ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКАЯ ПУЗЫРЧАТКА: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИАГНОСТИКИ

Полный текст

Паранеопластическая пузырчатка - это аутоиммунное пузырное заболевание, протекающее на фоне неоплазии внутренних органов, характеризующееся тяжелым поражением кожи, слизистых оболочек и развитием жизнеугрожающего состояния вследствие появления в организме больного аутоантител против белков различных семейств (плакоглобина, периплакина, энвоплакина, десмоплакина и др.), десмоглеинов 1, 3 [1, 2]. Дерматоз может возникать до диагностирования онкологического заболевания, в течение или вскоре после лечения и даже в период ремиссии фонового заболевания [2, 3]. Впервые термин «паранеопластическая пузырчатка» предложен в 1990 году Anhalt и соавт., хотя задолго до этого, отечественными дерматологами были предприняты попытки установить взаимосвязь между злокачественными новообразованиями и их кожными проявлениями [4].            

80% всех случаев паранеопластических пузырчаток связано с гематологической патологией, к которой относятся: неходжкинские лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз и болезнь Кастлемана [5]. Реже она сочетается с тимомой, макроглобулинемей Вальденстрема и лимфомой Ходжкина [6, 7, 8]. Также паранеопластическая пузырчатка может быть ассоциирована с карциномами эпителиального происхождения, саркомами мезенхимального происхождения и злокачественной меланомой [9, 10, 11]. После удаления опухоли возможен быстрый регресс высыпаний и полное выздоровление [3].

Пациентов с паранеопластической пузырчаткой беспокоят болезненные пузыри и эрозии слизистых оболочек полости рта, гениталий, красной каймы губ, конъюнктивы глаз, полиморфизм высыпаний (пузыри с тонкой и плотной покрышками, папулы, эритема по типу «мишени» и др.) на коже туловища, верхних и нижних конечностей, ладоней и подошв [2]. Постановка диагноза вызывает трудности ввиду многообразия клинической картины и требует подробного сбора анамнеза, а также проведение дополнительных методов диагностики [1]. При проведении реакции иммунофлуоресценции (РИФ) в коже больных паранеопластической пузырчаткой определяется отложение IgG и С3-компонента комплемента в эпидермальных межклеточных пространствах и часто гранулярное/линейное отложение комплемента вдоль зоны базальной мембраны эпидермиса [12, 13]. Отложение IgA совместно с IgG обнаруживается крайне редко [13, 14]. Приводим описание уникального клинического случая с отложением IgA и IgG при паранеопластической пузырчатке.

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка И. 69 лет, поступила в круглосуточный стационар ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России с направительными диагнозами «Вульгарная пузырчатка? Буллезный пемфигоид?».

Из анамнеза известно, что считает себя больной с ноября 2017 года, когда впервые отметила появление выраженного зуда в области туловища и конечностей. В связи с чем обратилась в КВД по месту жительства, где поставлен диагноз «Дерматоз неясной этиологии», проведено лечение преднизолоном 30 мг в сутки перорально с постепенным снижением и полной отменой препарата через 2 месяца терапии. Эффекта от проведенного лечения не наблюдалось, сохранялся зуд той же интенсивности. В январе 2018 года проведено двукратное микроскопическое исследование соскоба кожи на наличие чесоточных клещей. Несмотря на отсутствие чесоточного клеща по результатам анализов, пациентке проведено противочесоточное лечение, после которого отметила усиление зуда, по поводу чего повторно проведена терапия системными ГКС без эффекта. Через 4 месяца от начала заболевания, в феврале 2018 года, пациентка отметила появление отека и покраснения лица, появление множественных пузырей диаметром до 5 см в области голеней, поставлен диагноз «синдром Лайелла», в связи с чем получала лечение в отделении интенсивной терапии антибактериальными и наружными средствами с положительным эффектом в виде полного регресса высыпаний и уменьшения зуда. Далее периодически отмечала появление пузырей после предшествующего зуда. В апреле 2018 года в связи с очередным обострением поставлен диагноз «Герпетическая инфекция», проведена терапия ацикловиром перорально без эффекта. В мае 2018 года отметила появление множественных пузырей в области половых губ, в связи с этим получала лечение по поводу пиодермии антибактериальными препаратами с положительным эффектом в виде регресса большинства высыпаний. В декабре 2018 года отметила появление белого налета, трещин, боли в области кончика языка, появление множественных пузырей на коже туловища, верхних и нижних конечностей, которым предшествовал интенсивный зуд. В связи с отсутствием эффекта от проведенной ранее терапии и прогрессированием патологического процесса госпитализирована в стационар ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.

Из анамнеза известно, что в 2011 году пациентке диагностирован хронический лимфоцитарный лейкоз, стадия В, получала терапию в гематологическом учреждении, с 2017 года  состояние ремиссии.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При поступлении высыпания локализовались на коже заушной области, туловища, верхних и нижних конечностей, в аногенитальной области, паховых и субмаммарных складках, а также на слизистой оболочке полости рта в виде полиморфных высыпаний. Как на видимо здоровой коже, так и на отечном гиперемированном основании, отмечалась везикуло-буллезная сыпь, пузыри с плотной или вялой покрышкой, с серозным или серозно-гнойным содержимым. На коже заушной области, субмаммарных складок (рис. 1, a), нижней трети живота (рис. 1, b), спины (рис. 1, c) и паховых складок (рис. 1, d) определялись мокнущие эрозии ярко-красного цвета с гнойным отделяемым. Конъюнктивы глаз гиперемированы с гноетечением. Красная кайма губ покрыта геморрагическими корками, в уголках рта - трещины. На слизистой оболочке полости рта множественные эрозии и фибронозный налет на фоне гиперсаливации (рис. 2). На ладонной поверхности левой кисти наблюдалась эритема в виде «мишени», правой кисти - эрозивно-язвенные дефекты, окруженные гнойным валиком (рис. 3), на коже левого бедра - множественные язвенные дефекты неправильных очертаний с густым гнойным отделяемым.

При цитологическом исследовании со дна эрозий обнаружены акантолитические клетки. При гистологическом исследовании определялся крупный супрабазальный пузырь, с признаками эпителизации в дне пузыря, в просвете пузыря – разрозненные акантолитические клетки и их пласты, нити фибрина, эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты (рис. 4, a, b). При проведении исследования РИФ с антителами к IgG, IgA, IgM в биоптате видимо непораженной кожи наблюдалась отчетливая фиксация IgA, в чуть меньшей степени - IgG в межклеточных промежутках всех слоев эпидермиса (в виде «сетки») (рис. 5, a).  Фиксация IgM в виде неярко выраженной прерывистой линии вдоль дермо-эпидермальной границы (рис. 5, b).  С учётом «пестрой» иммунофлуоресцентной картины (с наличием отложений всех исследованных антител – IgG, IgA, IgM, а также с различными паттернами локализации этих антител – в межклеточных промежутках и в области базальной мембраны), рекомендовалось исключить паранеопластический характер процесса.

При ультразвуковом исследовании подчелюстных, глубоких шейных, подмышечных, паховых, бедренных лимфатических узлов отмечались изменения по типу лимфопролиферации.

Неоднократно проводился контроль общего анализа крови: при поступлении лейкоциты - 14,36 тыс/мкл, лимфоциты - 63%, сегментоядерные нейтрофилы - 25%, СОЭ – 30 мм/ч. В процессе лечения отмечался рост общего числа лейкоцитов и относительного уровня лимфоцитов с уменьшением числа нейтрофилов (лейкоциты - 36,12 тыс/мкл, лимфоциты - 81%, сегментоядерные нейтрофилы - 13%, СОЭ – 8 мм/ч). При выписке: лейкоциты - 41,52 тыс/мкл, лимфоциты - 93%, сегментоядерные нейтрофилы - 4%, СОЭ – 5 мм/ч). 

Проведена консультация врача-гематолога, по заключению которого пациентка нуждалась в дообследовании, учитывая нарастание лейкоцитоза, лимфоцитоза, нельзя было исключить рецидив хронического лимфолейкоза.

Дифференциальный диагноз. Диагностический поиск проводился между вульгарной пузырчаткой, буллезным пемфигоидом и паранеопластической пузырчаткой. Наличие множественных болезненных эрозий на слизистой оболочке полости рта и гениталий, вялых пузырей на коже, наличие акантолитических клеток, супрабазального пузыря и обнаружение IgG в виде «сетки» в биоптате видимо непораженной кожи свидетельствовало в пользу вульгарной пузырчатки. Жалобы на интенсивный зуд с последующим появлением пузырей с плотной покрышкой, эрозивно-язвенных дефектов с гнойным отделяемым говорило в пользу буллезного пемфигоида. На основании клинико-анамнестических данных, результатов диагностической биопсии кожи, результатов РИФ в препаратах непораженной кожи, консультации врача-гематолога, а также клинико-лабораторных исследований, поставлен диагноз паранеопластической IgA/IgG пузырчатки.

Лечение. За период госпитализации проведено лечение преднизолоном в дозе 60 мг в сутки из расчета 1мг/кг массы тела, цефтриаксоном в дозе 2 г в сутки внутривенно капельно, наружно водным раствором метиленового синего.

Исход и результаты последующего наблюдения. Пациентка выписана с положительным эффектом в виде уменьшения гнойного отделяемого, прекращения появления новых пузырей, эпителизации большей части эрозий на коже заушной области, паховых и субмаммарных складок (рис. 6, a), спины (рис. 6, b), верхних и нижних конечностей, в том числе кистей (на ладонной поверхности левой кисти сохранялась эритема в виде «мишени») (рис. 6, c), аногенитальной области (рис. 6, d), а также на слизистой оболочке полости рта.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Описанные клинические случаи паранеопластической IgA/IgG пузырчатки немногочисленны: в доступной литературе удалось обнаружить всего 4 статьи. В 1994 году представлены данные о мужчине 63 лет, страдающем раком легкого, у которого на коже туловища и нижних конечностей наблюдались небольшие бляшки с шелушением, эрозии и корки, слизистая оболочка полости рта не была поражена. В биоптате обнаружены субкорнеальные акантолитические клетки с многочисленными полиморфноядерными лейкоцитами. При РИФ в коже больного были выявлены антитела IgG и IgA исключительно в верхних частях эпидермиса [15].

В 2007 году описан случай паранеопластической IgA/IgG пузырчатки у пациента 79 лет с хроническим лимфоцитарным лейкозом. У больного отмечалось поражение слизистых оболочек полости рта, красной каймы губ в виде болезненных эрозий, конъюнктивит, на коже туловища и конечностей - везикуло-пустулезная сыпь на фоне эритемы. При гистологическом исследовании - внутриэпидермальный акантолиз с нейтрофильной инфильтрацией, тельца Сиватта. По результатам РИФ – в коже выявлены отложения IgA на поверхности кератиноцитов, а также отложения IgG в зоне базальной мембраны [16].

В 2014 году представлены данные о 69-летнем пациенте с паранеопластической IgA/IgG пузырчаткой, ассоциированной с ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой, у которого наблюдались быстро распространяющиеся и сливающиеся между собой пузыри и эрозии по всему кожному покрову, а также эрозии в полости рта. По результатам гистологического исследования - субэпидермальные пузыри и инфильтрация дермы атипичными лимфоцитами. При проведении РИФ в коже больного отмечались относительно слабые отложения IgG и IgA на поверхности кератиноцитов, а также линейные отложения IgA вдоль зоны базальной мембраны [17].

В 2016 году описан случай 63-летнего больного с паранеопластической IgA/IgG пузырчаткой после проведенного химиотерапевтического лечения по поводу неходжкинской В-клеточной лимфомы. У пациента определялись болезненные эрозии на слизистой оболочке глаз, полости рта, красной каймы губ и в перианальной области, множественные очаги эритемы на коже туловища и конечностей, проводилась дифференциальная диагностика с синдромом Стивенса-Джонсона. При гистологическом исследовании биоптата кожи туловища (при отсутствии пузырного элемента) отмечался некроз кератиноцитов. По результатам РИФ в коже больного выявили отложения IgG, С3-компонента комплемента и IgA на поверхности кератиноцитов, а также С3-компонента комплемента в зоне базальной мембраны [18].

Анализ клинических случаев подтверждает трудности диагностики паранеопластических пузырчаток за счет полиморфизма высыпаний и разнообразия клинико-лабораторных показателей, которые, возможно, зависят от сопутствующей онкологической патологии. Одновременное отложение IgG, IgA, IgM в межклеточных промежутках и вдоль базальной мембраны – признак паранеопластического процесса, при этом формирование IgM происходит раньше, чем IgG [19, 20]. Паранеопластическая пузырчатка возникает на фоне неоплазии, может развиваться как во время терапии основного заболевания, так и во время ремиссии [21, 22].

У пациентки, представленной в данном клиническом случае, признаки паранеопластической пузырчатки проявились в период ремиссии хронического лимфоцитарного лейкоза.

В 2021 в РФ рабочая группа Комитета РОДВК предложила классификацию пузырчатки, включающую паранеопластическую пузырчатку, при которой подразумевается отложение только IgG [23].  С учетом описанных клинических случаев можно предложить изменение классификации с указанием двух вариантов паранеопластической пузырчатки: 1) с отложением IgG, 2) с отложением IgG и IgА.

 

Заключение

Таким образом, паранеопластическая IgA/IgG пузырчатка является редким и трудно диагностируемым заболеванием. Может напоминать по клиническим и морфологическим признакам такие заболевания, как вульгарная пузырчатка, буллезный пемфигоид, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла и др. Для диагностического поиска необходима оценка клинической картины заболевания, тщательно собранный анамнез, проведение полного алгоритма диагностики пациентов с буллезными дерматозами, включающими цитологический, гистологический, иммунофлюоресцентный и другие методы исследования.

 

Об авторах

Арфеня Эдуардовна Карамова

ФГБУ "Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии" Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-код: 3604-6491

К.м.н., заведующий отделом дерматологии.

Россия

Людмила Федоровна Федоровна Знаменская

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии, Москва, Россия

Email: znaml@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2553-0484
SPIN-код: 9552-7850

д.м.н. ведущий научный сотрудник,отдел дерматологии

Короленко 3 стр 6

Мария Андреевна Нефедова

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии, Москва, Россия

Email: nefedova.maria.arb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1141-9352
SPIN-код: 1307-1189

младший научный сотрудник, отдел дерматологии

Короленко 3 стр 6

Егана Санановна Мехдиева

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии, Москва, Россия

Email: dr.mekhdieva@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-8286-9427

врач отделение клинической дерматологии

Россия, Короленко 3 стр 6

Екатерина Витальевна Гирько

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии, Москва, Россия

Email: katrin_45_34@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7723-8701
SPIN-код: 9506-0978

врач- ординатор, отделение клинической дерматологии

Россия, Короленко 3 стр 6

Список литературы

Дополнительные файлы