Особенности терапии псориаза при инфекции COVID-19

Полный текст

Обоснование

Развитие тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), возбудителем которого является вирус COVID-19, впервые отмечено в г. Ухане (Китай) в декабре 2019 г. С того времени вирус распространялся очень быстро, и по состоянию на 29 января 2024 г. им заразилось более 700 млн человек, в марте 2020 г. эпидемическая ситуация в мире была определена как пандемия [1]. Передача этого вируса обычно происходит воздушно-капельным путем. В среднем инкубационный период составляет 6,4 дня, а проявляющиеся симптомы обычно включают лихорадку, кашель, одышку, миалгию или утомляемость. Несколько прямых противовирусных препаратов и иммуномодулирующая терапия стероидами и различными блокаторами цитокинов являются многообещающими на начальных стадиях заболевания [2]. Пожилые пациенты и люди с несбалансированной иммунной системой могут иметь отсроченный ответ на вирусную инфекцию, и, если вирус не будет выведен быстро из организма, это может привести к внезапной иммунной реакции, которая еще более усугубляется у пациентов с ранее существовавшими иммуноопосредованными заболеваниями [3, 4].

В настоящее время неясно, подвергаются ли пациенты с воспалительными заболеваниями кожи большему риску заражения COVID-19, чем население в целом. Ни одного из кожных заболеваний не было включено в список факторов риска COVID-19. Однако обнаружено, что фактор риска заболеваемостью COVID-19 чаще сочетается с такими кожными заболеваниями, как псориаз, экзема и др. [5–7].

За последнее время существует множество сведений о течении хронических дерматозов при коронавирусной инфекции. При ведении пациентов с псориазом основное значение придают возможности обострения псориаза во время и после перенесения заболевания коронавирусной инфекцией [8–13]. М. Singh и соавт. в 2021 г. доказали активацию генов, одинаково идентифицируемых как у пациентов с инфекцией COVID-19, так и у пациентов с псориазом, что, вероятней всего, предрасполагает к более высокому проценту заражения COVID-19 пациентов с псориазом [14]. Также есть сообщения о том, что коронавирусная инфекция может усугублять или провоцировать псориаз [15, 16]. Влияние инфекции на течение псориаза можно объяснить общим геномом псориаза и COVID-19. В клетках, зараженных SARS-CoV-2, повышена экспрессия белков, способствующих усилению сигнального пути IL-17, который играет основную роль в патогенезе псориаза. Следовательно, COVID-19 стимулирует выработку IL- 17, что, по-видимому, и провоцирует обострение псориатического процесса [17].

Цель исследования — оптимизировать терапию пациентов с псориазом на фоне инфекции COVID-19.

Методы

Дизайн исследования

Поперечное, одномоментное, открытое (неослеп-ленное), выборочное, одноцентровое рандомизированное сравнительное исследование.

В открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование включено 34 пациента с псориазом, находящихся на стационарном лечении в Зангиотинской клинической больнице, которая специализировалась на пациентах с инфекцией COVID-19 в период с 2020 по 2022 г. Все пациенты с псориазом разделены на две равнозначные группы: основная группа — 17 пациентов, получавших комбинацию препаратов касивиримаб + имдевимаб (препараты из моноклональных антител), и 17 пациентов, получавших стандартную терапию по COVID-19 согласно Временным рекомендациям по ведению пациентов, инфицированных COVID-19, пятой версии от 2020 г.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• впервые или ранее установленный диагноз псориаза;
• наличие COVID-19 на момент проведения исследования;
• добровольное желание и наличие письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании;
• согласие на обработку персональных данных;
• пациенты разного пола в возрасте от 18 лет;
• отсутствие приема системных глюкокортикостероидов в течение 30 дней, а также использования топических средств в течение, как минимум, 3 дней до проведения исследования.

Критерии невключения:

• несоответствие критериям включения;
• наличие тяжелой сопутствующей патологии или других аутоиммунных заболеваний в анамнезе;
• нежелание пациента участвовать в исследовании по каким-либо причинам.

Критерии исключения:

• желание пациента прекратить участие в исследовании;
• несоблюдение пациентом режима, назначенной схемы обследования и лечения.

Условия проведения

Исследование проведено на базе Зангиотинской клинической больницы, специализирующейся на пациентах с инфекцией COVID-19.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с января 2020 по декабрь 2022 г.

Описание медицинского вмешательства

В наше исследование вошло 34 пациента с псориазом, находящихся на стационарном лечении в Зангиотинской клинической больнице, которая специализировалась на пациентах с инфекцией COVID-19 в период с 2020 по 2022 г. Также все пациенты были разделены по степеням тяжести течения основного заболевания согласно Временным рекомендациям по ведению пациентов, инфицированных COVID-19, пятой версии от 2020 г. Согласно данным руководствам тяжесть течения COVID-19 разделяется на четыре степени — легкое, среднетяжелое, тяжелое течение и критическое состояние. В наше исследование вошли пациенты среднетяжелой и тяжелой степеней тяжести. Оценку степени тяжести псориатического процесса проводили с помощью индекса PASI.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Ташкентской медицинской академии (протокол № 01-22 от 20 января 2022 г.). От всех пациентов, включенных в исследование, получено подписанное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты были полностью осведомлены об исследовании, курсах терапии, возможных исходах и побочных явлениях от проводимой терапии.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Для статистического описания количественных показателей рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение, медиану. Для анализа результатов исследования использован пакет статистических программ SPSS версии 26, разработанный компанией IBM (США). Количественные данные представлены в формате числовых значений. Проверку на нормальность распределения значений количественных данных проводили с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для сравнения средних значений двух независимых групп использовали тест Манна–Уитни, точный тест Фишера, или тест χ². Для сравнения показателей до и после терапии использовался критерий Уилкоксона.

Результаты

Участники исследования

Из 34 пациентов с псориазом было 24 (70,6%) мужчины и 10 (29,4%) женщин. Заболевание регистрировалось у лиц в возрасте: от 18 до 44 лет — 12 (35,3%), от 45–59 лет — 14 (41,2%) и старше 60 лет — 23 (23,5%). Средний возраст пациентов составил 48,44 ± 2,29 года. Дебют заболевания приходился в среднем на 31,87 ± 1,85 года. Длительность заболевания у больных варьировала от 1 до 36 лет, в среднем составила 16,57 ± 1,61. Причем из 34 у 3 пациентов (8,8%) псориаз дебютировал впервые во время COVID-19 и не встречался ранее, у 31 пациента псориаз уже был установлен до заражения вирусом COVID-19.

Основные результаты исследования

Согласно данным табл. 1, у пациентов с легкой степенью тяжести среднее значение индекса PASI составило 5,25 ± 0,35; со средней — 13,4 ± 0,68; с тяжелой — 26,53 ± 2,55. Следует отметить отсутствие достоверных отличий показателей степени тяжести псориаза между мужчинами и женщинами. Был проведен анализ пациентов с различной степенью тяжести псориатического процесса в зависимости от тяжести основного заболевания. Как видно из данных табл. 2, при проведении оценки степени тяжести псориаза с помощью индекса PASI выявлено, что основную группу составили пациенты с легким течением псориаза — 24 (70,6%); средней степенью тяжести — 7 (20,6%) пациентов и с тяжелым течением — 3 (8,8%) пациента. При средней степени тяжести COVID-19 с легкой формой псориаза наблюдалось 12 (63,2%) пациентов, со средней степенью тяжести — 5 (26,3%) и тяжелой формой псориаза — 2 (10,5%) пациента со средним значением индекса 9,34 ± 1,44. При тяжелом течении COVID-19 с легкой формой псориаза наблюдалось 12 (80%) пациентов, со средней степенью тяжести — 2 (13,3%) и тяжелой формой псориаза — 1 (6,7%) пациент при индексе PASI, равном 8,13 ± 1,95.

 

Таблица 1. Распределение больных с псориазом в зависимости от пола и степени тяжести псориаза (n = 34)

Table 1. Distribution of patients with psoriasis depending on gender and severity of psoriasis (n = 34)

Степень тяжести	PASI	Мужчины (n = 24)		Женщины (n = 10)		р	OR	95% CI
Легкая	5,25 ± 0,35	19	79,2	7	70	0,56	1,6	0,26–8,99
Средняя	13,4 ± 0,68	3	12,5	2	20	0,57	0,5	0,05–8,18
Тяжелая	26,53 ± 2,55	2	8,3	1	10	0,87	0,82	0,04–53,6

 

Таблица 2. Распределение больных с псориазом в зависимости от степени тяжести COVID-19 (n = 34)

Table 2. Distribution of patients with psoriasis depending on the severity of COVID-19 (n = 34)

Степень тяжести псориаза	Степень тяжести COVID-19
	Средняя		Тяжелая		х2р	r
	абс.	%	абс.	%
Легкая (n = 24)	12	63,2	12	80	0,143
Средняя (n = 7)	5	26,3	2	13,3	0,176
Тяжелая (n = 3)	2	10,5	1	6,7	0,349
Всего	19	100	15	100
PASI (среднее)	9,34 ± 1,44		8,13 ± 1,95			0,837**

Примечание. Различия относительно данных группы сравнения значимы (p < 0,05; p < 0,01; p < 0,001); ** — корреляция Пирсона значима на уровне 0,01 (двусторонняя).

Note. Differences relative to the data of the comparison group are significant (p < 0.05; p < 0.01; p < 0.001);** — Pearson correlation is significant at 0.01 (two-sided).

 

Достоверных отличий между показателями степеней тяжести псориаза (легкой, средней и тяжелой) и тяжестью течения инфекции COVID-19 (средней и тяжелой) мы не наблюдали. Определялась значимая корреляционная связь между средними значениями индекса PASI при средней и тяжелой степенях тяжести COVID-19.

Пациенты с псориазом, впервые поступившие на стационарное лечение по поводу основного заболевания, не испытывали особых жалоб. Лишь незначительное количество жаловались на зуд, интенсивность которого оценивалась от легкой до значительной, причем зуд в основном испытывали пациенты с тяжелым и среднетяжелым течением псориаза. Отмечались различные клинические проявления псориатического процесса у пациентов с коронавирусной инфекцией. У 10 пациентов сыпь носила ограниченный характер и локализовалась на волосистой части головы; у 2 пациентов — на конечностях; у 6 пациентов была диагностирована ладонно-подошвенная форма. У 3 пациентов мы наблюдали только так называемые дежурные бляшки. У 1 пациента наблюдалась псориатическая эритродермия; у 14 пациентов процесс носил распространенный характер, а интенсивность сыпи расценивалась от легкой до охватывающей практически весь кожный покров (рис. 1).

 

Рис. 1. Клинические формы псориаза при инфекции COVID-19 (n = 34)

Fig. 1. Clinical forms of psoriasis with COVID-19 infection (n = 34)

 

У пациентов выясняли, какую терапию они получали по поводу псориаза до поступления в стационар. Из 34 пациентов на активном лечении находилось 8 больных в основном с тяжелым и среднетяжелым течением, 5 пациентов, получающих метотрексат, 4 — биопрепараты секукинумаб и 1 пациент — неотигазон. Остальные пациенты периодически занимались самолечением, получая различные виды десенсибилизирующей терапии.

Все пациенты с псориазом были разделены на две равнозначные группы: основная группа — 17 пациентов, получавших комбинацию препаратов касивиримаб + имдевимаб, разработанный американской биотехнологической компанией Regeneron Pharmaceuticals, который представляет собой комбинацию двух моноклональных антител, направленных против шиповидного белка (SP) коронавируса-2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), другая группа (группа сравнения) — 17 пациентов, получавших стандартную терапию по COVID-19 согласно Временным рекомендациям по ведению пациентов, инфицированных COVID-19, пятой версии от 2020 г., включающую препараты дексаметазон, гидроксихлорохин, рамдесивир и др.

Внутри групп пациенты были одинаково распределены по степени тяжести основного заболевания (средняя и тяжелая). Таким образом, обе группы и их соответствующие подгруппы пациентов можно считать равнозначными.

Оценку эффективности терапии псориаза мы проводили по индексу степени тяжести PASI через 10 дней после терапии (при выписке пациентов из стационара), через 1 месяц после терапии и спустя 3 месяца после лечения в двух изучаемых нами группах (табл. 3).

 

Таблица 3. Динамика индексов степени тяжести PASI у пациентов c псориазом при инфекции COVID-19

Table 3. Dynamics of PASI severity indices in patients with psoriasis and COVID-19 infection

Индекс PASI (n = 34)	Динамика
	До	Спустя 10 дней	Через 1 месяц	Через 3 месяца
Группа 1 (n = 17)	8,78 ± 1,54	7,56 ± 1,36	4,79 ± 0,86##	2,32 ± 0,67###
Группа 2 (n = 17)	8,86 ± 1,99	6,44 ± 1,77#	7,37 ± 1,81	9,98 ± 2,72**

Примечание. Отличие достоверно — критерий Уилкоксона: ^# — р < 0,05; ^## — р < 0,01); ^### — р < 0,001 по сравнению с показателем до терапии. Отличие достоверно — U-критерий Манна–Уитни: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001 по сравнению с показателем основной группы на каждом этапе лечения.

Note. The difference is significant — the Wilcoxon criterion: ^# — p < 0.05; ^## — p < 0.01); ^### — p < 0.001 compared with the indicator before therapy. The difference is significant — the Mann–Whitney U-test: * — p < 0.05; ** — p < 0.01; *** — p < 0.001 compared with the indicator of the main group at each stage of treatment.

 

В первой (основной) группе пациентов, получивших комбинированную терапию, мы наблюдали значение индекса PASI до терапии 8,78 ± 1,54, а во второй группе (группе сравнения) — 8,76 ± 2,82. В основной группе у пациентов, принимавших комбинированную терапию, наблюдалась положительная динамика: уже через 10 дней индекс PASI снизился до 7,56 ± 1,36, а через месяц — в 1,8 раза до 4,79 ± 0,86; отличия достоверны (р < 0,01). Причем ухудшение кожного процесса у пациентов не наблюдалось. Через 3 месяца индекс снизился в 3,8 раза до 2,32 ± 0,67; достоверность р < 0,001. Ни у одного из пациентов данной группы не было отмечено обострение кожного процесса и наличие новых элементов сыпи.

Во второй группе (сравнения) уже спустя 10 дней мы наблюдали положительную динамику индекса до 6,44 ± 1,77; при стандартном местном лечении — до 7,08 ± 2,47; значения достоверны (р < 0,05). Спустя 1 месяц кожный процесс у пациентов стал ухудшаться, причем в большей степени у пациентов, принимавших стандартную местную терапию, где значения приблизились к исходным 7,37 ± 1,81, а через 3 месяца показатель индекса PASI был в пределах 9,98 ± 2,72 относительно исходных значений. Отмечалось наличие новых элементов, причем у 3 пациентов зафиксировано резкое ухудшение состояния.

Мы наблюдали достоверные отличия относительно данных первой группы спустя 3 месяца после терапии, где данные значения достигали 2,32 ± 0,67, у пациентов второй группы — 9,98 ± 2,72 (р < 0,01).

Также стоить отметить динамику числа пациентов с псориазом по степени тяжести. Пациенты с псориазом были распределены следующим образом: получавшие комбинированную терапию касивиримаб + имдевимаб (первая группа) с легкой степенью тяжести — 12, средней степени тяжести — 4 и тяжелым течением — 1. Пациенты, получавшие стандартную терапию (группа 2), с легкой степенью тяжести — 12, средней степенью — 3 и тяжелым течением — 2.

При сравнении числа пациентов с псориазом по степени тяжести процесса в динамике до лечения не наблюдалось достоверных отличий при всех степенях тяжести процесса (соответственно 70,6 к 70,6%; 23,5 к 17,6% и 5,9 к 11,8%). Спустя 10 дней после терапии число пациентов с легкой степенью тяжести в первой группе увеличилось до 76,5 к 64,7%; второй группы больных со средним течением — 17,6 к 23,5% и с тяжелым течением — 5,9 к 5,9% соответственно, однако отличия между двумя исследуемыми группами недостоверно.

Спустя 1 месяц после лечения число пациентов с легкой степенью тяжести достигало 88,2% в первой группе по отношению к тем же пациентам в группе сравнения, где их число снизилось до 52,9%. Следовательно, полученные результаты сравнительной оценки пациентов с легкой степенью тяжести показывают их количество в 6,7 раза выше у пациентов первой группы по отношению к пациентам с легкой степенью тяжести (χ² = 5,1; р = 0,05), причем в основной группе пациентов у многих пациентов остались лишь дежурные бляшки. Статистический анализ позволил выявить отсутствие статистически достоверных данных по отношению пациентов средней степени тяжести между первой и второй группами, где их число снизилось до 11,8%, а во второй группе — возросло до 35,3%. Пациентов с тяжелым течением уже не наблюдалось, во второй группе они составили 11,8% (табл. 4).

 

Таблица 4. Индекс PASI у пациентов c псориазом различной тяжести течения при инфекции COVID-19 в динамике

Table 4. PASI index in patients with psoriasis of varying severity and COVID-19 infection over time

Стадия	Степень тяжести	Первая группа (n = 17)		Вторая группа (n = 17)		х2	р	OR	95% CI
До лечения	Легкая	12	70,6	12	70,6	0	0,71	1	0,23–4,37
	Средняя	4	23,5	3	17,6	0,18	0,9	1,44	0,27–7,67
	Тяжелая	1	5,9	2	11,8	0,37	0,9	0,47	0,03–5,72
Через 10 дней	Легкая	13	76,5	11	64,7	0,57	0,71	1,77	0,39–7,93
	Средняя	3	17,6	5	23,5	0,65	0,68	0,5	0,10–2,61
	Тяжелая	1	5,9	1	5,9	0	0,46	1	0,06–17,41
Через 1 месяц	Легкая	15	88,2	9	52,9	5,1	0,05	6,67	1,15–38,60
	Средняя	2	11,8	6	35,3	2,61	0,23	0,24	0,04–1,45
	Тяжелая	0		2	11,8
Через 3 месяца	Легкая	16	94,1	7	41,1	10,9	0,01	22,9	2,4–214,5
	Средняя	1	5,9	8	47,1	7,4	0,02	0,07	0,007-0,66
	Тяжелая	0		2	11,8

 

Спустя 3 месяца после лечения число пациентов с легким течением псориаза увеличилось в 22,7 раза до 94,1% (причем у 25% из них было зарегистрировано практически полное исчезновение элементов, кроме единичных дежурных бляшек, индекс PASI < 2 — более чем у трети пациентов) в первой группе пациентов по отношению к пациентам с легким течением во второй группе, где их число снизилось до 41,1%, (χ² = 10,9; р < 0,01). Число пациентов со средней степенью тяжести в первой группе больных уменьшилось до 5,9% по отношению к пациентам второй группы, где их число увеличилось до 47,1% (χ² = 7,4; р < 0,05). Число пациентов с тяжелым течением во второй группе не изменилось и составило 11,8%.

В результате комбинированной терапии нам удалось добиться хороших результатов регресса псориатического процесса, в том числе и псориатической эритродермии. В наших наблюдениях пациент с данным состоянием попал в группу комбинированной терапии инфекции COVID-19. До поступления в стационар с коронавирусной инфекцией он получал 5 мг метотрексата однократно в неделю. При возникновении симптомов основного заболевания стало отмечаться появление шелушения по всей поверхности кожного покрова, сопровождающегося умеренным зудом. На 6-е сутки больному была назначена комбинация препаратов касивиримаб + имдевимаб с общей дезинтоксикационной терапией, а в качестве местной терапии для увлажнения кожи использованы эмоленты. Дозу метотрексата не повышали. После выписки из стационара кожный процесс стал постепенно регрессировать, шелушение значительно уменьшилось. Спустя 3 месяца после лечения у пациента не наблюдалось обострения кожного процесса.

Обсуждение

При разработке протоколов лечения коронавирусной инфекции особое внимание акцентировано на лечении основного заболевания, однако не было учтено наличие сопутствующей патологии, на течение которой протоколированное лечение могло повлиять. В период пандемии многие дерматологи столкнулись с агрессивным течением хронических дерматозов, в том числе псориаза. Поэтому перед нами стоит задача найти альтернативную терапию лечения пациентов с инфекцией COVID-19 на фоне псориаза, даже если последний находится в состоянии ремиссии. Наше исследование показало отсутствие обострения псориаза у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19 со среднетяжелым и тяжелым течением, с наличием у них псориатического процесса, получавших лечение препаратами касивиримаб + имдевимаб. Данная терапия дает наилучший результат, где мы наблюдаем отсутствие рецидивов кожных элементов.

Ограничения исследования

До сих пор нет точных данных, в связи с чем происходит обострение псориатического процесса у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, — с влиянием непосредственно самого вируса или же назначенного протокольного лечения. По нашему мнению, наличие обострения у пациентов второй группы, получавших стандартную терапию, по всей видимости, связано с терапией основной инфекции глюкокортикостероидами и другими препаратами, которые используются при лечении инфекции COVID-19, что впоследствии и могло привести к обострению псориаза.

Заключение

Лечение пациентов с инфекцией COVID-19 препаратами касивиримаб + имдевимаб оказывает положительный эффект на динамику кожных элементов у пациентов с псориазом, у таких пациентов рецидивы псориаза отсутствуют в течение 3 месяцев наблюдений.

Стандартная терапия коронавирусной инфекции дает хороший регресс кожных псориатических элементов на 10-е сутки терапии основного заболевания, однако уже через месяц после окончания терапии основного заболевания мы наблюдали прогрессирование кожного процесса, появление зуда и новых элементов псориаза.

Об авторах

Умида Алишеровна Ташкенбаева

Ташкентская медицинская академия

Email: umida.tashkenbaeva@tma.uz
ORCID iD: 0000-0001-5854-5271
SPIN-код: 7902-5210

д.м.н., доцент

Узбекистан, Ташкент

Азиз Шавкатович Алиев

Ташкентская медицинская академия

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.aziz.1982828282@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4872-3649
SPIN-код: 6678-2162

к.м.н.

Узбекистан, Ташкент

Санжар Акбаралиевич Усманалиев

Ташкентская медицинская академия

Email: usmanaliyevsanjar@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-5261-4479
Узбекистан, Ташкент

Список литературы

Дополнительные файлы