исследовательских центрах на территории Российской Федерации и Республики Беларусь.

Продолжительность исследования

Набор пациентов осуществлялся с января по май 2018 г. Общая запланированная продолжительность исследования — около 3 лет.

Описание медицинского вмешательства

На протяжении первых 3 недель исследования (период индукции), в зависимости от группы, пациенты получали еженедельные подкожные введения нетакимаба в дозе 120 мг (2 инъекции нетакимаба, 60 мг/мл) или плацебо (2 инъекции по 1 мл каждая). Затем пациенты первой группы (BCD-085 Q2W) получали препарат в дозе 120 мг на 4, 6, 8 и 10-й неделях (каждые 2 недели). Пациенты второй группы (BCD-085 Q4W) получали препарат в той же дозе 1 раз в 4 недели, т.е. на неделях 6 и 10, а на неделях 4 и 8 им вводили плацебо с целью маскирования терапии. Пациентам группы Плацебо вводили соответствующие подкожные инъекции на 4, 6, 8 и 10-й неделях.

После проведения оценки эффективности терапии на 12-й неделе группы переводились на активную терапию (120 мг нетакимаба раз в 4 недели), которую получали открыто. При этом в группе Плацебо пациентам на протяжении первых 3 недель нетакимаб вводили еженедельно, а затем раз в 4 недели. Пациенты, не достигшие PASI 75 на 52-й неделе, досрочно исключались из исследования как не ответившие на терапию. Остальные пациенты продолжили участие в продленном периоде с сохранением той же схемы и дозы терапии.

Исходы исследования

Основной исход исследования:

Основной конечной точкой данного исследования была оценка доли пациентов, достигших PASI 75 на неделе 12. Полученные результаты были детально описаны ранее [3].

Дополнительные исходы исследования:

В рамках данной статьи мы представляем результаты оценки долгосрочной эффективности и безопасности нетакимаба через 2 года терапии.

Анализ в подгруппах

Анализ эффективности за 2 года терапии нетакимабом выполняли для пациентов ITT- и PP-популяций. В популяцию ITT включались данные всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу нетакимаба (N = 212), а в PP — только тех, для которых на каждом визите, заявленном протоколом, были получены соответствующие данные (N = 147). Анализ безопасности представлен для популяции ITT (N = 212).

Методы регистрации исходов

Оценку эффективности проводили на основании доли пациентов, достигших 75, 90 и 100% улучшения индекса PASI; доли пациентов, достигших sPGA 0–1 / sPGA 0 и DLQI 0–1. Качество жизни оценивали по изменению балла DLQI по сравнению с исходными данными. Кроме того, учитывали изменение от исходных значений индекса NAPSI и выраженности зуда по визуальной аналоговой шкале (0–100 мм). Оценка безопасности основывалась на учете нежелательных явлений (НЯ), результатах физикального осмотра, лабораторных и инструментальных исследований. Дополнительно оценивали долю пациентов, у которых обнаруживались связывающие и/или нейтрализующие антилекарственные антитела.

Этическая экспертиза

Исследование выполнено в соответствии со стандартами GCP и принципами Хельсинкской декларации и проводится на основании разрешений Министерств здравоохранения Российской Федерации № 616 от 28.11.2017 и Республики Беларусь № 01-11-14/1368 от 05.02.2018. Также протокол клинического исследования и поправка к нему были одобрены без замечаний Советом по этике Российской Федерации (выписки из протоколов № 158 от 07.11.2012 и № 183 от 18.12.2018) и этическими комитетами всех участвующих центров.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки:

В данном исследовании проводилась проверка трех гипотез: двух гипотез превосходства исследуемого препарата над плацебо (при введении 1 раз в 2 или 4 недели) и гипотезу неменьшей эффективности обоих режимов введения нетакимаба. В качестве критерия эффективности терапии при расчете размера выборки использовали частоту достижения PASI 75 к 12-й неделе исследования в каждой группе.

Все гипотезы проверяли при следующих условиях: ошибка первого рода — 5% (α = 0,05), ошибка второго рода — 20% (β = 0,2), мощность — 80%. Размер выборки рассчитывали на основании метода, описанного Chow Sh.-Ch. с соавт. [4], при использовании данных об эффективности иксекизумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым бляшечным псориазом [5]. Граница превосходства исследуемого препарата в разных режимах применения над плацебо была принята равной 0. Граница неменьшей эффективности нетакимаба в исследуемых режимах составила –20,38%. С учетом возможного 10% выбывания в исследование необходимо было включить 213 пациентов.

Методы статистического анализа данных:

Для статистического анализа использовался пакет программ SAS® (SAS Institute Inc., NC, USA), для проверки результатов анализа эффективности дополнительно применялся свободный язык программирования R. Описательная статистика для количественных данных представлена средним значением, стандартным отклонением, медианой, первым (Q1) и третьим (Q3) квартилями. Частотные показатели представлены числом и долей пациентов. Сравнение частот проводилось с помощью точного критерия Фишера и критерия χ² Пирсона с поправкой Йетса.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование было рандомизировано 213 пациентов: 85 — получали нетакимаб 1 раз в 2 недели (группа BCD-085 Q2W); 84 — 1 раз в 4 недели (группа BCD-085 Q4W) и 44 пациента — плацебо. В группе Плацебо количество пациентов, ранее получавших терапию метотрексатом, было в 2,2 и 1,5 раза больше, чем в группах BCD-085 Q2W и BCD-085 Q4W соответственно. Данное различие не могло повлиять на результаты клинического исследования, так как у всех пациентов метотрексат отменялся за 4 недели до включения. В остальном группы были сопоставимы по демографическим признакам и исходным характеристикам заболевания (табл. 1).

 

Таблица 1. Демографические данные и исходные характеристики основного заболевания (N = 213) / Table 1. Baseline demographics and clinical characteristics (N = 213)

Параметры	Группы
	BCD-085 Q2W (n = 85)	BCD-085 Q4W (n = 84)	Плацебо (n = 44)
Возраст, лет*	42,9 ± 11,3	42,7 ± 12,3	42,2 ± 13,4
Мужчины, n (%)	63 (74,1)	58 (69,1)	35 (79,6)
Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2*	28,6 ± 5,7	29,0 ± 5,1	27,9 ± 5,6
Длительность заболевания, мес.*	139,2 ± 122,9	122,8 ± 99,6	134,8 ± 123,6
Степень тяжести и распространенности псориаза (PASI), балл*	22,3 ± 11,1	22,1 ± 10,0	24,3 ± 11,2
Площадь пораженной псориазом кожи (BSA), %*	29,6 ± 19,3	29,2 ± 17,7	31,3 ± 21,5
Оценка тяжести псориаза по шкале sPGA, балл*	3,5 ± 0,6	3,6 ± 0,6	3,7 ± 0,7
Оценка выраженности зуда пациентом по ВАШ, мм*	46,3 ± 28,0	47,0 ± 26,4	47,6 ± 28,0
Оценка дерматологического индекса качества жизни пациентом (DLQI), балл*	14,0 ± 7,4	13,5 ± 6,6	14,5 ± 7,8
Оценка состояния ногтевых пластин (NAPSI), балл**	7 [0–29]	14 [2–28]	14 [0–37]
Предшествующая терапия, n (%)
Фототерапия	47 (55,3)	50 (59,5)	30 (68,2)
Глюкокортикоиды	23 (27,1)	32 (38,1)	16 (36,4)
Системная терапия моноклональными антителами и ингибиторами янус-киназ	5 (5,9)	6 (7,1)	1 (2,3)
Другая системная терапия	24 (28,2)	34 (40,5)	22 (50,0)

Примечание. * — M ± SD; ** — Me [Q1; Q3].

 

Основной период исследования (недели 0–54) завершил 201 пациент, 190 пациентов закончили 2 года терапии (рис. 1).

 

Рис. 1. Распределение пациентов в ходе исследования BCD-085-7/PLANETA: a — НЯ/СНЯ, приведшие к досрочному завершению КИ (MedDRA v. 24.0): положительный результат исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis (n = 3), сахарный диабет 2-го типа + сосудистый коллапс (n = 1); b — НЯ/СНЯ, приведшие к досрочному завершению КИ (MedDRA v. 24.0): колит язвенный (n = 1), положительный результат исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis (n = 1), интерстициальная болезнь легких + осложнение процедуры со стороны дыхательной системы (n = 1); c — пациенты, не достигшие PASI 75 / Fig. 1. Subject Disposition in BCD-085-7/PLANETA Study: a — AEs/SAEs leading to discontinuation (MedDRA v. 24.0): Mycobacterium tuberculosis complex test positive (n = 3), type 2 diabetes mellitus + circulatory collapse (n = 1); b — AEs/SAEs leading to discontinuation (MedDRA v. 24.0): сolitis ulcerative (n = 1), Mycobacterium tuberculosis complex test positive (n = 1), interstitial lung disease + respiratory tract procedural complication (n = 1); c — Subjects did not achived PASI 75

 

У 131 пациента (61,5%) отмечалось поражение ногтевых пластин: у 49 пациентов (57,6%) из группы BCD-085 Q2W; у 57 (67,9%) — из группы BCD-085 Q4W и у 27 (61,4%) — получавших плацебо. Также у 15 включенных пациентов (7,0%) был диагностирован псориатический артрит: у 6 (7,1%), 7 (8,3%) и 2 (4,5%) пациентов соответственно.

Основные результаты исследования

PASI 75 к 12-й неделе исследования достигли 77,65 и 83,33% пациентов из групп исследуемого препарата (BCD-085 Q2W и BCD-085 Q4W соответственно) и ни один пациент из группы Плацебо. Было доказано, что оба режима превосходят по эффективности плацебо. При этом применение более редкого режима введения (1 раз в 4 недели) было не менее эффективно, чем введение нетакимаба 1 раз в 2 недели. Полученные результаты были детально описаны ранее [3].

Дополнительные результаты исследования

Анализ сохранения ответа на длительную терапию нетакимабом проводили в популяциях ITT и РР.

В популяции ITT достижение PASI 75/90/100 через год после терапии составило 88,7/74,5/56,6%, ко второму году терапии эти показатели составили 69,3/58,0/40,6%. Так как второй год терапии пришелся на 2020 год, когда была объявлена пандемия COVID-19 и получение данных по эффективности было затруднено, дополнительно проводили анализ достижения данных параметров у пациентов, не пропустивших ни одного визита оценки эффективности (РР-популяция). В популяции PP достижение PASI 75/90/100 через год после терапии составило 100/85,0/66,0%, ко второму году терапии эти показатели составили 93,2/78,2/53,1% (рис. 2а).

 

Рис. 2. Изменение ответа на протяжении двух лет терапии: а — доля пациентов, достигших PASI 75/90/100; б — доля пациентов, достигших sPGA 0/0–1; в — среднее изменение качества жизни на протяжении 2-го года терапии в баллах по DLQI; г — среднее изменение интенсивности зуда на протяжении 2-го года терапии в мм по ВАШ / Fig. 2. Response change through two-year therapy: а — the proportion of patients achieved PASI 75/90/100; b — the proportion of patients achieved sPGA 0/0–1; c — mean change in the quality of life by DLQI scores through 2-year therapy; d — mean change in the pruritus intensity by VAS, mm through 2-year therapy

 

Показателей «чистая» и «почти чистая» кожа по шкале sPGA (0–1 балл) через год после терапии достигли 81,1% в популяции ITT и 92,5% в популяции PP. Ко второму году терапии данный показатель сохранялся у 60,8 и 81,6% пациентов в популяции ITT и РР соответственно. При этом полный регресс высыпаний (sPGA 0) через год терапии отмечали у 57,5 и 66,7%, а через 2 года эффект сохранялся у 41,0 и 53,7% пациентов из популяции ITT и РР соответственно (рис. 2б).

Применение нетакимаба приводило к устойчивому повышению качества жизни пациентов. Среднее изменение балла DLQI по сравнению со скринингом к первому году терапии составляло около 12 баллов, т.е. заболевание или не оказывало влияния на качество жизни пациентов, или это влияние было незначительным. Тот же уровень изменения в абсолютных показателях сохранялся вплоть до второго года терапии. Аналогичные результаты были получены в отношении интенсивности зуда, отмечаемого пациентами на визуально-аналоговой шкале (ВАШ). В среднем изменение интенсивности по ВАШ в сравнении со скринингом составило около –40 мм к концу первого года и оставалось стабильным до конца второго года терапии. С учетом того, что на скрининге у пациентов всех групп интенсивность зуда была около 50 мм по ВАШ, сокращение на 40 мм указывает на снижение интенсивности как минимум с умеренного до слабого (рис. 2в и г).

Следует также отметить, что среднее изменение балла NAPSI на протяжении 2 лет терапии в обеих популяциях составило –20 баллов, что с учетом исходных значений свидетельствует о значительном сокращении зоны поражения ногтевых пластин, вплоть до полного исчезновения признака (рис. 3).

 

Рис. 3. Среднее изменение состояния ногтевых пластин на протяжении второго года терапии в баллах по NAPSI / Fig. 3. Mean change in nail psoriasis by NAPSI scores through 2-year therapy

 

Нежелательные явления

В течение 2 лет терапии у нетакимаба сохранялся благоприятный профиль безопасности (табл. 2). Чаще всего сообщалось о следующих НЯ: нейтропения, повышение уровня холестерина в крови, инфекция верхних дыхательных путей, гипергликемия, гипербилирубинемия. Большинство НЯ было слабой или средней степени выраженности. Летальные исходы отсутствовали.

 

Таблица 2. Профиль безопасности за 2 года терапии нетакимабом / Table 2. Netakimab Safety Profile through 2 Year Therapy

Показатель	Популяция-ITT (N = 212), n (%)
Доля больных, у которых отмечалось развитие НЯ	119 (56,1)
Доля больных, у которых отмечалось развитие НЯ 3–4-й степени токсичности	32 (15,1)
Доля больных, у которых отмечалось развитие СНЯ	13 (6,1)
Наиболее частые нежелательные явления:
Нейтропения	21 (9,9)
Повышение уровня холестерина в крови	19 (9,0)
Инфекция верхних дыхательных путей	17 (8,0)
Гипергликемия	17 (8,0)
Гипербилирубинемия	17 (8,0)
НЯ особого интереса:
Положительный результат исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis	7 (3,3)
Рожистое воспаление	1 (0,5)
Колит язвенный	1 (0,5)
Интерстициальная болезнь легких	1 (0,5)

 

За 2 года терапии для 7 пациентов сообщалось о положительном результате исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis. Однако ни у одного пациента в последующем диагноз туберкулеза не подтвердился. Зарегистрировано 3 непредвиденные серьезные нежелательные реакции: рожистое воспаление, язвенный колит и интерстициальная болезнь легких.

На протяжении 2 лет терапии у 2 пациентов (1%) однократно сообщалось об образовании связывающих антител (САТ). САТ были транзиентными и не приводили к снижению эффективности. Антител, обладающих нейтрализующей активностью, обнаружено не было.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Результаты проведенного исследования указывают на сохранение эффективности нетакимаба на протяжении 2 лет терапии. Показано поддержание высокого качества жизни больных псориазом. Длительная терапия не приводила к повышению иммуногенности. Профиль безопасности оставался благоприятным.

Обсуждение основного результата исследования

Целью настоящего исследования было не только доказать наличие высокой краткосрочной эффективности нетакимаба, но и показать сохранение этого ответа при длительной терапии. До начала терапии псориатические поражения у пациентов в среднем занимали до трети поверхности тела, средний балл по PASI был выше 22, качество жизни было низким (среднее DLQI = 14,0; 13,5 и 14,5 балла в зависимости от группы) (табл. 1).

Около 90% пациентов, получивших хотя бы одну дозу нетакимаба (89,6%; 190 из 212), продолжали лечение в течение 2 лет. Показано, что большинство пациентов, достигших выраженного клинического ответа (PASI 75), сохраняли его на протяжении 2 лет.

В 2020 г. было объявлено о пандемии COVID-19, в связи с чем были введены карантинные мероприятия. Эти меры во многом оказали неблагоприятное влияние на проведение клинических исследований, а именно на получение данных эффективности и безопасности [6, 7].

Из-за пропущенных визитов у многих пациентов невозможно было провести оценку эффективности к концу второго года терапии, что, возможно, привело к искажению результатов эффективности. Для минимизации влияния пропусков, связанных с карантинными мероприятиями, был проведен субанализ эффективности на данных пациентов, не пропустивших ни одного визита в период пандемии (популяция PP).

На фоне двухлетней терапии нетакимабом полная ремиссия псориаза (PASI 100, sPGA 0) сохранялась у более 50% пациентов, вошедших в популяцию PP, а более 70% — сохранили частичную ремиссию (PASI 90, sPGA 0-1). При этом, вне зависимости от пропусков визитов, в течение 2 лет отмечали сохранение положительного влияния нетакимаба на качество жизни пациентов, сокращение зоны поражения ногтевых пластин и интенсивности зуда.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение нетакимаба остается эффективным на протяжении 2 лет терапии. Схожие результаты долгосрочной эффективности были опубликованы для секукинумаба и иксекизумаба [8, 9].

На протяжении второго года терапии было зарегистрировано 3 НЯ, не соответствующие ранее имеющейся информации о безопасности нетакимаба: рожистое воспаление, язвенный колит и интерстициальная болезнь легких. О развитии язвенного колита и рожистого воспаления, однако, сообщалось при применении других моноклональных антител против ИЛ-17 (секукинумаб и иксекизумаб), что связано с ингибированием ИЛ-17 [10–13]. О развитии интерстициальной болезни легких при применении ингибиторов ИЛ-17 ранее не сообщалось. Однако, согласно литературным данным, ее развитие может быть связано с течением основного заболевания (псориаз) [14]. На всем протяжении терапии иммуногенность нетакимаба оставалась низкой. Таким образом, к концу второго года терапии профиль безопасности нетакимаба остается благоприятным.

Ограничения исследования

Пандемия COVID-19 и действия, направленные на ее ограничение, оказали негативное влияние на сбор данных по эффективности в настоящем исследовании и могли привести к некоторому занижению полученных результатов. Необходимо дальнейшее исследование долгосрочной эффективности и безопасности в рамках данного исследования.

Заключение

В настоящем исследовании было показано, что терапия нетакимабом в дозе 120 мг остается эффективной у пациентов со среднетяжелым и тяжелым бляшечным псориазом на протяжении 2 лет и обеспечивает высокое качество жизни. Иммуногенность препарата оставалась низкой, образующиеся антитела не обладали нейтрализующей активностью и не оказывали влияния на эффективность. Профиль безопасности при применении нетакимаба в течение 2 лет остается благоприятным. Полученные результаты могут определять выбор препарата для проведения долгосрочной терапии.

Об авторах

Андрей Леонидович Бакулев

Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского

Email: al_ba05@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1450-4942
SPIN-код: 6708-7386

д.м.н., проф., зав. каф. дерматовенерологии и косметологии

Россия, 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112

Алексей Викторович Самцов

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: avsamtsov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9458-0872
SPIN-код: 2287-5062

д.м.н., профессор

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

Евгений Владиславович Соколовский

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: s40@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7610-6061
SPIN-код: 6807-7137

д.м.н., профессор

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

Муза Михайловна Кохан

Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии

Email: mkokhan@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6353-6644
SPIN-код: 3470-9306

д.м.н., профессор

Россия, 620076, Екатеринбург, ул. Щербакова, д. 8

Марианна Михайловна Хобейш

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0001-8670-7223
SPIN-код: 4377-8101

к.м.н., доцент

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

Владислав Ринатович Хайрутдинов

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: haric@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0387-5481
SPIN-код: 4417-9117

д.м.н., доцент

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

Арфеня Эдуардовна Карамова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-код: 3604-6491

к.м.н.

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Ольга Юрьевна Олисова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-код: 2500-7989

д.м.н., профессор

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Дмитрий Владимирович Игнатьев

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: dmitrywork@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-8751-3965
SPIN-код: 6743-7960
Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Александра Николаевна Никифорова

ЗАО «БИОКАД»

Автор, ответственный за переписку.
Email: nikiforovaan@biocad.ru
ORCID iD: 0000-0002-3879-7495
SPIN-код: 9327-5500

к.б.н.

Россия, 198515, Санкт-Петербург, ул. Связи, д. 34, литер А

Антонина Васильевна Артемьева

ЗАО «БИОКАД»

Email: artemevaav@biocad.ru
ORCID iD: 0000-0002-5306-3377
Россия, 198515, Санкт-Петербург, ул. Связи, д. 34, литер А

Арина Валерьевна Зинкина-Орихан

ЗАО «БИОКАД»

Email: zinkina@biocad.ru
ORCID iD: 0000-0002-8499-2232
Россия, 198515, Санкт-Петербург, ул. Связи, д. 34, литер А

Список литературы

Дополнительные файлы