Патогенетические аспекты и современные возможности терапии урогенитального кандидоза (обзор литературы)

Полный текст

Введение

Кандидоз представляет собой антропонозный микоз, вызванный условно-патогенными дрожжеподобными диморфными грибами рода Candida и характеризующийся поражением кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. В состав рода Candida входят около 150 видов грибов, 20 из которых патогенны для человека. Преобладающее значение в патологии генитальной системы человека имеют следующие виды этого рода: C. albicans, C. tropicalis (второй по частоте выявляемости возбудитель при всех формах кандидоза), C. glabrata (второй по частоте выявляемости возбудитель вагинального кандидоза (20-25%)), C. parapsilosis (самый частый возбудитель кандидоза с экзогенным инфицированием), С. guillermondi, C. krusei и другие [1].

На сегодняшний день кандидозный вульвовагинит во всем мире является одной из наиболее распространенных причин патологических выделений из половых путей: у 75% женщин эпизод заболевания диагностировался хотя бы один раз в жизни [2]. Помимо широкой распространенности кандидоза следует отметить и растущую частоту выявления форм, вызванных Candida non-albicans. В проекте клинических рекомендаций Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2020) отмечено, что на долю C. albicans приходится от 80 до 93% случаев кандидозного вульвовагинита [3]. Однако, согласно десятилетнему российскому исследованию, к 2020 году доля C. albicans в общей структуре грибов рода Candida снизилась до 66,7% [4]. Также отмечается и снижение чувствительности грибов к антимикотическим препаратам, что вносит дополнительный вклад в развитие рецидивирующих форм заболевания и распространение инфекции. Подобные тенденции являются угрозой для современного здравоохранения, в связи с чем врачам-специалистам необходима регулярная актуализация информации для верной трактовки диагностических данных и выбора оптимальной терапии.

Этиопатогенетическая характеристика урогенитального кандидоза

Возбудитель кандидоза был впервые описан Gruby в 1842 году, в 1853 году Robin дал ему название Oidium albicans, а в 1923 году Berkhout выделил Candida в отдельный род. В этот род впоследствии были включены все анаскоспоровые, то есть лишенные половой фазы аскомицетов, дрожжевые грибы, способные к образованию пседомицелия.

Основных возбудителей кандидоза относят к искусственному классу несовершенных грибов (Deuteromycetes, Fungi imperfecti). Молекулярно-генетические методы, позволяющие отнести конкретный гриб к роду Candida, основаны на изучении повторяющихся последовательностей ДНК, которые кодируют рибосомальную РНК, а также ДНК митохондриального генома. По количеству пар нуклеотидных оснований Candida дифференцируют с криптококками и сахаромицетами [1, 5].

Полиморфизм (способность изменять морфологию клеток, их форму, размеры) – один из главных факторов патогенности грибов Candida. У Candida имеется 2 формы роста: дрожжевая – почкующаяся и мицелиальная (плесневая) – с образованием истинных гиф. Однако в отличие от классических диморфных грибов у Candida нет деления на строго тканевые или сапрофитные формы. Полиморфизм лишь отражает широкие адаптационные возможности этих грибов, в том числе, приспособление к разным средам макроорганизма [6].

Грибы рода Candida являются компонентами нормальной микрофлоры слизистых оболочек, за исключением конъюнктивы, при этом механизм противогрибковой резистентности, не позволяющий развиться заболеванию, сводится к поэтапному подключению различных звеньев, обеспечивающих как неспецифическую, так и специфическую защиту тканей. При отсутствии факторов, повреждающих барьер кожи или слизистой оболочки, механический и химический компоненты эпителия способны обеспечить сдерживание гриба на уровне комменсала, этому же способствует в немалой степени нормальная микрофлора [2].

Механическое нарушение целостности барьера, тем не менее, еще не означает предпосылку к инвазии гриба, а появление микротрещин и мацераций скорее способствует бактериальной инвазии. Появление у гриба-комменсала паразитических свойств возможно только при наличии одновременно нескольких факторов. Это изменение рН за пределы нормы (чаще в кислую сторону), обусловленное эстроген-прогестероновыми механизмами повышения содержания гликогенов слизистых оболочек, наличие эндокринопатий с повышением содержания в слизистой оболочке гликогена (метаболический синдром, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет) и ряд других [7, 8].

По-видимому, следует признать ошибочным мнение о том, что грибы рода Candida могут быть комменсалами кожи человека. Эти микроорганизмы проявляют свойства комменсалов только на слизистых оболочках. На коже они могут встречаться в норме только в качестве транзиторной микрофлоры, «не укореняясь» и не создавая колоний, в отличие от грибов рода Malassezia, для которых кожа является типичной средой обитания. А местом длительного (или даже постоянного) пребывания грибов рода Candida кожа становится только при развитии патологических процессов с участием этих грибов.

В целом можно вывести определенное правило обеспечения противогрибковой резистентности при контакте с условно-патогенными грибами: специфичность сдерживающих механизмов возрастает по мере увеличения глубины инвазии, и, следовательно, по мере возрастания паразитических свойств гриба и его перехода от комменсализма к паразитированию. Однако насколько продукция специфических антител является протективной при инфекции грибами вообще и Candida в частности может быть понятно из анализа приведенных ниже результатов иммунологических исследований.

Факторы неспецифической неиммунологической резистентности перестают играть значимую роль при возникновении инвазии. Снижение или полное отсутствие сдерживающего фактора приводит к появлению у гриба-комменсала таких «структур агрессии», как выработка протеолитических ферментов, появление на талломе перфоративных органов, инвазивных гиф и других. Механизм их появления, по-видимому, связан с передачей сигнала от клеточной стенки и мембраны на генетический аппарат и активацией генного локуса, ответственного за формирование паразитических структур. По мере возрастания инвазии первыми с возбудителем микоза встречаются клетки Лангерганса, или антиген-презентирующие клетки. В месте инвазии количество этих клеток увеличивается втрое. Клетки Лангерганса выполняют двоякую функцию: с одной стороны, они способны самостоятельно элиминировать гриб, или, по крайней мере, приостановить дальнейшую инвазию при помощи цитокинов, с другой стороны они подготавливают последующий возможный (если инвазия будет продолжаться) специфический иммунный ответ с помощью процесса антиген-презентации. В распознавании гриба участвуют Toll-подобные рецепторы 1, 2, 3, 4 (TLR – Toll like receptor): TLR2 выявляет фосфор-липоманнан гриба, TLR4 – о-связанный маннан; молекулы, которые выявляют TLR1 и TLR3, до настоящего времени не определены. Бета-гликан гриба определяет сродство к рецептору dectin-1 с последующей передачей сигнала на домен восстановления каспазы 9. N-связанный маннан гриба выявляется макрофагальным рецептором маннозы (также представлен на антиген презентирующей клетке). В целом, манноза в составе клеточной стенки активирует рецепторы dectin 2, MINCLE, DC-sign, а также маннозо-связывающий лектин (Mannosa binding lektin – MBL) [9-11].

После распознавания Candida Toll-подобными и С-лектиновыми рецепторами антиген-презентирующей клетки Лангерганса инициируется продукция цитокинов через активацию факторов транскрипции – NF-kB. Общим результатом активации всех этих рецепторов на мембранах клетки Лангерганса является активация доменов NACHT, LRR, PYD и синтез на основе активации соответствующих генных локусов интерлейкинов IL-2, IL-1β, IL-6, IL-18, IL-23. Все эти интерлейкины направлены на активацию и привлечение в очаг инвазии Т-регуляторных клеток (Т-лимфоцитов), Т-хелперов 1, 2 и 17 типов (Th1, Th2, Th17). Известно, что IL-2 вовлечен во все эффекты Т-клеток, его рецептор экспрессируется на регуляторных Т-клетках; IL-12 и IL-18 способствуют дифференцировке Т-клеток в Тh1. Главным продуктом Th1 в дальнейшем является интерферон-гамма (IFN-γ). Интерлейкины 4 и 10 вызывают дифференцировку клеток в Тh2. Взаимоотношения этих двух субпопуляций Т-лимфоцитов характеризуются реципрокностью: активация Th2 приводит к супрессии Th1 и наоборот. Интерлейкины 1β, 6 и 23 способствуют дифференцировке Т-клеток в Th17. Именно клетки Th17, экспрессирующие IL-17Е, IL-17F, выступают в роли хемоаттрактантов, привлекающих в зону инвазии полиморфно-ядерные нейтрофилы. Следует подчеркнуть, что именно нейтрофильная реакция с активацией фагоцитоза является ведущей при обеспечении неспецифического (врожденного) иммунного ответа. В подавляющем большинстве случаев иммуннокомпетентному организму бывает достаточно этой неспецифической фагоцитарной защиты, чтобы локализовать инвазию и не допустить еще более глубокое проникновение гриба, уже приспособленного к паразитизму. Кроме фагоцитоза нейтрофилы сами продуцируют β-дефензины – защитные белковые субстанции, действие которых во многом напоминает эффекты лизоцима [10-12]. Интересным представляется тот факт, что уровень этих субстанций в коже и слизистых оболочках повышен у больных псориазом, что находит свое клиническое отражение: несмотря на то, что при псориазе в 60% случаев наблюдается ониходистрофия, микоз ногтей развивается только в 2% случаев [13].

Дальнейшее продвижение гриба вглубь слизистой оболочки (а иногда даже и кожи), по-видимому, дозозависимо: при сохранении благоприятных условий гриб-комменсал формирует колонию с уже имеющимися паразитирующими свойствами. В этом случае первой функции клетки Лангерганса оказывается недостаточно. С момента активации Th2 и Th17 клеток дальнейшая иммунная реакция может пойти, как уже указывалось выше, с преобладанием неспецифического механизма иммунной защиты – фагоцитоза – и остановить дальнейшую инвазию. Если же и этого механизма будет недостаточно, и инвазия будет продолжаться, то Th2 и Th17 будут способствовать созреванию, активации и иммунологической индукции В-клеток, при участии адаптивных молекул STAT1, STAT3 и других. Эта активация В-клеток знаменует собой начало следующего этапа защиты – специфического, с выработкой специфических антител. К сожалению, в отличие от бактериальной и вирусной инфекций, специфические антитела при глубокой грибковой инвазии и фунгемии не обеспечивают должную защиту. В большинстве случаев они являются не защищающими антителами (и, тем более, не элиминирующими), а просто «свидетелями» инфекционного процесса. В этом состоит главное отличие и особенность иммунного ответа при грибковой инфекции. При большинстве других инфекций – бактериальных и вирусных – приобретенный (специфический, адаптивный) иммунитет всегда более эффективен, чем неспецифический врожденный. Итак, активация В-клеток является непротективной, продуцируемые этими клетками антитела приводят лишь к дополнительной сенсибилизации организма, а наблюдаемая активация иммунитета по типу Тh2 не приводит к элиминации гриба [14, 15].

Поскольку гриб-комменсал является условным патогеном и одновременно частью порочного круга «повреждающие факторы – патология барьера – активация гриба – переход гриба в паразитизм – еще большее повреждение тканей», обеспечить разрыв этого круга можно на любом этапе, а лучше сразу на нескольких этапах, включая гриб, как звено данной патогенетической цепи. Клинически это означает одновременное применение репаративных, противогрибковых и иммунных (стимуляторов фагоцитоза) препаратов. 

Молекулярно-генетическими исследованиями начала ХХI века, проведенными с 2003 по 2012 годы, был выявлен целый ряд полиморфных и патологических генных локусов, функционирование которых приводит к недостаточности каждого из описанных выше звеньев активации иммунной системы. Комплекс этих генетических нарушений в целом соответствует термину «предрасположенность к грибковым инфекциям» [16]. Каждому патологическому или полиморфному гену соответствует определенный иммунологический фенотип (причем, в отдельных случаях это соответствие пока не установлено). Например, полиморфизму гена dectin-1 соответствует фенотип со сниженным содержанием IL-1β и Th17 – это состояние способствует кандидозной колонизации слизистых оболочек; патологии гена IL-4 соответствует фенотип со снижением уровня этого интерлейкина, активности NO-синтазы и маннозо-связывающего лектина – это состояние, как и вообще патология лектинов, может способствовать рецидивирующему течению вагинального кандидоза. Генетический полиморфизм IL-10, IL-12B и Tol-подобных рецепторов ведет к повышению уровня IL-10. Последний, являясь активатором Th2-клеток, способствует дальнейшему ходу иммунологических событий по непротективному пути (как уже было отчасти показано выше на примере В-клеток) и развитию кандидемии [17-20].

С каждым годом появляется все больше информации о молекулярных механизмах взаимодействия грибов рода Candida с организмом человека. Например, известно, что Candida может успешно избегать поглощения макрофагами. Эта способность опосредуется клеточной стенкой гриба, которая под действием неблагоприятной среды (в т.ч. под действием противомикробных препаратов) маскирует свои патоген-ассоциированные молекулярные паттерны. Причем процесс ремоделирования происходит за счет источников углерода, которые высвобождаются в процессе метаболизма клеток хозяина в ответ на инфекцию. Метаболическая пластичность грибов рода Candida также помогает им выдерживать конкуренцию с макрофагами в условиях воспаления в связи с тем, что Candida spp. вызывают активацию макрофагов, которая приводит к метаболическому перепрограммированию клеток с переходом на аэробный гликолиз. Таким образом, истощая запасы глюкозы в условиях конкуренции, грибы стимулируют гибель макрофагов, а затем переключаются на альтернативный источник углерода. Кроме того, переход Candida на другие метаболические пути прямо влияет на повышение их вирулентности [21]. Исходя из этого, можно сделать вывод о том, что устойчивый метаболизм грибов рода Candida наделяет их способностью полностью регулировать свой морфогенез, адаптируя его под различную внешнюю среду, что в свою очередь определяет их патогенность и создает трудности в лечении заболеваний.

Еще одним важным фактором вирулентности грибов рода Candida является их способность образовывать биопленки на абиотических или биотических поверхностях. Когда конгломерат дрожжей достигает своей критической толщины, бластоспоры, отличающиеся повышенной патогенностью, мигрируют с поверхности сформированной биопленки и начинают процесс колонизации других ниш в организме [22]. В некоторых случаях данный процесс может осложняться переходом в гетеротипическую ассоциацию из грибных и бактериальных клеток. Было установлено, что полимикробная биопленка, содержащая S. aureus и C. albicans, имеет сложную структуру, в которой S. aureus предпочтительно крепится к гифальной форме гриба, что может влиять на восприимчивость бактерии к антибактериальным препаратам [23]. Известно также, что микроорганизмы в составе полимикробных биопленок взаиморегулируют факторы патогенности друг друга, тем самым дополнительно снижая потенциал антибактериальной и антимикотической терапии [24].

Наиболее распространенными субстратами для образования биопленок являются катетеры, зубные протезы (абиотические) и поверхности клеток слизистой оболочки (биотические). Биопленки образуются в результате последовательного процесса, включающего прилипание дрожжевых клеток к субстрату, пролиферацию этих дрожжевых клеток, образование гифальных клеток в верхней части биопленки, накопление материала внеклеточного матрикса и, наконец, дисперсию дрожжевых клеток из комплекса биопленок [22]. Зрелые биопленки гораздо более устойчивы к антимикробным агентам и иммунным факторам хозяина по сравнению с планктонными клетками. Факторы, ответственные за повышенную резистентность, включают сложную архитектуру и матрицу биопленок, повышенную экспрессию насосов для выведения лекарственных препаратов и метаболическую пластичность. На мышиной модели диссеминированной инфекции было установлено, что выделение дрожжевых клеток из зрелой биопленки непосредственно способствует вирулентности, поскольку рассеянные клетки более вирулентны [25]. Также учеными был идентифицирован основной белок теплового шока Hsp90 как ключевой регулятор дисперсии в биопленках C. albicans. Кроме того, Hsp90 также способствовал устойчивости биопленок к противогрибковым препаратам [26].

Образование биопленки контролируют несколько транскрипционных факторов – Bcr1, Tec1 и Efg1. Зарубежные ученые исследовали транскрипционную сеть, регулирующую образование биопленки, и выявили дополнительные, ранее неизвестные регуляторы образования биопленки – Ndt80, Rob1 и Brg1. Удаление любого из этих регуляторов приводило к дефектному образованию биопленки в моделях заражения крыс in vivo [27].

Выработка внеклеточного матрикса также контролируется дополнительными факторами. Цинк-чувствительный фактор транскрипции Zap1 ингибирует синтез β-1,3 глюкана – основного компонента матрицы биопленки. Глюкоамилазы (Gca1 и Gca2), глюкантрансферазы (Bgl2 и Phr1) и экзоглюканаза Xog1 являются стимуляторами выработки β-1,3 глюкана. В то время как экспрессия GCA1 и GCA2 контролируется Zap1, ферменты Bgl2, Phr1 и Xog1 функционируют независимо от этого ключевого отрицательного регулятора. Было показано, что биопленки, образованные мутантами, у которых отсутствуют BGL2, PHR1 или XOG1, более чувствительны к противогрибковому препарату флуконазолу, как in vitro, так и in vivo [28, 29].

На формирование и структуру биопленки C. albicans влияют многочисленные факторы, включая природу контактной поверхности, факторы окружающей среды и морфологию гриба. Известно, что C. albicans в течение нескольких часов образует биопленки на абиотических субстратах и на поверхностях слизистой оболочки, при этом созревание биопленки на дисках катетеров из поливинилхлорида происходит в течение 24-48 часов, а на полосках из полиметилметакрилата требует более длительных сроков (38-72 часа). В связи с этим учеными было сделано предположение, что ткань / анатомическое расположение и окружающая микробиота влияют на развитие биопленки. Эти наблюдения привели к некоторым разногласиям относительно определения клинических особенностей заболеваний, которые связаны с биопленками [30, 31, 32].

Современные представления о предпосылках к развитию кандидозного вульвовагинита

Грибы рода Candida являются комменсальными организмами и, соответственно, при нормальных условиях они не являются патогенными для здорового человека. Однако в современных условиях все чаще наблюдается иммунодефицит населения, например, вызванный иммуносупрессивной терапией или такими заболеваниями как сахарный диабет и ВИЧ, что напрямую влияет на вирулентность грибов Candida.

В предрасполагающих условиях происходит активация экспрессии факторов патогенности грибов, главными из которых являются гены, кодирующие белки адгезии и инвазии, а также гены секреции гидролаз. Таким образом, при нарушении сдерживающих факторов организма, грибы рода Candida после необратимого прикрепления к эпителиальным клеткам человека начинают переход из дрожжевой формы в гифальную, которая, в свою очередь, усиливает проникновение гриба в клетки человека и вырабатывает ферменты, разрушающие эти клетки [33].

Поскольку кандидозный вульвовагинит редко наблюдается у женщин в постменапаузе [34, 35], за исключением женщин, получающих заместительную гормональную терапию [36] или болеющих сахарным диабетом [37], учеными были выдвинуты предположения о связи развития заболевания с уровнем эстрогена. Данное утверждение соотносится с тем фактом, что в условиях эксперимента обработка Candida albicans эстрогеном увеличивала филаментацию грибов [38]. Было также доказано влияние избыточного эстрогена на адаптационные реакции у C. albicans: с помощью Gpd2-зависимого ингибирования фагоцитоза они демонстрировали способность уклоняться от действия врожденного иммунитета [39]. Помимо этого, повышенный уровень эстрогена изменял экспрессию CD44 и CD47 в эпителии женской репродуктивной системы, что приводило к накоплению нейтрофилов в суб- и супраэпителиальных пространствах экзоцервикса и влагалищного свода, а не в просвете влагалища [40]. С клинической точки зрения эти утверждения свидетельствуют о том, что избыток эстрогена снижает противогрибковую активность местной иммунной системы влагалища, способствуя развитию инфекции, в то время как со стороны гриба при избытке эстрогена происходит усиление роста и патогенности. С другой стороны, у здоровых женщин эстроген участвует в поддержании в клетках влагалища оптимального уровня гликогена, который, как известно представляет собой основной источник питательных веществ для микроорганизмов. По данным мета-анализа, под действием эстрогена в вагинальном микробиоме, начиная с периода полового созревания и вплоть до перименопаузального периода, доминируют сообщества Lactobacillus spp. Однако, ранние сроки беременности, менструация и менопауза, сопровождающиеся соответствующими гормональными изменениями, влекут за собой истощение этих сообществ [41]. Интересно также, что 17β-эстрадиол способен оказывать прямое влияние на морфологию Lactobacillus crispatus, индуцируя выработку биосурфактанта. Этот процесс способствует адгезии данного вида лактобацилл к слизистой оболочке, что оказывает важное влияние на микроэкологию вагинальной среды [42]. Таким образом, хочется подчеркнуть плейотропность эстрогена, способного в зависимости от концентрации изменять физиологию как макро-, так и микроорганизмов.

Представители нормальной вагинальной микробиоты занимают отдельную нишу в патогенезе кандидозного вульвовагинита. На данный момент учеными описано множество активных против C. albicans метаболических соединений, продуцируемых Lactobacillus. Наиболее изученными метаболитами являются перекись водорода, бактериоцины и бактериоциноподобные пептиды, биосурфактанты, органические и жирные кислоты [43]. Доказано, что молочная кислота, продуцируемая Lactobacillus, ингибирует образование гифов C. albicans [44]. Для некоторых штаммов Lactobacillus, выделенных из влагалища здоровых женщин, была определена фунгистатическая и фунгицидная активность против C. albicans и C. non-albicans, а также способность снижать адгезию грибов к эпителиальным клеткам [45]. Из этого следует, что в ответ на образование грибами на слизистой оболочке влагалища биопленки, нормальная микрофлора продуцирует метаболиты, которые снижают адгезию Candida spp. к эпителию, а также тормозят их рост [46].

В своем исследовании Sobel JD (2024) отмечает, что исход как доброкачественной бессимптомной колонизации, так и кандидозного вагинита зависит от взаимодействия трех факторов: дрожжей, микробиоты влагалища и иммунных факторов слизистой оболочки хозяина [47].  Поэтому ученые стали отмечать факт положительного влияния сопроводительной терапии пробиотиками. Мета-анализ исследований показал, что применение антимикотической терапии в сочетании с пробиотиками снижает частоту рецидивов кандидозного вульвовагинита и улучшает показатели излечения/ремиссии у взрослых небеременных женщин после одного месяца лечения [48]. Хотя на данный момент эти результаты не могут достоверно определять тактику лечения, они дают нам новые основания для размышлений о роли нормальной вагинальной микрофлоры в патогенезе заболевания.

Современные возможности лекарственной терапии урогенитального кандидоза

Устойчивость грибов рода Сandida к большому спектру антимикотических лекарственных препаратов является общемировой проблемой. Изучение уровня резистентности грибов в большинстве исследований базируется на результатах ее определения культуральным методом, однако последние данные демонстрируют возможность получения некорректных результатов. Так, Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) разработал методику определения чувствительности грибов к антимикотическим препаратам, согласно которой анализ проводится при pH 7,0. Однако многие ученые, основываясь на фактическом уровне pH влагалища от 4,0 до 4,5, высказываются о влиянии показателя pH на результативность исследования [49, 50]. Sobel JD сравнил результаты минимальных подавляющих концентраций (МПК) для флуконазола, определенные за период с 2018 по 2021 год при pH 7,0 и 4,5. При pH 4,5 был обнаружен более высокий показатель резистентности C. albicans к флуконазолу, причем больше всего изменился статус изолятов, для которых ранее МПК была определена при pH 7,0 и находилась на уровне 4 мкг/мл (табл. 1) [51].

Данные результаты наглядно демонстрируют важность учета ограничений в методике проведения исследования, потому как полученные показатели МПК важны для оценки клинически значимой лекарственной устойчивости и выбора лекарственной терапии.

На сегодняшний день помимо молекулярных механизмов адаптации и вирулентности Candida известны также и механизмы развития устойчивости грибов к определенным антимикотическим препаратам азолового ряда. Ключевым фактором развития резистентности являются мутации в генах Сandida, которые кодируют ферменты-мишени. При увеличении экспрессии этих генов происходит повышение продукции ферментов-мишеней, что приводит к потребности в увеличении дозировки лекарственного препарата. Поэтому ученые активно работают над оптимизацией терапии и поиском препаратов, к которым грибы рода Candida еще не приобрели устойчивость.

В проекте клинических рекомендаций Российского общества дерматовенерологов и косметологов «Урогенитальный кандидоз» рекомендуется применение в терапии пациентов интравагинальных (клотримазол, миконазол, бутоконазол, итраконазол, натамицин) и системных (флуконазол, итраконазол, натамицин) форм антимикотических лекарственных препаратов с длительностью их назначения от однократного приема (флуконазол, бутоконазол) до семидневного курса (клотримазол, миконазол) [3]. В Европейских клинических рекомендациях (European International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organization (WHO) guideline on the management of vaginal discharge, 2018) для терапии острых форм заболевания также рекомендуются как местнодействующие (клотримазол, миконазол, эконазол), так и системные (флуконазол, итраконазол) антимикотические препараты, однако режимы терапии для большинства препаратов отличаются. Несмотря на упоминание в тексте рекомендаций полиеновых макролидов (нистатин), группа европейских экспертов считает, что преимущество в терапии острых форм урогенитального кандидоза должно отдаваться назначению однократных доз азолов, как наиболее эффективных и безопасных. По мнению авторов, клинико-лабораторная эффективность терапии препаратами азолового ряда составляет 80-90% вне зависимости от пути введения препарата (интравагинальный или оральный) и длительности применения (однократный прием флуконазола также эффективен, как и более длительные схемы назначения интравагинальных азолов). В случае рецидивирующих форм урогенитального кандидоза эксперты European guideline, также как и отечественные ученые, рекомендуют назначение поддерживающей терапии, при этом отмечая, что лечение для предотвращения рецидивов заболевания должно проводиться достаточно длительно.  Так, экспертами предлагаются следующие режимы терапии флуконазолом: 100 мг или 150 мг или 200 мг еженедельно в течение 6 месяцев; 200 мг еженедельно в течение двух месяцев, а затем 200 мг два раза в неделю в течение четырех месяцев; 200 мг ежемесячно в течение 6 месяцев  и др. Однако авторами отмечается, что сравнительные исследования по эффективности применения различных режимов антимикотической поддерживающей терапии не проводились, и убедительная доказательная база по данным схемам до настоящего времени отсутствует. В целом европейская экспертная группа рекомендует для терапии хронических и рецидивирующих форм кандидоза трехдневный курс препаратов азолового ряда с последующим длительным поддержанием супрессивного режима как минимум на 6 месяцев [52-58]. Рекомендации экспертов Centers for Disease Control and Prevention, США (CDC, Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015) [59] и Canadian Guidelines on Sexually Transmitted Infections (2016) [60] в отношении терапии урогенитального кандидоза во многом идентичны вышеупомянутым, и при острых формах авторы также рекомендуют однократные или непродолжительные (2-3 дня) схемы терапии препаратами азолового ряда, считая их более эффективными, чем полиеновые макролиды (нистатин). Отдельно в данных рекомендациях представлены режимы лечения non-albicans урогенитального кандидоза, в большинстве случаев обусловленного C. glabrata: борная кислота (капсулы) 600 мг интравагинально 1 раз в сутки в течение 14 дней (эффективность – 64-81%) или флуцитозин крем 5 г интравагинально 1 раз в сутки в течение 14 дней (эффективность – 90%) или амфотерицин B (суппозитории) 50 мг интравагинально 1 раз в сутки в течение 14 дней (эффективность – 80%) [61, 62].

Международным обществом по изучению вульвовагинальных заболеваний (ISSVD [63]), а также национальными руководствами Англии (BASHH [64], NICE [65]) и Германии (AWMF) [66]) для лечения острых форм кандидозного вульвовагинита в числе прочих лекарственных средств рекомендуется применение фентиконазола. На территории Российской Федерации единственным препаратом с действующим веществом фентиконазол является Ломексин [67]. Топическая форма лекарственного средства (вагинальные капсулы/крем) характеризуется отсутствием побочных эффектов, присущих оральным формам противогрибковых препаратов. Также лекарственная форма в виде крема может быть удобна для одновременного лечения полового партнера в случае установления у него диагноза.

Фентиконазол является производным имидазола и проявляет противогрибковую активность по трем различным механизмам: (1) ингибирование высвобождения грибами аспартатных протеаз, которые участвуют в адгезии Candida к эпителиальным клеткам; (2) изменение строения цитоплазматической мембраны путем ингибирования грибкового цитохрома p450, который необходим для преобразования ланостерола в эргостерол; (3) блокада цитохромоксидазы и пероксидазы [68].

Современными исследованиями было показано, что фентиконазол проявляет свою активность против C. albicans и C. glabrata при более низких значениях МПК, чем флуконазол, особенно в отношении флуконазол-резистентных видов грибов рода Candida [69]. Основываясь на этих показателях, можно обосновать высокую эффективность препарата как при лечении устойчивых рецидивирующих форм заболевания, так и в предупреждении рецидивирования урогенитального кандидоза. Еще одним преимуществом фентиконазола является широкий спектр действия: он активен не только в отношении Candida albicans, но и Candida non-albicans, в том числе в составе микробных биопленок. В исследовании было установлено, что значения МПК90 и МПК50 для C. albicans (51 изолят) составляли 0,06 и 0,03 мкг/мл соответственно, для C. glabrata (44 изолятов) – 0,25 и 0,125 мкг/мл, для C. tropicalis (39 изолятов) – 0,125 и 0,06 мкг/мл, для C. parapsilosis (52 изолятов) – 0,03 и 0,016 мкг/мл. Значения МПК90 и МПК50 для S. aureus (20 изолятов) и Streptococcus spp. (24 изолята) составили 2 и 1 мкг/мл, 0,125 и ≤0,03 мкг/мл соответственно, а МПК для 6 изолятов стрептококков группы B, включая S. agalactiae – 0,125 мкг/мл. Авторы отмечают, что антибактериальная активность фентиконазола связана с селективным образованием цитотоксического окислительного метаболита [70]. Благодаря этим свойствам фентиконазол имеет преимущество над рядом препаратов азолового ряда, поскольку при его применении отсутствует необходимость в повышении дозировок для достижения результата, а риск развития устойчивых штаммов сводится к минимуму. Дополнительным преимуществом фентиконазола является широкий спектр действия препарата, позволяющий использовать его в эмпирической терапии, не дожидаясь результатов культурального исследования, а также позволяющий отказаться от многокомпонентного лечения микст-инфекций.

В исследовании Živaljević B. et al. была продемонстрирована эффективность применения фентиконазола в дозе 600 мг в терапии острого вульвовагинального кандидоза у женщин в возрасте 16-67 лет: через 28 дней после проведенного лечения полное выздоровление наблюдалось у 392 (94%) из 417 пациенток, а клиническое улучшение – у 8 (1,9%) пациенток; микроскопическое исследование вагинального отделяемого на дрожжи и дрожжевые бластоспоры было отрицательным у 385 (92,3%) женщин. Побочные эффекты при применении фентиконазола возникали очень редко, в основном в виде незначительного покраснения вульвы и влагалища, а также легкого зуда в течение нескольких дней [71].

Терапевтическая активность и переносимость фентиконазола в дозе 600 мг по сравнению с клотримазолом в дозе 500 мг оценивались в слепом рандомизированном исследовании у 80 пациенток с микологически подтвержденным вагинальным кандидозом. Терапевтическую эффективность оценивали по микробиологическим и клиническим критериям через 7 дней после начала лечения. Пациенток, излечившихся к концу исследования, повторно обследовали через 4-5 недель с целью выявления и оценки возможного рецидива. Авторами была отмечена одинаково высокая эффективность и безопасность обоих препаратов в устранении симптомов и объективных признаков вагинального кандидоза: проведенное лечение привело к статистически значимому уменьшению вагинальных симптомов (эритемы, зуда, выделений и отеков) и элиминации Candida albicans у 90% пациенток. Переносимость обоих препаратов была превосходной, поскольку не сообщалось о местных или системных признаках или симптомах токсичности. Через 4-5 недель после исходного излечения рецидив ВВК наблюдался у 14% пациенток, получавших клотримазол, и только у 6% пациенток, получавших фентиконазол [72].

В 2023 году в России было проведено исследование эффективности Ломексина (фентиконазола) у 125 женщин с неосложнённым вульвовагинальным кандидозом, в результате которого было установлено, что через 14 дней после применения интравагинальных капсул у 93,6% (117/125) женщин не выявлялись грибы рода Candida; через 3 месяца этот показатель составил 93,4% (113/121), что свидетельствует о высокой эффективности препарата, в том числе в отношении предотвращения рецидивов заболевания [73]. В исследовании Доброхотовой Ю.Э. и соавт. (2024) было установлено преимущество Ломексина перед флуконазолом в пролонгированной терапии рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. Проспективное обсервационное исследование включало в себя 2 группы из 206 пациенток: основной группе (n=96) проводилось местное лечение фентиконазолом 600 мг дважды с интервалом 72 ч, далее 600 мг 1 раз в 10 дней 3 месяца (1 подгруппа, n=36) или 600 мг 2 раза с интервалом 72 ч 1 раз в месяц 3 месяца (2 подгруппа, n=30) или 600 мг 1 раз в 10 дней и 2 курса PRP-терапии (терапия плазмой, обогащенной тромбоцитами) (3 подгруппа, n=30). В группе сравнения (n=110) терапия проводилась флуконазолом 150 мг перорально в 1–4–7-й дни, далее по 150 мг 1 раз в неделю 3 месяца. Авторами не было выявлено значимых различий в частоте купирования обострений кандидозного вульвовагинита на фоне системной и топической терапии (р=0,66), но в течение трех месяцев дальнейшего наблюдения частота рецидивов была значимо выше в группе флуконазола (р=0,043) [74]. Об эффективности фентиконазола в терапии вульвовагинального кандидоза также свидетельствует опыт Зароченцевой Н.В. и соавт. (2023), применявших Ломексин в форме вагинальных суппозиториев 1000 мг и крема у женщин в менопаузальном периоде: терапевтическая эффективность через 1 и 3 месяца после лечения составила 88,9% [75].

Несмотря на очевидную разницу между аэробной грибковой и полимикробной, преимущественно анаэробной, инфекцией, урогенитальный кандидоз и бактериальный вагиноз могут сочетаться, создавая дополнительные сложности в диагностике и лечении. Сочетание этих заболеваний требует одновременного лечения обеих инфекций. Но даже в отсутствие клинических и лабораторных признаков инфекции, вызванной грибами рода Candida, лечение бактериального вагиноза антибактериальными препаратами может привести к развитию симптомов кандидоза в случаях предшествующей колонизации влагалища грибами [76, 77]. В этой связи интересным представляется исследование Yu J et al. (2023), продемонстрировавшее, что фентиконазол оказывает эффективное терапевтическое действие при смешанном вагините. Исследование было разработано для изучения потенциальной роли фентиконазола на моделях мышей, инфицированных Gardnerella vaginalis. Мышам-самкам C57/BL6 внутрибрюшинно вводили β-эстрадиол за 3 дня до и в день инфицирования для поддержания состояния псевдоэструса. В день заражения мышам интравагинально вводили 20 мкл суспензии G. vaginalis (6×10⁶ КОЕ/мл). Фентиконазол применяли в дозе 0,2 мг в виде 2% крема интравагинально один раз в день в течение 3 дней, начиная со дня заражения. В дальнейшем ученые определяли колонизацию G. vaginalis, содержание лактобацилл, активность миелопероксидазы и уровни провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS, COX2 и NF-κB) в тканях влагалища. Авторами было установлено, что инфицирование G. vaginalis увеличивало количество нейтрофилов на фоне снижения содержания лактобактерий, а также повышало активность миелопероксидазы, уровни провоспалительных цитокинов и отслаивание вагинальных эпителиальных клеток, однако применение фентиконазола значительно уменьшало вышеуказанные явления [78].

Заключение

Таким образом, кандидозный вульвовагинит является многофакторным заболеванием, патогенез которого зависит не только от способности гриба интегрироваться в сообщество вагинальной микрофлоры и прикрепляться к эпителиальным клеткам влагалища. Иммунитет женщины и состояние вагинальной микрофлоры определяют развитие заболевания, а его прогрессирование в большей степени определяется возможностью Candida модифицировать свой метаболизм в ответ на неблагоприятную среду, а также выживать в экстремальных условиях.

Изучение истинной распространенности урогенитального кандидоза и устойчивости Сandida к лекарственной терапии в общемировом масштабе является сложно выполнимой задачей. Однако тот факт, что множество ученых в своих работах сообщают о росте выявляемости заболевания и показателей резистентности его возбудителей заставляет медицинские сообщества задумываться над оптимизацией существующей терапии. Учитывая сложности диагностики причин развития и прогноза течения урогенитального кандидоза, а также частую выявляемость микст-инфекционной патологии, в подобных ситуациях оптимальным препаратом для терапии может быть фентиконазол, активный в отношении различных видов грибов рода Candida, а также широкого спектра анаэробов и микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом.

Об авторах

Маргарита Рафиковна Рахматулина

Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: ra.marg@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3039-7769
SPIN-код: 6222-8684

доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по организационно-аналитической работе

Россия, 107076, Россия, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Елена Валериевна Липова

Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна

Email: elipova97@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6490-9529

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии с курсом клинической лабораторной диагностики 

Россия, 123098, Россия, Москва, ул. Живописная, д. 46

Виктория Алексеевна Няненко

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: nyanenko_va@mail.ru

студент

Россия, 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, дом 1, стр. 6

Список литературы

Дополнительные файлы