Гипертрофические рубцы: современные представления о профилактике и лечении

Полный текст

Несмотря на большое количество исследований, посвященных гипертрофическим рубцам и возможностям безрубцового заживления, чрезмерное рубцевание после операции или травмы по-прежнему трудно поддаетсялечению [1, 2]. Актуальность проблемы также связана с высокой распространенностью. Так по данным разных авторов, частота возникновения гипертрофических рубцов после оперативных вмешательств варьирует от 15% до 70% [3, 4]. Формирование гипертрофических рубцов обычно начинается через 1-2 месяца после формирования раны, затем они имеют фазу быстрого роста (в течение 6-18 месяцев), затем постепенно регрессируют (до нескольких лет) [5]. При оперативных лечениях врачам разных специальностей важно не только контролировать инфекцию и закрытие раны, но и уметь управлять процессом по заживлению ран [6].Ряд авторов говорят о предпочтительном предотвращении образования чрезмерных рубцов, максимально сводя к минимуму факторы риска. Для этого необходимо понимание механизмов заживления и потенциальных патогенетических аспектах действия разных методов ведения рубцов. Трансформация раневого сгустка вгрануляционную ткань требует тонкого баланса между отложением белков внеклеточного матрикса и его деградацией. При нарушении этого баланса появляются аномалии в формировании рубцов [1].

В настоящее время в России лечение и профилактика гипертрофических рубцов основывается на Клинических рекомендациях «Келоидные и гипертрофические рубцы» [7]. Однако, мировые исследования активно продолжаются в сфере лечения и превенции, появляются и другие методы лечения. Для контроля и улучшения заживления после повреждения кожи в настоящее время предлагаются различные способы, но единого золотого стандарта до сих пор не разработано [5, 8-10]. Общая концепция заживления ран в основном направлена на ускорение заживления ран и предотвращение чрезмерного образования рубцов. Однако существуют определенные противоречия: некоторые факторы роста, способствующие заживлению ран, могут также повышать риск образования чрезмерных рубцов. Также некоторые методы лечения могут иметь серьезные побочные эффекты, влияющие на заживление [11, 12].

В настоящей работе проанализированные различные методы профилактики и лечения гипертрофических рубцов, представленные в Клинических рекомендациях и различных исследованиях, с указанием патогенетических механизмов действия и недостатков тех или иных методов. В обзорную статью включены систематические обзоры, оригинальные исследования, клинические случаи, описывающие профилактику и лечение гипертрофических рубцов. Поиск был проведен по ключевым терминам «гипертрофический рубец» («hypertrophic scar»), «безрубцовое заживление» («scar-free healing»), «лечение» («therapeutic strategic»), «заживление раны» («wound healing») в библиографических базах PubMed, Scopus, eLIBRARY. Из полученных данных были отобраны статьи с наибольшим индексом цитирования. Всего было просмотрено 3861 названий, 1484 полных статей, включено в настоящий обзор - 150 статей (рис. 1). Критерии включения: описание стратегии лечения и профилактики гипертрофических рубцов. Критерии невключения: дублирующиеся работы, статьи старше 15 лет, статьи, включающие лечение только келоидных рубцов, статьи, включающие только хирургическое лечение. Анализ множества научных работ дал глубокое понимание современных стратегий профилактики и лечения гипертрофических рубцов.

 

Рисунок 1. Этапы и критерии отбора исследований, систематических обзоров и клинических случаев.

Fig. 1. Stages and criteria for the selection of studies, systematic reviews and clinical cases.

Раздел 1

Основные методы профилактики и лечения гипертрофических рубцов.

В настоящее время в Клинические рекомендации «Келоидные и гипертрофические рубцы» включены методы лечения с разной доказательностью (табл. 1).

Таблица 1. Методы консервативного лечения рубцов, включенные в клинические рекомендации.

Table 1. Methods of conservative scar treatment included in clinical guidelines.

В качестве профилактики для пациентов высокого риска рекомендованы продукты на основе силикона, использование солнцезащитного крема с максимальным коэффициентом защиты от солнца. Наиболее распространенные методы лечения гипертрофических рубцов: внутрирубцовое введение ГКС, ботулинического токсина типа А и применение лазеров. Однако они не могут полностью предотвратить образование рубцов. Также эти методы лечения не в состоянии эффективно регенерировать здоровую кожную ткань. Как только рубцовые ткани созревают, регенерация нормальной дермы из окружающей ткани становится невозможной. Время полного заживления раны является наиболее важным фактором для прогнозирования развития гипертрофических рубцов [5, 13]. Таким образом, поиск новых методов профилактики и лечения гипертрофических рубцов направлен, в том числе, на улучшение регенерации и ускорение заживления.

 

Глюкокортикостероидные препараты.

Ряд авторов основным фактором развития гипертрофических рубцов считают выраженное воспаление. Поэтому ими в качестве профилактики предложены силиконовые и противовоспалительные пластыри, а в качестве основного лечения – инъекции глюкокортикостероидов (ГКС) [8, 14-21].

Действие ГКС в первую очередь связано с действием на воспалительный процесс в ране, во вторую очередь – со снижением синтеза коллагена и гликозаминогликанов, ингибированием роста фибробластов и усилением дегенерации коллагена и фибробластов. Таким образом, применение ГКС оказывает противовоспалительный эффект, влияет на микроциркуляцию в коже, также ГКС защищают от индуцированного TNF-α апоптоза фибробластов [1, 5].

Важным действием ГКС является модуляция транскрипции генов с помощью множества различных ивзаимодополняющих механизмов, а гены-мишени включают большинство медиаторов воспаления (таких какхемокины, цитокины, факторы роста и их рецепторы). В исследовании in vitro триамцинолон значительноувеличивал выработку основного FGF и снижал выработку TGF-β1 фибробластами келоидных рубцов человека в бессывороточной модели in vitro. Триамцинолон подавляет профибротические гены и регуляторывнеклеточного матрикса, такие как TGF-β, коллагены и интегрины, при идиопатическом синдроме запястногоканала. Кроме того, триамцинолон снижал уровни экспрессии белков и мРНК COL1, COL3 и α-SMA и подавлялпролиферацию, инвазию и миграцию фибробластов гипертрофических рубцов человека дозозависимымобразом. Внутрирубцовое введение триамцинолона значительно уменьшало долю рубцов у мышей с рубцовойтканью [22].

Недостатками применения ГКС являются возможные побочные эффекты и отсутствие воздействия на улучшение регенерации и сокращение времени заживления. Побочными эффектами применения ГКС являются: атрофия кожи, телеангиоэктазии и боль в месте инъекции, при системном действии – остеопороз. Фармакологическая эффективность ГКС зависит от дозы, при этом большая эффективность наблюдается приболее высокой дозе (концентрации), но побочные эффекты также индуцируются. Поэтому ряд авторов применение ГКС при гипертрофических рубцах относят к терапии второй линии (когда другие методы неэффективны) [1, 23, 24].

Ферментные препараты.

Обоснованность применения ферментов связывают с избыточным синтезом внеклеточного матрикса (коллаген, эластин, гликозаминогликаны, протеогликаны) при гипертрофических рубцах. Так применение препаратов с коллагеназами направлено на протеолитическое разрушение коллагеновых волокон. Исследование с применением фонофореза и аппликация препаратов с коллагеназами показали эффективность для лечения и профилактики гипертрофических рубцов [25]. Исследование с применением коллагеназы и последующей компрессии показало положительные результаты [22].

При применении гиалуронидазы происходит деполимеризация гликозаминогликанов, которые являются основным веществом соединительной ткани, что также препятствует образованию коллагеновых волокон. Низкомолекулярные фрагменты гликозаминогликанов (образующиеся при действии гиалуронидазы) стимулируют ангиогенез и активируют мезенхимальные стволовые клетки. Также применение бовгиалуронидазы азоксимера регулирует синтез медиаторов воспаления. В проведенном исследовании терапевтическая эффективность внутрирубцового введения бовгиалуронидазы азоксимера при «свежих» гипертрофических рубцах составила 88% [13]. В исследовании комбинированное введение гиалуронидазы и триамцинолона показало больший результат, в сравнении с монотерапией этими двумя препаратами. Ферментные препараты применяются инъекционно (внутрирубцово), а также для наружной терапии в виде кремов и гелей, методом фотофореза и ультрафонофореза [22, 26, 27].

Недостатками применения ферментных препаратов являются возможность временного уменьшения объема рубца, и его возможный возврат прежнему или большему уровню. Также можно отметить снижение эффективности применения ферментных препаратов при использовании фотофореза и ультрафонофореза [13, 22, 26, 27].

 

Ботулинический токсин типа А

Применение ботулинического токсина типа уменьшает дифференцировку фибробластов в миофибробласты, ингибирует пролиферацию фибробластов [5]. Механизм действия ботулинического токсина типа А на заживления раны до конца не выяснен, но его действие включает в себя воздействие на растяжение раны, на коллаген и на фибробласты. Ботулинический токсин типа А иммобилизует местные мышцы, уменьшает напряжение кожи, вызванное растяжением мышц, и, таким образом уменьшает микротравмы и последующее воспаление. Уменьшение растягивающего усилия в процессе заживления рубцов и эффективное регулирование баланса между пролиферацией фибробластов и клеточным апоптозом улучшает эстетический вид послеоперационных рубцов. При исследовании на фибробластах из келоидных рубцов показано изменение экспрессии генов S100, кальций-связывающего белка A4, TGF-β1, VEGF, MMP-1 и субъединицы Aтромбоцитарного фактора роста. Ботулинический токсин типа А ингибировал пролиферацию и дифференцировку в миофибробласты. Ботулинический токсин типа А может уменьшать фиброз кожи за счетуменьшения пролиферации фибробластов, модулирования активности TGF-β и снижения транскрипции иэкспрессии профибротических цитокинов в дермальных фибробластах, полученных из келоидных и гипертрофических рубцов, также снижает экспрессию α-SMA, коллагена I и III типа, усиливает экспрессиюмаркеров адипоцитов, PPARγ и C/EBPa, и увеличивает накопление липидные капли [22, 28-36].

Однако, проведенные мета-анализы говорят о неоднозначности результатов проведенных исследований, также при применении ботулинического токсина отсутствует возможность улучшения регенерационной способности краевой поверхности раны [8].

Средства на основе силикона.

Точный механизм патогенетического действия применения покрытий из силиконового эластомера при лечении рубцов пока до конца не ясен. Наиболее часто в исследованиях указывают на восстановление барьерной функции рогового слоя за счет уменьшения трансэпидермальной потери воды. При дегидратации в кератиноцитах повышается уровень провоспалительных цитокинов, влияющих на сигнальные пути синтеза коллагена фибробластами [5]. Также некоторые авторы указывают на повышенное насыщение кислородов раны, повышение местной температуры и прямое действие силиконового масла, что приводит к уменьшению рубца и иммунологические эффекты, модулирующие уровень фиброгенных цитокинов [37].

Лечение силиконовыми гелями остается противоречивым из‐за усиления регуляции основного фактор роста (b‐FGF) фибробластов в дерме рубцов, обработанных силиконовым гелем [38-43].

Недостатками применения наружных средств на основе силикона являются неоднозначные результаты исследований применения, а также необходимость четкого и ежедневного выполнения рекомендаций пациентами. Пациенты, не обладающие высокой комплаентностью и приверженностью лечению могут не соблюдать рекомендации.

 

Верапамила гидрохлорид.

            Блокаторы кальциевых каналов увеличивают синтез проколлагеназы в гипертрофических рубцах и нормальных культивируемых фибробластах. Верапамил подавляет трансмемранный приток кальция, рост и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и фибробластов, а также синтез белков внеклеточного матрикса кожи. Также применение блокаторов кальциевых каналов приводит к деполяризации актиновых волокон, изменению конформации клеток и апоптозу, что в целом приводит к снижению образования фиброзной ткани. Накожное применение верапамила требует дисциплинированности пациентов, также, по данным исследования, клинические результаты у животных заметны через 60 дней от начала лечения [44]. Кроме того, мета-анализы показывают большую эффективность применения верапамила в комбинации с другими методами. В исследовании применения верапамила и триамцинолона комбинированное применение дало большую эффективность в сравнении с монотерапией препаратами [22, 45-50].

 

Наружные средства, влияющие на коллагенообразование (на основе экстракта репчатого лука, гепарина, алантоина).

Экстракт репчатого лука обладает противовоспалительным, антимикробным, антипролиферативным и регенерирующим действием. Кверцетин (активный ингредиент экстракта лука) снижает пролиферацию фибробластов и экспрессию ММП-1. Проведенные исследования показали, что ингибирующие эффекты кверцетина могут быть обусловлены ингибированием белков TGF-β1 и -β2, а также SMAD.

Гепарин усиливает противовоспалительное действие экстракта лука и может способствовать облегчению боли и восстановлению коллагена. Алантоин оказывает смягчающее действие на рубец [51]. Используется для профилактики и уменьшения рубцов.

Результаты исследования применения наружных препаратов на основе экстракта репчатого лука, гепарина, алантоина имеют противоречивые данные [52]. Мета-анализ показал, что применение наружных средств лучше, чем отсутствие лечения, однако не было показано превосходства над другими методами лечения. Также была показана возможность непереносимости данного лечения и увеличение частоты побочных эффектов (зуд, жжение, покалывание, контакный дерматит) [41, 42, 53, 54].

 

Криодеструкция.

При проведении криодеструкции внутрирубцово вводится криохирургическая игла, которая присоединяется к баллону с жидким азотом. Жидкий азот охлаждает криозонд, тем самый замораживает гипертрофический рубец изнутри. В проведенных работах было показано, что замороженная ткань была лишена пролиферирующих клеток и тучных клеток, а количество кровеносных сосудов оставалось неизменным. Уменьшение объема гипертрофических рубцов отмечалось после одной процедуры, также зафиксировано значительное снижение объективных и субъективных симптомов [1, 40, 55].

К недостаткам относят относительно высокую стоимость процедуры, а также развитие нежелательных явлений: гипопигментации, боли, рецидивы гипертрофического рубца [56-59].

Лазерная терапия.

Применение интенсивного импульсного света – направлено на развитие ишемии сосудов, препятствуя выработке коллагена [60]. Лазерная терапия направлена на улучшение внешнего вида гипертрофических рубцов путем прямого разрушения ткани (фракционные или обычные аблятивные лазеры) с последующим уменьшением объема рубца, на коагуляцию рубцовой ткани (неаблятивные лазеры, фракционные) с последующим восстановлением местного коллагена и улучшением состояния рубца, или путем разрушения микроциркуляции рубца, что приводит к ишемии и последующему уменьшению объема рубца [3].

Точный механизм действия лазерной терапии на гипертрофические рубца до конца не понятен. Аблятивные лазерные устройства могут вызывать удаление рубцов за счет взаимодействия лазерной энергии с водой, что приводит к уменьшению объема повреждения. Неаблятивные лазеры могут вызывать разрушение (коагуляцию/некроз) капилляров за счет поглощения энергии лазерного излучения с помощью крови, поступающей из вены (т.е. разрушение внутрисосудистого гемоглобина).  Разрушение кровеносных сосудов уменьшает приток крови (гипоперфузия) к обрабатываемой области с последующим снижением местной оксигенации тканей (гипоксия). В результате гипоксии в тканях происходят изменения, связанные с выработкой нового коллагена, нагревом коллагеновых волокон, разрушением дисульфидных связей (которые удерживают коллагеновые волокна вместе) и перестройкой структуры коллагеновых волокон [3].

В последние годы было проведено множество исследований по применению различных лазеров для лечения гипертрофических и келоидных рубцов [1, 40, 49, 58, 59, 61, 62]. Среди них наиболее перспективным методом является применение импульсного лазера на красителе с длиной волны 585 нм (PDL). В этом случае улучшение состояния гипертрофических рубцов происходит за счет разрушения капилляров, вызывая гипоксемию и изменение выработки коллагена, с повышением уровня матриксных металлопротеаз. Неодимовый YAG-лазер, с длиной волны 1064 нм, имеет сходный с PDL механизм действия, однако проникает на большую глубину. Но его эффективность может снижаться с увеличением толщины рубца. Для удаления неактивных гипертрофических рубцов может быть рекомендовано лечение СО2- или эрбиевыми YAG-лазерами [1, 63, 64].

Несмотря на популярность применения лазерной терапии, систематические обзоры указывают на неоднозначность выводов об эффективности и безопасности лазерного воздействия. Кроме того, применениеэтого вида терапии приводит к разрушению не только пораженных, но и нормальных тканей, что приводит кпобочным реакциям [45]. Среди побочных эффектов лазерной терапии указывают постпроцедурную боль, парестезии в области лазерной обработки, усиление эритемы, отслойка эпидермиса и образование пузырей [3, 65]. Лазерная терапия в сочетании с кортикостероидами может привести к атрофии нормальной окружающейкожи, жировой ткани и мышц и даже к таким побочным эффектам, как остеопороз и боль в месте инъекции [66]. Более эффективна комбинация различных методов лазерного лечения. Кроме того, существует недостаток понимания оптимальных сроков применения различных методов лазерной терапии [67-74].

Дермабразия.

Дермабразия – хирургическая процедура по шлифовке кожи, которая механически удаляет внешние слои кожи с помощью моторизованной проволочной щетки или алмазной фрезы. После удаления внешних слоев кожи происходит реэпителизация и репигментация (за счет сохраненных придаточных структур кожи), а также неоколлагенез. Основное применение дермабразии описано для атрофических рубцов постакне [75, 76]. Однако существуют исследования по применению дермабразии при глубоких ожоговых ранах лица на раннем послеожоговом этапе. В исследовании показано, что среднее время заживления ран, с применением дермабразии, было значительно короче, чем у пациентов, которым проводилось стандартное хирургическое иссечение. Также было показано снижение уровня инфицирования и более низкий бал оценки рубцов через 6 месяцев по Ванкуверской шкале рубцов [77]. Микродермабразия – амбулаторная процедура, направленная на эксфолиацию эпидермиса за счет быстрого прохождения по коже кристаллов оксида алюминия [78, 79].

Из побочных эффектов дермабразии авторами указываются длительный болевой синдром, стойкая эритема и дисхромия, а также развитие келоидных рубцов, у пациентов принимавших изотретионин [80]. Эффективность микродермабразии неоднозначна по данным разных исследований и зависит от её интенсивности [77].

 

Ультрафонофорез (с лекарственными препаратами).

Механизм действия зависит от вводимых препаратом, обычно методом ультрафонофореза применяются ферментные препараты. Однако авторы указывают на снижение эффективности введения препаратов методом ультрафонофореза, в сравнении с внутрирубцовым введением. [13].

 

Окклюзионная терапия.

Механизм действия окклюзионной терапии до конца не изучен. Обсуждается снижение синтеза коллагена из-за ограничения перфузии капилляров и снижения поступления кислорода к рубцовой ткани, а также увеличение скорости апоптоза фибробластов.

Согласно результатам исследований применение давления в течение 1-2 месяцев инактивировало пути PI3K/AKT и активировало сигнальные пути ERK, что приводило к снижению экспрессии мРНК коллагена I и III типов. Воздействие давлением привело к уменьшению размера, меньшему сокращению и более мягкой поверхности рубца. Считается, что действие обусловлено ограничением притока крови к рубцовой ткани, что приводит к снижению поступления кислорода, питательных веществ и цитокинов, участвующих в воспалительной реакции. Ишемия вызывает набухание и вакуолизацию митохондрий, в результате чего снижается синтетическая активность фибробластов. Также гипоксическая среда индуцирует высвобождение простагландина Е2, увеличивающих экспрессию коллагеназы, приводя к дегенерации коллагеновых волокон. Прессотерапия наиболее эффективна в течение ближайших 2 месяцев после травмы [5, 42, 59, 81].

Метаанализы показывают неоднозначность результатов применения прессотерапии. Также эффективность прессотерапии может быть снижена из-за анатомического расположения рубца (невозможности создания окклюзии) и при нарушении комплаентности пациентов. Побочные эффектами окклюзионной терапии может быть мацерация, экзема, неприятных запах [1].

 

Микронидлинг. 

Микроиглы, или чрескожная индукция образования коллагена, применяются для лечения атрофическихрубцов от угревой сыпи и ожогов (стабилизированный рубцы, без признаков роста). Микротравматизация рубцов с помощью дермароллера приводит к активации каскада заживления и отложения коллаген-эластинового комплекса с последовательной трансформацией коллагена III типа в коллаген I типа, неоангиогенезу и, таким образом, ускоренному ремоделированию рубца [82].

Считается, что прокалывание рогового слоя микроиглами приводит к образованию микроканалов иликрошечных ран в эпидермисе и папиллярной дерме, что приводит к неоколлагенезу и неоваскуляризации, нодоказательств этому немного [83].

Раздел 2

Другие методы профилактики и лечения гипертрофических рубцов.

При использовании традиционных методов лечения гипертрофических рубцов по-прежнему сохраняются сложности, связанные с низкой эффективностью, большим количеством побочных эффектов и высоким риском рецидивов [84]. В связи с отсутствием "золотого стандарта" для профилактики и лечения гипертрофическихрубцов многие исследователи пытаются найти средства для борьбы с гипертрофическими рубцами, обладающие большей эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов [85, 86]. В настоящее время продолжается активный поиск средств, улучшающих регенерацию с разными механизмами действия. Их механизмы действия весьма разнообразны и затрагивают многие фазы заживления раны: улучшение гемостаза, иммуномодуляцию в фазе воспаления и замещение внеклеточного матрикса на фазах пролиферации и ремоделирования. Однако несмотря на разработку новых продуктов в лечении ран остаются значительные проблемы [87-88].

 

Механомодуляция.

Исходя из теории механических воздействий и механотрансдукции, ряд авторов на первый план выдвигают на первый план механическую разгрузку и механомодуляцию для лечения рубцов [89]. Среди таких стратегий можно выделить: формирование швов без натяжения, тейпирование пластырем, применение силиконовых материалов, применение ботулинического токсина типа А, применение микроигольных пластырей [37, 90]. Перспективным направлением является фармакологическая коррекция механотрансдукционного пути [91, 92]

Раны с механической нагрузкой вызывают более сильную воспалительную реакцию, что увеличивает образование рубцов. Предполагается, что передача сигналов киназы фокальной адгезии (FAK), которая контролирует передачу механосигналов в фибробластах, опосредует усиленную воспалительную реакцию, связанную с механическим напряжением. Исследование показало, что деформации коллагеновых матриц, вызванные сократительной активностью фибробластов, служат мощным сигналом для миграции макрофагов [93-96].

Фармакологическая коррекция механотрансдукционного пути находится только на этапе разработки.

 

Противовоспалительная терапия.

Стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты – это традиционные противовоспалительные препараты, которые могут быть полезны для профилактики и лечения рубцов, снижая выраженность воспаления. Нестероидные противовоспалительные препараты блокирует выработку простогландина Е путем ингибирования функции ферментов циклооксигеназы [97]. По данным исследований местные нестероидные противовоспалительные средства могут уменьшать выраженность рубцов [98-100].

Одно из перспективных направлений исследование интерлейкина-10, в качестве противовоспалительного фактора. Интерлейкин-10 – играет ключевую роль в формировании рубцов, оказывает регулирующее действие на привлечение и дифференцировку воспалительных клеток. Также интерлейкин-10 имеет антифибротическое действие, активизирую перекрестные влияния между PI3K/AKT и Janus kinase/сигнальными путями в фибробластах и активаторами транскрипций (JAK/STAT3) сигнальных путей в фибробластах, стимулируемых TGFβ-1. Интерлейкин-10 снижает экспрессию коллагена в фибробластах, что приводит к уменьшению фиброза [5].

Также было показано, что поддержание гидратации во время заживления ран может уменьшать выраженность рубцов, что может быть связано с уменьшением выраженности воспаления [101]. Создание влажной среды для заживления ран облегчает аутолитическую обработку, уменьшает боль, уменьшает рубцевание, активирует синтез коллагена, облегчает и ускоряет миграцию кератиноцитов по поверхности раны и поддерживает присутствие и функционирование питательных веществ, факторов роста и других растворимых медиаторов в окружении раны. Влажные раневые повязки бывают в виде пленки, пены, гидкоколлоидов, гидрогелей, альгинатов, также могут быть включены в состав повязок системы для лечения ран с отрицательным давлением. Также гидрогели могут быть с различными факторами роста и цитокинами [102, 103].

Противовоспалительная терапия направлена лишь на одно звено патогенеза формирования рубцов, что имеет большее значение в начальных стадиях заживления раны. Однако последние исследования говорят о необходимости повышения регенерации окружающих рану тканей.

 

Применение обогащенной тромбоцитами плазмы.

Применение обогащенной плазмы относится к методу регенеративной медицины. Рядом исследований была показана эффективность ее применения как в самостоятельном виде, так и в качестве дополнительного метода [104]. По данным разных исследований было показано действие на дифференцировку дермальныхфибробластов в миофибробласты с последующим усилением заживления раны, ингибированием сигнальногопути TGF-β1/SMAD3 при добавлении обогащенной плазмы [104-107]. Кроме того, тромбоциты являютсяважными донорами митохондрий, а митохондрии, полученные из тромбоцитов, могут способствоватьзаживлению ран за счет уменьшения апоптоза, вызванного окислительным стрессом в эндотелиальных клеткахсосудов [22]. Результаты исследований влияния обогащенной тромбоцитами плазмы на заживление раностается неокончательным, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять ее роль вформировании рубцов при повреждениях кожи [108]. В работах, посвященных послеожоговым рубцам, также приводятся противоречивые данные, однако указывается, что комбинированное применение обогащенной плазмы и жировой клетчатки, обогащенной стволовыми клетками, может иметь преимущество [109].

Исследования по применению плазмы противоречивы, в США тромбоцитарный фактор роста одобрен для лечения хронических ран. Но он имеет широкого клинического применения в связи с неоднозначностью эффективности этого метода [110]. Другие авторы также говорят об улучшении заживления ран, особенно в случае наличия хронической раны при сахарном диабете [111]. Также показана эффективность для улучшения внешнего вида постхирургических рубцов в комбинации с лазерной терапией и рубцов постакне в комбинации с микронидлингом и субцизией [112, 113].

 

Применение биополимеров.

Каркасы из биополимеров способны имитировать естественную структуру внеклеточного матрикса, обеспечивая механическую прочность, поддерживая адгезию и пролиферацию клеток, предотвращая обезвоживание и поддерживая покрытие, способствую восстановлению тканей [114, 115]. Компоненты микроструктуры дермы (коллаген, эластин, гиалуроновая кислота, фибронектин, перликан, вода и другие молекулы) обладают специфическим трехмерным расположением последовательностей, обеспечивающих взаимодействие между различными клеточными популяциями, составляющими кожу. Такое взаимодействием влияет на прикрепление, миграцию, дифференциацию и морфогенетические явления. Нарушенная организация внеклеточного матрикса, связанная с процессом восстановления снижает регулирующую и репарационную роль внеклеточного пространства, что приводит к нарушению рубцевания [115].

Для улучшения заживления ран также используют клеточные заменители кожи. Они содержат все элементы, необходимые для регенерации кожи: клетки, медиаторы, материалы, имитирующие внеклеточный матрикс. Наиболее часто используемая матрица основана на коллагене (он полностью биосовместим и поддается резорбции). Эти каркасы представляют собой основу для реваскуляризации, формируя надлежащую микросреду для миграции и пролиферации клеток. На этом же свойстве коллагена основано его применение для изготовления каркаса (коллагеновые гидрогели, коллагеновые каркасы из микрофибры, нановолокнистые каркасы из коллагена с электропрядением), применяемого для улучшения регенерации ран. Гиалуроновая кислота также необходима для регенерации кожи. Гидрогелевые каркасы на основе ГК направляют регенерацию тканей, поддерживая ангиогенез и рост/восстановление нервных окончаний [116]. Биоинженерные технологии, временно замещающие дефект кожи, используют для обширной раневой поверхности.

Коллаген действует как биологический модулятор окружающей среды, способствуя регенеративным процессам [116]. Применение коллагена I типа на модели заживающей раны продемонстрировало его значение на разных этапах заживления раны. Культивирование клеток с коллагеном показало увеличение скорости пролиферации. Таким образом на ранних сроках заживления ран коллаген способствует интенсивной пролиферации иммортализованных клеток эпидермиса и фибробластов. С дальнейшей дифференцировки фибробластов в миофибробласты, способствуя сужению раны. Также было показано, что коллаген стимулирует миграцию клеток и ускоряют заживление. Культивирование клеточных культур с коллагеном значительно повышало экспрессию COL α(I) и TGF-β1. На поздних сроках экспрессия белков COL α(I) и TGF-β1 также была значительно повышена. Также отмечено повышение виментина, поддерживающего стабильность цитоскелета, что указывает на роль коллагена в обеспечении стабильности клеток. При гистологическом исследовании отмечено, что на 8 день в группе с применением нативного коллагена было обнаружено меньше воспалительных клеток, а к 13 дню – больший ангиогенез (в сравнении с группой с физиологическим раствором). Коллаген усиливает экспрессию гена VEGF, влияет на различные процессы заживления ран, такие как ангиогенез, реэпителизация и синтез коллагена [117].

Недавнее исследование показало, что коллаген I типа может связывать воспалительные интерлейкины, такие как IL-1β, IL-6 и IL-8, и способен формировать физиологическую среду в ране, которая поддерживаетпроцесс заживления [118]. Кроме того, коллаген I типа обладает способностью связывать эластазу и ММП 2[119].

Коллаген способен взаимодействовать с различными регенеративными механизмами, используемыми при заживлении кожных ран, начиная от ангиогенеза и заканчивая реэпителизацией [120]. Таким образом применение коллагена I типа способствует ускорению процесса заживления, что было продемонстрировано и на модели животных, и в клиническом применении [121, 122]. На модели ишемизированной раны у крыс было показано, что применение препарата на основе нативного коллагена 7% способствует ускоренному появлению М2-макрофагов, обладающих противовоспалительной и прорегенеративной активностью. Также в ранах с применением препарата на основе нативного коллагена 7% отмечено снижение интенсивности и длительности воспаления, ускорение неоваскулогенеза и изменение экспрессии факторов роста (более быстрое увеличение сразу после нанесения травмы, с последующим снижением). Такое изменение экспрессии факторов роста привело к более быстрому и эффективному процессу реэпителизации, неоваскулогенезу и закрытию раневого дефекта, без развития хронизации воспаления и пролиферации раны [121]. Кроме того, стоп-сигналом к апоптозу миофибробластов на стадии ремоделирования является их контакт с фибриллами коллагеновых волокон I типа [123]. Применение различных материалов на основе коллагена связано с его биосовместимостью, биоактивностью и скоростью биодеградии, прямо пропорциональную скорости образования новой ткани [124, 125]. Использование нативного коллагена I типа может иметь благоприятный прогноз при лечении гипертрофических рубцов, что было отмечено нами в клиническом наблюдении [122].

В настоящее время применение коллагена в профилактике и лечении гипертрофических рубцов является перспективным, показана эффективность на культурах клеток, на животных, однако существует недостаток клинических исследований эффективности и безопасности с участием пациентов. Также существует недостаток клинических исследований относительно наиболее оптимального времени применении препаратов на основе нативного коллагена при работе с заживающей раной.

Раздел 3

Новые направления.

Перспективным направлением в лечении гипертрофических рубцов считается возможность использования сигналов организма о разрешении воспаления для скорейшего «выключения» воспалительной реакции. Что будет возможно при воздействии на сигнальные пути (TGF-β/Smad в фибробластах) и молекулярные мишени [12, 23, 126-129].

Разработку применения факторов роста в улучшении заживления связывают с возможностью регенерировать не поврежденные (околорубцовые) ткани [5, 130].

Другое новое перпективное направление – анти-ангиогенная терапия для уменьшения образования аномальной ткани. В исследовании показана эффективность применения моноклональных антител к сосудистому эндотелиальному фактору роста в ингибировании ангиогенеза в рубцовых тканях и снижении выработки внеклеточного матрикса [5].

Липофилинг не является новой процедурой в эстетической медицине, однако применение стволовых клеток из жировой ткани может иметь положительный результат при лечении гипертрофических рубцов. Стволовые клетки, полученные из жировой ткани, обладают способностью секретировать проангиогенные и нейротрофические факторы [131]. При трансплантации стволовых клеток в рубцовую ткань происходит снижение уровня оксида азота, за счет чего происходит ингибирование пролиферации и дифференцировки фибробластов в миофибробласты [5, 132, 133]. Еще более новой стратегией является применение экзосом, выделенных из жировой ткани в лечении гипертрофических рубцов [134, 135].

Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды (антисмысловые TGF-β1, SMAD3, hTERT) блокируют ген-мишень и предназначены для модуляции функции (передачи сигналов) и/или экспрессии целевой смысловой РНК. Местно применяемые антисмысловые препараты TGF-β1 снижали уровень экспрессии белка TGF-β1 иулучшали гистологию рубца, что определялось индексом высоты рубца in vivo [22].

Также разные авторы для лечения гипертрофических рубцов предлагают использование антигистаминных препаратов, интерферонов, иммуномодуляторов (такролимус, имиквимод), моноклональных антител, периферических сосудорасширяющих средств (пентоксифиллин), ингибиторов АПФ. Ряд исследований показывают значимость достаточности нутриентов во время заживления раны [22, 66, 136-139].

 

Заключение

Заживление ран — это сложный процесс, который зависит от присутствия различных типов клеток, факторовроста, цитокинов и элементов внеклеточного матрикса. Применение средств, имеющих регенерирующее действие направлено на повышение естественной способности организма восстанавливать поврежденные ткани [140]. Эффективность различных методов регенеративной медицины, постоянно повышается, при этом особое внимание уделяется персонализированному лечению с учетом особенностей пациента, и сообщается, что регенеративная медицина является эффективным методом с минимальными побочными эффектами, который может быть использован при лечении и профилактики гипертрофических рубцов [22]. Одним из перспективных направлений является применение нативного коллагена, действующего в качестве естественного субстрата для прикрепления клеток, он может опосредовать множество физиологическихвзаимодействий, способствующих регенерации, во время сложного процесса заживления ран, начиная отангиогенеза и заканчивая реэпителизацией [120]. Общая концепция применения коллагена: воссоздание нормальной дермальной трехмерной архитектуры, которая будет служить основой для неоваскуляризации ивозможного врастания кератиноцитов более организованным образом, а также обеспечивать раннее покрытиеран [141, 142].

Ранее большинство исследований были сконцентрированы на применении химических методов улучшения регенерации. Однако последние годы накопились доказательства о необходимости воздействия на внеклеточный матрикс и направленную регенерацию раны. Наступила новая эра тканевой инженерии ибиотехнологии с использованием коллагеновых биоматериалов, которая включает в себя каркасные материалы сфакторами роста и стволовыми клетками для регенерации тканей и технологию трехмерной печатиискусственных органов [143-146]. Также в последних работах можно отметить тенденцию на применение комбинации различных методов лечения гипертрофических рубцов, с целью повышения эффективности [147-150].

                         

Источник финансирования

 Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

The search and analytical work was carried out at the personal expense of the author's team.

Участие авторов

Все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Борзых О.Б. – анализ публикаций обсуждаемой темы, обсуждение дизайна и написание статьи; Карпова Е.И. – разработка концепции и дизайна работы; Петрова М.М. – обоснование рукописи или проверка критически важного интеллектуального содержания; Шнайдер Н.А. – окончательное утверждение на представление рукописи; Данилова С.В. – написание статьи.

All authors are responsible for the content and integrity of the entire article. Borzykh O. - analysis of publications of the topic under discussion, discussion of the design and writing of the article; Karpova E. - development of the concept and design of the work; Petrova M. - justification of the manuscript or verification of critical intellectual content; Schnayder N. - final approval for the submission of the manuscript; Danilova S. - writing of the article.

Конфликт интересов

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

The authors of this article have confirmed that there is no conflict of interest to report.

Об авторах

Ольга Борисовна Борзых

Клиника пластической хирургии и косметологии «Доктор Альбрехт» (ООО «Артис»)

Автор, ответственный за переписку.
Email: kurumchina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3651-4703

д.м.н.

Россия, Воронеж, ул. Пролетарская 87

Елена Ивановна Карпова

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: elena-karpova@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-0510-1022
SPIN-код: 2091-7363

д.м.н., профессор

Россия, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Марина Михайловна Петрова

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Email: stk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8493-0058
SPIN-код: 3531-2179

д.м.н., профессор

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1

Наталья Алексеевна Шнайдер

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого; Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева

Email: NASchnaider@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2840-837X
SPIN-код: 6517-0279

д.м.н., профессор

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1; 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3

Светлана Витальевна Данилова

Клиника «Галактика»

Email: danilovamezo@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-4549-7749
SPIN-код: 1980-4389

к.м.н.

г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы