Системная антибиотикотерапия акне: некоторые дискуссионные вопросы

Аннотация

Приводятся сведения о системной антибактериальной терапии акне. Обсуждаются вопросы показаний для назначения антибиотиков, выбора препарата и сочетания с наружными средствами.

Полный текст

Лечение акне невозможно представить без наружной и системной терапии с использованием препаратов, действующих на основные патогенетические звенья заболевания. Современные исследования показывают, что механизмами развития акне являются воспаление, повышенная продукция измененного по составу кожного сала, нарушения процессов керати-низации в области сально-волосяного аппарата и избыточная способность кератиноцитов к сцеплению, а также гиперколонизация P. acnes [1—3]. Большинство исследователей подчеркивают, что акне по сути не является инфекционным заболеванием, и в настоящее время ключевую роль отводят воспалительной реакции, которая предшествует фолликулярной кератинизации. A. Jeremy и соавт. (2003) показали, что такая реакция индуцируется провоспа-лительным цитокином интерлейкином-1 а в ответ на дефицит линолевой кислоты и нарушение барьерных свойств кожи [4]. Вместе с тем на протяжении многих десятилетий роль P. acnes в развитии воспаления счи 118^ № 6, 2013 тали неоспоримой. Известно, что эти микроорганизмы являются грамположительными липофильными палочками и факультативными анаэробами, колонизирующими сально-волосяной аппарат [2, 3, 5]. При формировании фолликулярного гиперкератоза создаются анаэробные условия для их существования, а кожное сало является важным субстратом для их размножения. Бактериальные липазы P. acnes гидролизируют компоненты кожного сала до свободных жирных кислот, которые способствуют воспалению, с одной стороны, и формированию комедонов — с другой [3]. Показано, что активность P. acnes приводит к выработке большого количества провоспалительных цитокинов, активной миграции моноцитов, нейтрофильных гра-нулоцитов и лимфоцитов непосредственно в сальную железу и окружающую дерму [5—7]. Накапливаются новые сведения о механизмах развития воспалительной реакции в сально-волосяном аппарате в ответ на колонизацию этих микроорганизмов. В частности, показано, что компоненты клеточной стенки связываются с toll-подобными рецепторами (toll-like receptors, TLR) на мембране тканевых макрофагов, это приводит к стимуляции выработки таких цитокинов, как интерлейкин-1 β (IL-1 β), фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и фактор хемотаксиса моноцитов (MCP-1) [8]. Результатом привлечения моноцитов в очаг поражения является каскадное нарастание концентрации IL-1 β и TNF -α. Продолжающаяся стимуляция TLR в конечном итоге приводит к активному хемотаксису нейтрофильных гранулоцитов, а также к трансформации Т1і0-лимфоцитов в Т1і1-форму и к активации Т- и В-клеточного звеньев иммунитета [3, 8]. В связи с изложенным активное воздействие на P. acnes остается одной из важных стратегических составляющих лечения пациентов. С этой целью в настоящее время применяют антибактериальные средства, а ранее использовали препараты серы, а также сульфаниламиды [2, 3, 6]. Механизм, благодаря которому антибиотики дают клинический эффект при акне, зависит от конкретной химической группы. В основном их действие направлено на подавление пропионокислых бактерий, а также уменьшение выраженности воспалительной реакции. Безусловно, привлекательными для специалистов являются препараты, обладающие активностью в отношении P. acnes. В связи с этим важно подчеркнуть, что пенициллины и аминогликозиды не являются препаратами выбора при акне. Системные антибиотики использовали на протяжении многих десятилетий для лечения пациентов с акне. Специалисты во всем мире накопили довольно большое количество сведений как о позитивных, так и о негативных эффектах этих препаратов. Именно поэтому все аспекты показаний для назначения антибиотиков, выбора препарата, сочетания с наружными средствами вызывают большой про фессиональный интерес. С этой точки зрения оптимальными являются тетрациклины и макролиды [9]. В настоящее время системные антибактериальные препараты рекомендуют для лечения среднетяжелых/тяжелых акне в тех случаях, если наружная терапия была неэффективна, или при большой распространенности высыпаний [1, 10]. Тетрациклины были первой группой системных препаратов, используемых для лечения акне еще с начала 50-х годов прошлого столетия [11]. Механизм действия тетрациклинов состоит в блокировании 30S рибосомальной субъединицы бактерий, что в конечном итоге приводит к нарушению процессов синтеза белка [9]. Опубликовано множество результатов исследований эффективности тетрациклиновых антибиотиков [9—11]. В ряде работ подчеркнуто, что системный тетрациклин оказался достоверно более эффективным по сравнению с плацебо [11]. В дальнейшем появились публикации, указывающие на эффективность тетрациклинов 2-го поколения: доксици-клина, миноциклина, лимециклина [11, 12]. Помимо выраженного подавления P. acnes именно у этих препаратов зарегистрирован противовоспалительный эффект, что весьма значимо в отношении современных представлений о роли воспаления при акне. Считают, что активная ингибиция P. acnes приводит к уменьшению содержания свободных жирных кислот в кожном сале и экстрацеллюлярных липаз, что обеспечивает противовоспалительный эффект [3, 6]. Выявлено также снижение хемотаксиса нейтрофильных гранулоци-тов, синтеза провоспалительных цитокинов и уменьшение активности матриксных металлопротеиназ, играющих важную роль в последующем формировании рубцов [7, 10]. В отношении побочных эффектов в настоящее время наиболее существенные лимитации касаются мино-циклина, при приеме которого описана потенциально не разрешающаяся голубовато-серая пигментация зубной эмали, а также сероватое окрашивание ногтевых пластин. Лечение миноциклином, кроме того, ассоциировано с люпусподобным синдромом и лекарственным гепатитом [10—13]. В связи с этим авторы серьезного аналитического исследования, проведенного в 2008 г. во франции, считают, что миноциклин не следует рассматривать как средство первого выбора при лечении acne vulgaris [14]. Прием доксициклина ассоциирован с фототоксичностью, желудочно-кишечными явлениями, в частности с эзофагитом, кандидозом, токсидермией, с потемнением эмали зубов и нарушениями развития костного скелета в случае приема детьми [2, 3, 10, 12, 13]. При приеме относительно нового лимециклина отмечены в основном желудочно-кишечные явления и токсидермия [9, 10, 13]. Следует подчеркнуть, что детальный анализ мировых публикаций по использованию антибиотиков у больных акне позволил группе авторов под руковод Вестник дерматологии и венерологии Фармакотерапия в дерматовенерологии л 119 ством A. Nast (2012) рекомендовать отдавать предпочтение доксициклину или лимециклину [27]. С точки зрения системной безопасности заслуживают внимания современные доксициклины с контролируемым высвобождением (так называемым extended release formulation), а также кишечно-растворимые формы, характеризующиеся хорошей переносимостью [10, 12, 13]. Именно контролируемое высвобождение обеспечивает безопасность препарата и уменьшение числа побочных эффектов. С другой стороны, контролируемое высвобождение позволяет добиться стабильности концентрации препарата в тканях. представляет большой интерес также доксици-клин в форме моногидрата, который в отличие от док-сициклина гидрохлорида не ассоциирован с развитием эзофагита и имеет меньшее количество побочных эффектов при длительном приеме [10]. В настоящее время на отечественном рынке представлено 9 вариантов доксициклина гидрохлорида, а также препарат в форме моногидрата (Юнидокс Солютаб®, Астеллас). Имеются сведения о большом разбросе цен на док-сициклин (от 5 до 290 рублей за упаковку, данные на конец 2012 г., Фармэксперт, Аудит розничных аптечных продаж, Россия). Возникает естественный вопрос о соотношении цена/качество у препаратов разной стоимости. принимая во внимание значимость экономической составляющей лечения, хотелось бы еще раз подчеркнуть важность при выборе того или иного варианта препарата именно медицинских аспектов качества, безопасности и контролируемости происхождения препарата. Именно это позволяет дополнительно обратить внимание специалистов на доксициклин в форме моногидрата. Эритромицин, клиндамицин и азитромицин являются наиболее используемыми представителями семейства макролидов для лечения акне. Их антибактериальный эффект осуществляется благодаря прочному связыванию с 50 S рибосомальной субъединицей бактерий, что в конечном итоге приводит к нарушению процессов синтеза белка в них [10]. пероральный эритромицин использовался для лечения акне многие десятилетия, в том числе у беременных и детей моложе 12 лет. препарат в настоящее время не рекомендуют из-за большого числа антибиотикорезистентных штаммов [10, 12]. появились указания также на риск развития холестатической желтухи у беременных, что должно существенно ограничивать его применение у этой группы, в частности [12]. Системный клиндами-цин, будучи эффективным в отношении подавления P. acnes, имеет серьезные ограничения из-за риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Так, у 20—30% пациентов, принимавших этот препарат, развивалась диарея. Клиндамицин может также вызывать усиленный рост Clostridium dificile в желудочно-кишечном тракте, что, в свою очередь, является фактором риска развития псевдомембранозного ко лита [11, 13]. Отдельные работы посвящены эффективности азитромицина, а также джозамицина при ак-не, при этом подчеркивается противовоспалительный эффект указанных препаратов [15, 16]. В сравнительных исследованиях было показано, что азитромицин так же эффективен, как и доксициклин [17]. Вместе с тем хотелось бы подчеркнуть, что именно джозамицин является единственным современным макролидом, включенным в официальные рекомендации по лечению пациентов с акне [18]. Безусловно, профессионалам следует помнить о риске развития иных побочных эффектов системных антибиотиков. Этот риск ассоциирован с большой дозировкой и большой продолжительностью терапии. Недавние исследования показали взаимосвязь приема антибактериальных препаратов для лечения акне и риска развития фарингита, а также воспалительных заболеваний кишечника. Вместе с тем подчеркивают, что клиническая релевантность и значимость указанных находок должны подтверждаться более серьезными дополнительными исследованиями [10]. Крайне важной проблемой является возрастающая резистентность P. acnes к антибактериальным препаратам. Ее связывают с продолжительными курсами, с одной стороны, и применением топических антибиотиков (эритромицина и клиндамицина) — с другой [3, 13, 19, 20]. Безусловно, спектр и масштабы антибио-тикорезистентности имеют свои особенности в разных странах [9]. подчеркивают, что резистентность более вероятна у лиц со среднетяжелыми/тяжелыми акне, а также в странах, где имеется безрецептурный отпуск антибиотиков [21]. Многие авторы солидарны в том, что нарастающая резистентность касается макроли-дов, прежде всего эритромицина. В частности, исследование, проведенное в Японии в середине 90-х годов прошлого столетия, продемонстрировало наличие ма-кролид-резистентных штаммов P. acnes лишь у 4% пациентов с acne vulgaris. Однако в 2007 г. этот процент возрос уже до 10 [22, 23]. Считают, что резистентность к эритромицину связана с мутацией пептидилтранс-феразного участка в домене V на 23 S рибосомальной РНК бактерий [9]. Именно нарастающая резистентность P. acnes к эритромицину создала предпосылки для использования позднее синтезированных макро-лидов — азитромицина и джозамицина. Резистентность к тетрациклинам является сравнительно меньшей проблемой, и ее также связывают с мутацией определенного участка рРНК [9, 24]. Иллюстрацией данного факта может служить исследование A. Cooper и соавт., которые в 1998 г. отмечали, что 72,5% пациентов были резистентны к макролидам (эритромицину и клиндамицину), 35,6 — к тетрациклину и доксициклину, 17,5 — к триметоприму/сульфометоксазолу и 15% продемонстрировали полирезистентность [25]. В настоящее время, по данным J. Ross и соавт. (2003), около 68% пациентов в Европе имеют антибиотикоре 120 к № 6, 2013 зистентные штаммы к эритромицину, клиндамицину, тетрациклину [26]. Учитывая высокий потенциальный риск антибио-тикорезистентности, особо подчеркивают, что следует ограничивать использование антибиотиков для лечения акне. Это прежде всего касается строгих показаний для назначения и правильного подбора пациентов. Так, системные антибиотики не рекомендуют при комедональных и при легких и среднетяжелых папулопустулезных акне [27]. Отмечают также, что в случае неэффективности системных антибиотиков при тяжелых папулопустулезных/умеренных узловатых и при тяжелых узловатых акне препаратом с высокой рекомендательной силой является только изотретино-ин [27]. С другой стороны, представляют интерес современные рекомендации по продолжительности терапии, которая теперь составляет 12 нед. по зарубежным рекомендациям и 6—8 нед. — по отечественным [18, 27]. Наконец, так называемая поддерживающая терапия, необходимая после окончания лечения, не должна включать наружные и/или системные антибиотики [1, 10]. Врачам следует помнить о том, что сочетание наружных и системных антибиотиков ассоциировано с высоким риском формирования резистентных штаммов. В международных рекомендациях формулируют, что врачам важно избегать такого сочетания [27]. В отечественных клинических рекомендациях по лечению акне отмечено также, что не показано «одновременное применение топических и системных антибактериальных препаратов, особенно относящихся к разным классам» [18]. Учитывая, что монотерапия антибиотиками приводит к риску развития широкой резистентности P. acnes, а также Staphylococcus aureus, рекомендуют отказаться от монотерапии как системными, так и топическими антибиотиками [1, 10, 27]. В связи с этим системные антибиотики советуют сочетать с мощным противомикробным агентом бензоилпероксидом (БПО) [1, 9, 10]. Он оказывает выраженное антибактериальное действие на P. acnes и Staphylococcus spp. за счет мощного окислительного эффекта. Именно этим может быть объяснен выраженный позитивный эффект в отношении воспалительных акне, в особенности пустулезных, выявленный в многочисленных исследованиях [28]. Сравнительные исследования антибактериальной активности БПО и эритромицина, а также БПО и клиндамицина фосфата показали существенные преимущества БПО [29, 30]. Доказано, что это средство активно воздействует на штаммы, резистентные к антибиотикам, в частности к эритромицину [30]. Считают, что данный препарат не вызывает появления антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [1, 28]. Отмечена также важность сочетания системных антибиотиков с ретиноидами, азелаиновой кислотой, БПО или комбинацией ретиноида и БПО при ведении больных со среднетяжелыми или тяжелыми акне [26]. Именно это обеспечивает одновременное воздействие на различные звенья патогенеза акне [1, 10, 26]. Имеются даже высокодостоверные исследования, доказывающие высокую эффективность комбинации доксициклина с азелаиновой кислотой при тяжелых акне [26, 30]. В последние годы исследователи подчеркивают, что потенциальную резистентность к антибиотикам могут лимитировать также комбинированные препараты с фиксированной дозировкой [31—36]. На мировом рынке появились различные наружные комбинации топических ретиноидов (третиноина, тазаротена, ретиноевой кислоты, адапалена) или БПО с топическими антибиотиками (эритромицином, клиндами-цином и др.). Важно также еще раз подчеркнуть, что многолетними исследованиями было доказано, что ни топические ретиноиды, ни БПО не вызывают появления резистентных штаммов P. acnes [1, 26]. Этот факт подтверждает значимость назначения указанной комбинации при потенциальной и реальной резистентности к антибактериальным препаратам. J. Leyden и соавт. (2011) изучали воздействие адапален/БПО геля на чувствительные и резистентные к антибиотикам штаммы пропионобактерий у 30 добровольцев. Показано, что четырехнедельное использование препарата привело к существенному уменьшению плотности популяции P. acnes на коже в целом, а также к достоверному снижению количества штаммов, резистентных к эритромицину, тетрациклину, клиндамицину, докси-циклину и миноциклину. А у ряда пациентов, как подчеркивают авторы, удалось добиться полной эрадика-ции антибиотикорезистентных бактерий [36]. С этой точки зрения оптимальной для сочетания с системными антибиотиками при лечении acne vulgaris в настоящее время считают комбинацию адапалена и БПО, что подтверждается накопленными сведениями о механизмах действия указанных средств и результатами клинических испытаний. Обнаружено, что адапален/ БПО гель (Epiduo, Эффезел) оказался эффективным при лечении пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми акне в случае сочетания с системным доксицикли-ном [37]. В заключение следует подчеркнуть, что антибактериальные препараты необходимо назначать строго по показаниям с соблюдением правил дозирования и продолжительности терапии. При назначении лечения пациентам важно ориентироваться не только на цену препарата, но и на его качество. Также следует еще раз отметить важность комплексного и аналитического подхода к пациентам с акне.