Justified use of 5% amorolfine nail lacquer, in the treatment of toe onychomycosis

Full Text

Актуальность

Онихомикоз стоп — одно из наиболее часто встречающихся поверхностных грибковых заболеваний человека. Его распространение в зависимости от природно-климатических условий, социально-экономического развития регионов земного шара варьирует от 4,3 до 8,9% [1, 2]. Наиболее подвержены онихомикозу люди, страдающие сахарным диабетом, ожирением, иммунодефицитными состояниями и т.д., а также люди пожилого и старческого возраста [3]. Распространенность онихомикоза стоп среди лиц старше 60 лет превышает 20%, а среди старше 70 лиц — 50% [3, 4].

Среди возбудителей онихомикоза стоп в большинстве регионов мира, а также в таких крупных мегаполисах Российской Федерации, как Москва и Санкт-Петербург, преобладают дерматофиты (дерматомицеты) — мицелиальные грибы, паразитирующие на кератинсодержащих структурах (коже, ногтях и волосах) [1, 5]. Однако за последнее десятилетие отмечается всеобщая тенденция к учащению случаев развития онихомикоза, вызванного недерматофитами — дрожжевыми и нитчатыми плесневыми микромицетами. Существуют объективные проблемы диагностики недерматофитного поражения ногтей, связанные со сложностью трактовки этиологической роли при выделении плесеней из ногтевых пластин, так как они являются контаминантами и обнаруживаются во внешней среде повсеместно. Также плесневые онихомикозы плохо поддаются лечению из-за низкой чувствительности возбудителей к антимикотикам, применяемым для лечения онихомикоза [6].

Следует отметить, что и эффективность терапии онихомикоза, обусловленного дерматофитами (Trichophyton rubrum, T. interdigitale и т.д.), тоже недостаточно высока (менее 80%), несмотря на наличие современных системных антимикотиков — тербинафина, итраконазола, флуконазола и наружных антифунгальных лекарственных средств с аморолфином, циклопироксом, нафтифина и тербинафина. Постоянно разрабатываются методы терапии и лекарственные препараты для повышения эффективности терапии онихомикоза. В некоторых странах Европы и Северной Америки наряду с аморолфином и циклопироксом для местной терапии онихомикоза в последние годы стали применять товаборол, эфинаконазол, люликоназол, однако все эти средства, как и монотерапия циклопироксом и аморолфином, эффективны только при ограниченных и поверхностных формах онихомикоза, тогда как большинство больных имеют распространенное и даже тотальное поражение ногтевых пластин.

С точки зрения доказательной медицины одним из методов лечения онихомикоза, позволяющих повысить эффективность, является комбинированная терапия. В опубликованных результатах ряда исследований, систематических обзорах и метаанализах говорится об эффективности сочетанного применения антимикотиков системного действия (тербинафина и итраконазола) и топических противогрибковых лекарственных средств, таких как аморолфин, циклопирокс, эфинаконазол и таваборол [7]. Противогрибковые препараты могут назначаться последовательно или одновременно в тех случаях, когда предшествующая монотерапия оказалась неэффективной или ответ на начатую терапию был недостаточным. Сочетание системного действия тербинафина и итраконазола с антимикотиками местного действия позволяет противогрибковым средствам проникать в инфицированные ногтевые пластины разными путями и оказывать синергетическое действие на возбудителей онихомикоза [8]. Кроме того, комбинация противогрибковых препаратов может оказаться эффективной при лечении недерматофитного поражения ногтей, вызванного плесневыми микромицетами или грибами Candida spp., а также при микст-инфекциях. Эффективность комбинаций антимикотиков достигается за счет синергизма их действия и широты спектра действия [9, 10]. Примером эффективности таких комбинаций могут служить результаты исследований сочетанного применения одного из системных антимикотиков (тербинафина, итраконазола или флуконазола) и 5% лака с аморолфином [11].

Помимо того что лак с 5% аморолфином применяется для местной монотерапии и в составе комбинированной терапии онихомикоза, он может быть использован для профилактической терапии онихомикоза у больных с высоким риском рецидива после окончания лечения [12]. Аморолфин, входящий в состав оригинального препарата Лоцерил®, обладает высоким терапевтическим потенциалом в терапии всех возможных вариантов онихомикоза стоп. Приводим три клинических случая, демонстрирующих возможности применения аморолфина для терапии онихомикоза стоп.

Описание первого случая

Женщина 31 года обратилась в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова с жалобами на изменение внешнего вида первых пальцев стоп. В результате сбора анамнеза заболевания стало известно, что пациентка в течение более 20 лет регулярно от 4 до 6 раз в неделю посещает бассейн. Ранее она неоднократно обращалась к дерматологам, а также лечилась самостоятельно по поводу микоза стоп. Диагноз много раз был подтвержден результатами лабораторных исследований — обнаруживался мицелий микромицета, а также дважды был высеян T. rubrum. Применение разных препаратов для наружного лечения приводило к полному разрешению процесса. Последний раз микоз стоп пациентки был диагностирован и пролечен около 3 месяцев назад до настоящего обращения в клинику. Со слов пациентки за предшествующие обращению 2 года частота развития микоза стоп увеличилась до 3–4 эпизодов в год, когда раньше она не превышала 1 раза в год. Изменение ногтей пациентка заметила тоже около 2 лет назад. На ногтях первых пальцев стоп стали появляться белые поперечные полосы и вдавления.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При осмотре пациентки на дорзальной поверхности обеих ногтевых пластин первых пальцев стоп были выявлены поперечные белесоватые разной толщины полосы, очаговые поверхностные разрыхления, а также поперечные углубления и дистальное расслоение ногтя (рис. 1, д). На момент осмотра никаких изменений кожи стоп не выявлено. Учитывая рецидивирующий характер течения микоза стоп и изменения ногтевых пластин, а также имеющийся фактор риска (частое посещение бассейна), у пациентки был заподозрен онихомикоз стоп. Женщине был проведен соскоб ногтевых пластин и кожных чешуек стоп. При люминесцентной микроскопии в соскобе ногтевых пластинок первых пальцев стоп была выявлена тканевая форма микромицета — светящийся мицелий (рис 1, а). При культуральном исследовании — посеве на картофельный агар — был получен рост T. rubrum. Верхняя поверхность колонии T. rubrum была белая, пушистая, с красным ободком (рис 1, б), а нижняя поверхность — интенсивно красного цвета (рис. 1, в). Результаты светлопольной микроскопии культуры, при которой были хорошо видны характерные микроконидии грушевидной формы, позволили идентифицировать возбудитель как T. rubrum (рис. 1, г). Результаты микологического исследования кожных чешуек стоп были отрицательны. Полученные результаты микологических исследований позволили подтвердить у пациентки диагноз «белый поверхностный онихомикоз первых пальцев стоп».

 

Рис. 1. Онихомикоз, вызванный T. rubrum: а — морфологические элементы T. rubrum — светящийся мицелий в соскобе ногтевых пластин первых пальцев стоп при люминесцентной микроскопии, окраска калькофлюором белым, ×400; б — верхняя поверхность колонии T. rubrum на картофельном агаре: белая, пушистая, с красным ободком; в — нижняя поверхность этой же колонии, интенсивно красного цвета; г — светлопольная микроскопия культуры T. rubrum, хорошо видны характерные микроконидии грушевидной формы; д — белый поверхностный онихомикоз первых пальцев стоп, вызванный T. rubrum; e — здоровые ногтевые пластины у пациентки через 12 месяцев от начала лечения белого поверхностного онихомикоза лаком с 5% аморолфином 2 раза в неделю 6 месяцев, затем 1 раз в неделю до 1 года и более

Fig. 1. Onychomycosis caused by T. rubrum: а — Morphological elements of T. rubrum — luminous mycelium in a scraping of the nail plates of the first toes under fluorescent microscopy, stained with calcofluor white, ×400; б — upper surface of a T. rubrum colony on potato agar: white, fluffy with a red rim; в — lower surface of the same colony, intense red; г — light microscopy of a culture of T. rubrum showing the characteristic pear-shaped microconidia; д — white superficial onychomycosis of the first toes caused by T. rubrum; е — healthy nail plates in woman 12 months after starting treatment for white superficial onychomycosis with 5% amorolfine lacquer twice a week for 6 months, then once a week for up to 1 year or more

 

Лечение

Было проведено лечение лаком с 5% аморолфином, его пациентка наносила 2 раза неделю в течение 6 месяцев.

Исход и результаты последующего наблюдения

На 26-й неделе от начала лечения у пациентки отмечалось полное отрастание визуально здоровых ногтевых пластин, результаты микроскопии и посевов были отрицательны, что подтвердило полное выздоровление (клиническое и микологическое). Учитывая высокий риск развития рецидива (сохранения фактора риска), пациентке было назначено профилактическое лечение лаком с 5% аморолфином с нанесением его 1 раз в неделю на срок 12 месяцев и более. На контрольном визите через 12 месяцев от начала лечения у пациентки рецидива ни онихомикоза, ни микоза стоп не отмечалось (рис. 1, е).

Описание второго случая

Женщина 42 лет обратилась в консультативно-диагностическое отделение микологической клиники СЗГМУ им. И.И. Мечникова с жалобами на пожелтение и изменение формы ногтевой пластины на первом пальце правой стопы. Из анамнеза заболевания стало известно, что пациентка заметила изменения ногтевой пластины за 1 месяц до обращения за медицинской помощью. Пациентка связывает изменения ногтя с длительным, более 3 лет нанесением шеллака. Пыталась лечиться самостоятельно, применяла косметическое средство для укрепления ногтей с хитозаном. Улучшения не было, наоборот, появились изменения цвета ногтя не только с дистального, но и с проксимального края.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

При осмотре пациентки изменения ногтевой пластины были выявлены с дистального края в виде онихолизиса, пожелтения и побеления, подногтевого гиперкератоза. С проксимальной части ногтя цвет изменен на бело-желтый с коричневатым оттенком, матрикс поражен (рис. 2, д). В результате микологических исследований в соскобе ногтевой пластины первого пальца правой стопы при светлопольной микроскопии с КОН были обнаружены нити септированного мицелия (рис. 2, а); при люминесцентной микроскопии с окраской калькофлюором белым — светящиеся многочисленные крупные споры (рис. 2, б); при посеве на среду Сабуро — характерные для S. brevicaulis бело-песочного цвета колонии с пушистой верхней поверхностью (рис. 2, г). Идентификацию возбудителя S. brevicaulis подтвердили методом светлопольной микроскопии культуры. Были обнаружены многочисленные споры и спороносящие органы в виде неправильных кисточек, что характерно для S. brevicaulis (рис. 2, в).

 

Рис. 2. Онихомикоз, вызванный S. brevicaulis. а — морфологические элементы S. brevicaulis — нити септированного мицелия в соскобе ногтевой пластины первого пальца правой стопы при светлопольной микроскопии с КОН, ×400; б — светящиеся многочисленные крупные споры S. brevicaulis при люминесцентной микроскопии, окраска калькофлюором белым, ×400; в — светлопольная микроскопия культуры S. brevicaulis: многочисленные споры и спороносящие органы в виде неправильных кисточек; г — характерная для S. brevicaulis колония с пушистой верхней поверхностью бело-песочного цвета на среде Сабуро; д — дистально-латеральное и проксимальное поражение ногтя первого пальца правой стопы при онихомикозе, вызванном S. brevicaulis, у женщины 42 лет; е — полное выздоровление (клиническое и микологическое) у женщины 42 лет, получившей терапию 3 пульсами итраконазола и лаком Лоцерил® 1 раз в неделю на протяжении 6 месяцев от начала терапии

Fig. 2. Onychomycosis caused by S. brevicaulis. а — morphological elements of S. brevicaulis — septate hyphae in the scraping of the nail plate of the first toe of the right foot on microscopy with KOH, ×400; в — luminous numerous large spores of S. brevicaulis under fluorescent microscopy, stained with calcofluor white, ×400; в — light microscopy of a culture of S. brevicaulis: numerous spores and spore-bearing organs in the form of irregular brushes; г — S. brevicaulis characteristic colony with a fluffy upper surface, sandy white on S. brevicaulis characteristic colony with a fluffy upper surface, sandy white on Sabouraud’s agar; д — distal-lateral and proximal nail lesion of the 1st toe of the right foot in onychomycosis caused by S. brevicaulis in a 42-year-old woman; е — complete recovery (clinical and mycological) in a 42-year-old woman treated with 3 pulses of itraconazole and Loceryl® varnish once a week for 6 months from the start of therapy

 

На основании клинических проявлений и результатов микологических исследований больной был поставлен диагноз «дистально-латеральный и проксимальный онихомикоз первого пальца правой стопы, вызванный S. brevicaulis».

Лечение

Назначена терапия: три курса пульс-терапии итраконазолом по 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней на 1-, 5- и 9-й неделях, нанесение лака с 5% аморолфином 1 раз в 7 дней до полного отрастания здоровой ногтевой пластины. Полное отрастание здоровой ногтевой пластины отмечено через 6 месяцев от начала лечения (рис. 2, е). Проведенное троекратное микологическое исследование (микроскопия с КОН и посев) было отрицательным.

Исход и результаты последующего наблюдения

На 26-й неделе от начала лечения у пациентки отмечалось полное отрастание визуально здоровых ногтевых пластин, результаты микроскопии и посевов были отрицательны, что подтвердило полное выздоровление (клиническое и микологическое). Учитывая высокий риск развитиея рецидива (сохранения фактора риска), пациентке было назначено профилактическое лечение лаком с 5% аморолфином с нанесением его 1 раз в неделю на срок 12 месяцев и более. На контрольном визите через 12 месяцев от начала лечения у пациентки рецидива ни онихомикоза, ни микоза стоп не отмечалось (см. рис. 2, е).

Описание третьего случая

Больной 65 лет в октябре 2021 г. находился на лечении в ревматологическом отделении СЗГМУ им. И.И. Мечникова по поводу анкилозирующего спондилита, которым страдал более 10 лет, и получал терапию метотрексатом в дозе 15 мг в неделю подкожно. Был госпитализирован в связи с низкой эффективностью терапии, прогрессированием заболевания для назначения генно-инженерной терапии. При поступлении в стационар у больного выявлены высыпания на левой голени и изменения ногтевых пластин на обеих стопах. Пациент был проконсультирован дерматовенерологом. Со слов пациента стало известно, что изменения на ногтях существуют более 40 лет и возникли во время его срочной службы в вооруженных силах. Когда возникло тотальное поражения всех 10 ногтевых пластин стоп, больной не помнил. Высыпания на коже левой голени появились около 2 месяцев назад после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном. За медицинской помощью не обращался, не лечился.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Осмотр выявил изменения 10 ногтевых пластин стоп. Ногти были утолщены до 2–3 мм, деформированы, имели желтовато-коричневатую окраску, были тусклыми и мутными, имел место подногтевой гиперкератоз. Кожа левой стопы и нижней трети голени была гиперемирована, отечна, на поверхности очага располагались чешуйки разного размера. Край очага, который охватывал ногу, как носок, был четким, слегка приподнятым и более интенсивно окрашенным, чем сам очаг поражения. На поверхности края располагались единичные везикулы, точечные геморрагические и серозные корочки (рис. 3, а). На основании клинических проявлений больному был поставлен предварительный диагноз «тотально-дистрофический онихомикоз стоп, микоз левой стопы и голени». Микологическое исследование выявило при световой микроскопии с КОН мицелий микромицета в ногтях и кожных чешуйках, в результате посева была получена культура T. interdigitale. Предварительный диагноз онихомикоза стоп и микоза левой стопы был подтвержден.

 

Рис. 3. Онихомикоз, вызванный T. interdigitale. а — микоз кожи правой стопы и нижней трети голени и тотальный онихомикоз, вызванные T. interdigitale, у больного 65 лет, развившиеся на фоне анкилозирующего спондилита и приема метотрексата — 15 мг в неделю в течение 10 лет; б — полное разрешение микоза кожи на фоне применения крема с сертаконазолом через 3 недели от начала лечения; в — отсутствие рецидивов микоза кожи на фоне профилактического применения лака Лоцерил® (5% аморолфин) 1 раз в неделю

Fig. 3. Onychomycosis caused by T. interdigitale. а — tinea pedis and shin and total onychomycosis caused by T. interdigitale in a 65-year-old patient that developed against the background of ankylosing spondylitis and methotrexate intake — 15 mg per week for 10 years; б — complete resolution of tinea pedis and shin with sertaconazole cream after 3 weeks of treatment; в — absence of recurrence of skin mycosis against the background of prophylactic application of Loceryl® varnish (5% amorolfine) once a week

 

Лечение

Пациенту была назначена только наружная терапия: для кожи — кремом с сертаконазолом 2 раза в день сроком на 4 недели, на ногти — лак с 5% аморолфином 1 раз в неделю сроком не менее 6 месяцев. Системные антимикотики пациенту не назначались из-за высокого риска развития нежелательных явлений, связанного с полипрагмазией, и наличием у больного токсического гепатита (повышение уровня АЛТ и АСТ более чем в 3 раза выше нормы), развившегося вследствие приема метотрексата. Также пациенту был проведен медицинский аппаратный педикюр, ногтевые пластины были максимально подчищены для лучшего проникновения лака с аморолфином в ногтевую пластину. За время проведения терапии наружными противогрибковыми препаратами нежелательных явлений у пациента отмечено не было.

Исход и результаты последующего наблюдения

Полное разрешение высыпаний у пациента наступило к концу 3-й недели от начала противогрибковой терапии (рис. 3, б). Проведение микологических исследований кожных чешуек продемонстрировало полное отсутствие элементов гриба, что свидетельствовало о микологическом выздоровлении. Ногтевые пластины стоп остались без изменения. Учитывая, что пациенту планировалось назначение иммуносупрессивной терапии на длительный срок, а также наличие хронического очага микотической инфекции в виде тотального онихомикоза стоп, было принято решение о назначении лака с 5% аморолфином 1 раз в неделю из-за сохраняющегося высокого риска рецидива микоза кожи до появления возможности назначения одного из системных противогрибковых препаратов. В феврале 2023 г. во время госпитализации в ревматологическое отделение пациент был осмотрен дерматологом. Никаких клинических признаков рецидива микоза кожи у пациента выявлено не было (рис. 3, в). На момент осмотра он получал терапию секукинумабом 150 мг в 4 недели в течение 2 лет. Все это время пациент регулярно 1 раз в 2 месяца ходил на медицинский аппаратный педикюр и наносил 1 раз в неделю лак с 5% аморолфином на ногти.

Обсуждение

Онихомикоз стоп, являясь одним из наиболее распространенных поверхностных грибковых инфекционных заболеваний человека, не только приводит к внешнему изменению ногтевых пластин, но со временем становится резервуаром возбудителей микозов, которые начинают при создании благоприятных условий активно размножаться и поражать здоровые ногтевые пластины и кожный покров. Подобная ситуация сложилась в приведенных нами первом и третьем клинических случаях. В первом случае, казалось бы, незначительные повреждения ногтей в виде поверхностного белого онихомикоза стали причиной рецидивирующего течения микоза стоп при наличии длительно существующего фактора риска — занятия спортивным плаванием. В третьем случае грибковая инфекция распространилась с пораженных ногтей на кожу на фоне длительной иммуносупрессивной терапии. Особо обращает на себя внимание то, что оба пациента после успешного лечения продолжали оставаться в группе риска рецидива грибковой инфекции, что требовало назначения вторичной профилактической противогрибковой терапии. Единственное противогрибковое средство, которое имеет высокий уровень доказательности эффективности в качестве профилактики рецидива, — это аморолфин [12].

B. Sigurgeirsson и соавт. опубликовали результаты трехлетнего рандомизированного, открытого проспективного исследования. Ими было показано, что профилактическое применение аморолфина 1 раз в 2 недели после окончания успешной комбинированной терапии онихомикоза статистически значимо снижает риск развития онихомикоза. Так, в исследуемой группе активного лечения в конце первого года после начала исследования рецидив онихомикоза стоп развился в 8,3%, а в контрольной группе (без лечения) — в 31,8%; р = 0,047. Назначение аморолфина позволило избежать развития рецидива онихомикоза и микоза кожи в первом случае, а в третьем случае — рецидива микоза кожи даже при сохраняющемся онихомикозе стоп.

Во всех описанных нами случаях выбор лекарственного средства для наружного лечения — лака с 5% аморолфином (Лоцерил^®) — был продиктован его эффективностью в качестве монотерапии при ограниченной поверхностной форме онихомикоза [13] и в комбинации с системным антимикотиком итраконазолом [14]. M. Lecha в 2001 г. опубликовал результаты открытого, рандомизированного сравнительного исследования эффективности итраконазола и комбинации итраконазола с аморолфином, которые свидетельствовали, что эффективность комбинированной терапии итраконазолом и аморолфином была на 24% выше, чем эффективность монотерапии итраконазолом.

Фунгицидный механизм действия аморолфина на всех возбудителей онихомикоза, включая дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.), дрожжи (Candida spp., Cryptococcus spp., Malassezia spp) и недерматофитные плесени (Alternaria spp., Aspergillus spp., Scopulariopsis spp. и т.д.), позволил добиться полного выздоровления у больных в представленных нами первом и втором клинических случаях. Аморолфин ингибирует синтез стеролов в клеточной стенке грибов на двух уровнях, что приводит к истощению эргостерола, накоплению нетипичных сферических стеролов в грибковой клетке и, соответственно, к ее гибели [15]. Следует отметить, что аморолфин воздействует на синтез клеточной стенки гриба на уровнях, отличных от воздействия тербинафина и итраконазола, что позволяет ему и системным антимикотикам действовать синергетически [16], дополняя друг друга, а также преодолевать выработанную у гриба резистентность к тербинафину или итраконазолу. Комбинированная терапия аморолфином и итраконазолом оказалась эффективна в приведенном случае плесневого онихомикоза, вызванного таким полирезистентным возбудителем, как S. brevicaulis. Эффективность аморолфина, входящего в состав лака Лоцерил®, обусловлена также его лучшей проницаемостью во все слои ногтевой пластины по сравнению с другими противогрибковыми препаратами для наружного применения (циклопироксом, нафтифином, тербинафином), а также его свойством сублимации — способностью переходить из твердого состояния в газообразное, что обеспечивает его действие на грибковые структуры в онихолитических полостях [17, 18]. Более редкое нанесение лака с аморолфином — 1 раз в неделю — по сравнению с ципропироксом и тербинофином, которые должны наноситься ежедневно, и с нафтифином, который наносится 2 раза в день, а также возможность применения аморолфина совместно с косметическим лаком [19] делают препарат привлекательным в глазах пациентов. Это обеспечивает высокий уровень комплаентности терапии лаком с 5% аморолфином онихомикоза любой локализации.

Заключение

Таким образом, приведенные нами случаи наглядно демонстрируют возможности применения лака с 5% аморолфином в терапии большинства разновидностей онихомикоза стоп, вызванного любыми возбудителями (дерматофитами, дрожжами и плесенями). Он может применяться в качестве монотерапии при ограниченных формах онихомикоза, когда поражено не более 2 ногтевых пластин с дистального края не более 50% по площади. При распространенных формах онихомикоза лак с 5% аморолфином может быть назначен в комбинации с любым противогрибковым средством системного действия (тербинафином, итраконазолом, флуконазолом). Следует указать, что применение лака с 5% аморолфином не имеет ограничения по времени в соответствии с инструкцией, и поэтому его можно применять столько, сколько необходимо при профилактическом лечении.

About the authors

Liubov P. Kotrekhova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: zurupalubov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-2995-4249
SPIN-code: 6628-1260

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Россия, Saint Petersburg

Ekaterina N. Tsurupa

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: riobasa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5792-7478
SPIN-code: 6205-1530

Dermatovenerologist

Россия, Saint Petersburg

Galina A. Chilina

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: galina.chilina@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9204-4662
SPIN-code: 4818-3687

Head of the Laboratory “Russian Collection of Pathogenic Fungi”

Россия, Saint Petersburg

Ilia A. Bosak

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: ilya.bosak@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0193-9103
SPIN-code: 5699-5857

Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher

Россия, Saint Petersburg

Arina A. Vashkevich

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: aavashk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3933-6922
SPIN-code: 6254-9643

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

Россия, Saint Petersburg

References

Supplementary files