ПЕРВЫЙ КЛИНИЧЕСКИИ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА УСТЕКИНУМАБ (СТЕЛАРА) В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ В РОССИИ

Аннотация

Изучена эффективность и безопасность лечения больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза препаратом устекинумаб (блокатором субъединицы р40 интерлейкинов-12 и -23) с учетом значений индекса PASI. Установлена высокая клиническая эффективность устекинумаба в терапии больных псориазом.

Полный текст

Псориаз — хронический рецидивирующий генетически детерминированный дерматоз мультифактори-альной природы. по данным различных исследований, в среднем псориазом страдает 2—4% населения [1, 2]. Традиционное лечение больных псориазом включает как наружные препараты, так и средства системной терапии. при легких формах заболевания используют преимущественно наружные средства, включающие топические глюкокортикостероидные препараты, средства, содержащие синтетические аналоги витамина D3, активированный цинка пири-тион, а также мази, в состав которых входят салициловая кислота, нафталан, деготь, ихтиол и другие активные вещества. при среднетяжелых и тяжелых формах псориаза наиболее распространенными методами лечения являются фототерапия (уфВ и пуВА-терапия) и системные препараты: ретиноиды, цитостатики, иммуносупрессивные средства. Однако несмотря на большой выбор препаратов и методов лечения больных псориазом, у некоторых пациентов, преимущественно со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания, не всегда отмечается выраженный клинический эффект от проводимой терапии или имеются противопоказания к их назначению. помимо этого применение препаратов системного назначения в ряде случаев может сопровождаться серьезными побочными эффектами [13]. Таким образом, проблема эффективной и рациональной терапии больных псориазом остается одной из наиболее актуальных в современной дерматологии. В последние годы значительный прогресс в изучении иммунопатогенеза псориаза привел к созданию принципиально новых терапевтических средств, так называемых биологических препаратов (biologicals). Биологические препараты представляют собой продукты генно-инженерных технологий, отличающиеся от других средств терапии целенаправленным воздействием на конкретные структуры, участвующие в иммунопатогенезе псориаза. Биологические методы лечения псориаза, основанные на взаимодействии препаратов с ключевыми механизмами развития болезни, представляют собой новый вид патогенетической терапии, позволяющий существенно улучшить результаты лечения и качество жизни пациентов [4—6]. Эти препараты широко используются за рубежом, а в последние годы стали активно применяться и в России. В настоящее время в России для лечения псориаза зарегистрированы 4 биологических препарата: адалимумаб (Хумира), инфликсимаб (Ремикейд), устекинумаб (Стелара) и этанерцепт (Энбрел). Ада-лимумаб, инфликсимаб и этанерцепт являются ингибиторами фактора некроза опухоли альфа и рекомендованы для лечения больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза и активного псориа-тического артрита. устекинумаб является ингибитором интерлейкинов (ИЛ)-12, -23 и рекомендован для лечения среднетяжелых и тяжелых форм бляшечного псориаза. устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса lgG1k, которые связываются с общей для ИЛ-12 и ИЛ-23 субъединицей р40 и тем самым блокируют взаимодействие ИЛ с их рецепторами на иммунокомпетент-ных клетках. благодаря этому эффекту не формируются опосредованные ИЛ-12 и ИЛ-23 сигналы и связанные с ними созревание и экспансия клеток Th1 и Th17 [3, 7]. ИЛ-12 и ИЛ-23 являются провоспалительными ци-токинами, которые секретируются активированными антигенпрезентирующими клетками, в частности макрофагами и дендритными клетками. устекинумаб ингибирует активность ИЛ-12 и ИЛ-23 человека, блокируя их связывание с белковыми рецепторами ИЛ-121^1, эксперессированными на поверхности иммунных клеток. Это предотвращает опосредованную ИЛ-12 и ИЛ-23 активацию и дифференциацию cD4+ T-клєток в популяции Th1 и Th17 клеток соответственно, в результате чего нарушается работа сигнального и цитокинового каскадов, задействованных в патогенезе псориаза. В отличие от других биологических препаратов устекинумаб представляет собой полностью моноклональные человеческие антитела, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией, проходящей многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. препарат блокирует ИЛ-12 и ИЛ-23 и отличается рядом преимуществ: низким уровнем иммуногенности, оптимальным профилем безопасности, сравнимым с плацебо, низкой частотой возникновения нежелательных явлений по сравнению с другими биологическими препаратами, используемыми для лечения псориаза [3, 14]. устекинумаб выпускается в виде инъекционного раствора в готовом для применения шприце с дозировкой 45 мг/0,5 мл или 90 мг/1,0 мл и вводится путем подкожной инъекции. устекинумаб разрешен для лечения среднетяжелого и тяжелого вульгарного псориаза у пациентов старше 18 лет. Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг, далее по 45 мг через 4 нед. от начала терапии, после чего инъекции проводятся каждые 12 нед. у пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг [3]. В течение года пациенты получают 5—6 инъекций препарата, в последующие годы лечения — 4 инъекции в год. Эффективность, безопасность и переносимость препарата Стелара при лечении среднетяжелых и тяжелых форм псориаза изучалась в двух мультицентровых, рандомизированных, плацебо-контроли-руемых двойных слепых клинических исследованиях ііі фазы phoENIX 1 и phoENIX 2. Результаты этих исследований показали выраженную и длительную эффективность устекинумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами псориаза [8—12]. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности биологического препарата устекинумаб (Стелара) в терапии больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза. под наблюдением находились 7 больных псориазом (6 мужчин и 1 женщина) в возрасте от 33 до 76 лет (медиана 52 года), с массой тела не более 100 кг (от 69,5 до 93 кг). Давность заболевания составляла от 2 до 30 лет. Критериями включения пациентов в исследование служили: псориаз среднетяжелого и тяжелого течения, индекс РАSl > 10, площадь поражения кожного покрова (BsA) > 10%, неэффективность ранее проводимой системной терапии или противопоказания для ее проведения. До включения пациентов в исследование тщательно изучали анамнез заболевания, данные о полученном ранее лечении и эффективности проводимой терапии, сведения о перенесенных и сопутствующих заболеваниях. Наиболее часто в исследуемой группе пациентов отмечались следующие сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь (n = 4), болезни желудочно-кишечного тракта (n = 4), болезни эндокринной системы (n = 2). у всех пациентов в анамнезе имелись указания на неоднократное применение различных видов системной терапии, многократные курсы пуВА-терапии, 3 больных получали биологическую терапию (инфликсимаб от 3 до 5 инфузий), 5 пациентов ранее принимали метотрексат, 1 больной получал неотигазон и 1 — циклоспорин. До начала лечения проводилось лабораторное исследование, включающее: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, иммуноферментный анализ на сифилис, гепатиты В, С, ВИч-инфекцию. Обязательным условием включения больных в исследование было проведение реакции Манту, рентгенографии легких в двух проекциях с последующей консультацией фтизиатра и выдачей им заключения об отсутствии данных, свидетельствующих о туберкулезе. Все наблюдавшиеся пациенты получали препарат устекинумаб в дозе 45 мг на 0, 4, 16 и 28-й неделях, 50 к № 2, 2012 2 больных дополнительно получили пятую инъекцию препарата на 40-й неделе. Препарат вводился подкожно в область живота, верхней части бедра или плеча в места, свободные от псориатических высыпаний. Для оценки динамики кожного процесса у больных до и после лечения использовали индекс распространенности и тяжести псориатического процесса (индекс PASI) с учетом площади пораженной кожи, выраженности эритемы, инфильтрации и шелушения. До начала лечения значение индекса PASI составляло от 11 до 35,4 (медиана 24). Через 4 нед. (перед второй инъекцией препарата) наблюдалось значительное снижение индекса PASI: показатели варьировали от 3,6 до 21 (медиана 12,7). На 16-й неделе лечения (перед третьей инъекцией препарата) отмечалось дальнейшее улучшение со стороны кожного процесса: значения индекса PASI варьировали от 0 до 7,1 (медиана 2,4). На заключительной, 28-й неделе лечения у 4 из 7 пациентов отмечалось появление единичных новых умеренно инфильтрированных высыпаний, что выражалось в изменении показателей индекса pAsI, который составлял от 1,2 до 5,3 (медиана 2) (рис. 1). Переносимость препарата на протяжении всего курса лечения была хорошей у всех пациентов. У одного больного после первой инъекции отмечалось незначительное повышение артериального давления, что сопровождалось интенсивной головной болью в течение 1 нед., однако дополнительной терапии по этому поводу не потребовалось. При проведении последующих инъекций подобные явления не возобновлялись. -60 -50 -40 -30 -20 -10 24 12,7 2,4 2 і і і і PASI PASI PASI PASI До лечения На 4-й неделе На 16-й неделе На 28-й неделе Рис. 1. Динамика индекса PASI у больных псориазом в процессе терапии устекинумабом Во время исследования у одной пациентки были отмечены небольшие очаги стрептодермии (до 5 см в диаметре) под молочными железами и в пахово-бедренных складках, которые после применения анилиновых красителей регрессировали. У остальных пациентов нежелательных явлений во время применения препарата не наблюдалось. Таким образом, на фоне лечения отмечалась выраженная положительная динамика в течении кожного патологического процесса при отсутствии побочных эффектов у большинства больных, что свидетельствует о высокой клинической эффективности и безопасности устекинумаба (рис. 2—5). I