Skin manifestations of a new coronovirus infection COVID-19 caused by SARS-CoV-2

Full Text

Первые сведения о новой коронавирусной инфекции появились в декабре 2019 г., когда заболевание было диагностировано у населения КНР (г. Ухань, провинция Хубэй). В начале 2020 г. (11.02.2020) ВОЗ определила название новой коронавирусной инфекции — COVID-19 (“Coronavirus disease 2019”), а Международный комитет по таксономии назвал возбудителя инфекции SARS-CoV-2.

На момент написания статьи (23.07.2020) SARS-CoV-2 был диагностирован у более чем 15,5 млн человек в мире. Высокий уровень контагиозности и бессимптомная передача инфекции привели к ее быстрому распространению по всему миру и пандемии [1]. SARS-CoV-2 — это вирус, состоящий из одноцепочечной РНК и относящийся к семейству коронавирусов. Вирус проникает в клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), находящийся на поверхности клеток [2]. Легкие являются основным органом-мишенью для COVID-19, причем у пациентов наблюдаются симптомы от легких гриппоподобных до фульминантной пневмонии и потенциально смертельного респираторного дистресс-синдрома [3].

За время пандемии был зафиксирован ряд случаев COVID-19, сообщавших о кожных проявлениях инфекции. Целью данной статьи является обзор литературы по различным кожным проявлениям при COVID-19. Ознакомление с ними представляется важным не только для врачей-дерматологов, но и для более широкого круга докторов общей семейной/врачебной практики (ОВП) поликлинического/амбулаторного звена оказания медицинской помощи, ведь именно они чаще контактируют с пациентами, в т.ч. с инфекцией COVID-19.

Дерматологические проявления COVID-19, наряду с общими клиническими признаками, включая лихорадку, сухой кашель, одышку, миалгию и усталость, наблюдаемые в относительно крупномасштабных клинических исследованиях пациентов с СOVID-пневмонией, встречались довольно редко [4—6]. Наиболее известное исследование, посвященное кожным проявлениям COVID-19, опубликовано Recalcati S. и соавторами (2020) из Италии, включает 88 пациентов [7]. В этом исследовании у 20,4% подтвержденных пациентов COVID-19 (18/88) развились кожные проявления. Было установлено, что большинство кожных проявлений представляли собой эритематозную сыпь (77,8%, или 14/18) с редкими случаями крапивницы (16,7%, или 3/18) и образованием везикул (5,6%, или 1/18).

Аналогичное распределение кожных проявлений было отмечено в другом обзоре: в исследовании, проведенном группой ученых из Израиля, Канады и Италии, в котором было проанализировано 72 случая COVID-19 с дерматологическими проявлениями, описанными разными авторами за период пандемии COVID-19 (таблица) [8]. Средний возраст пациентов составил 53,6 года, причем возраст пациентов составлял от 15 дней до 84 лет. С точки зрения диагноза COVID-19 2,8% пациентов были подозреваемыми случаями, а 97,2% — подтвержденными случаями. Генерализованная пятнистая или пятнисто-папулезная экзантема (кореподобная) оказалась наиболее распространенным кожным проявлением у пациентов с COVID-19, зафиксирована у 36,1% (26/72) пациентов. Папуло-везикулезная сыпь (везикулы) была замечена у 34,7% (25/72) пациентов. Крапивница встречалась у 9,7% (7/72) пациентов с подтвержденным диагнозом, а наличие болезненных акральных красно-фиолетовых папул с везикулами или без них наблюдалось у 15,3% (11/72) пациентов в целом. Наконец, у 2,8% (2/72) пациентов были обнаружены поражения в виде сетчатого ливедо, а у 1 пациента (1,4%) — петехии. Из 72 случаев локализация поражения была зарегистрирована у 67 пациентов, причем большинство поражений было обнаружено на туловище, руках и ногах. В целом у 69,4% (50/72) пациентов наблюдались кожные проявления на туловище. Кроме того, у 19,4% (14/72) пациентов наблюдались кожные проявления на кистях и стопах. Сроки развития кожного поражения варьировались у разных пациентов от развития за 3 дня до постановки диагноза COVID-19 до 13 дней после постановки диагноза. В обследованных случаях 12,5% (9/72) пациентов имели кожные проявления при постановке диагноза или появлении симптомов COVID-19, в то время как у 69,4% (50/72) пациентов кожные проявления возникли после появления респираторных симптомов или постановки диагноза COVID-19. Из 49 пациентов, у которых развились поражения после появления респираторных симп­томов или диагноза COVID-19, 74,0% (37/50) обнаружили кожную патологию в течение 7 дней, а 6,0% (3/50) сообщили о высыпаниях после 7 дней. Из 50 случаев с сообщенным временем заживления 100% пациентов сообщили о заживлении кожных поражений, причем время заживления достигало 10 дней. Заживало в течение 7 дней 48,0% (24/50) кожных проявлений, 50,0% (25/50) дерматологических проявлений заживало спустя 7 дней, причем время заживления было не определено для одного случая (2,0%).

 

Таблица. Кожные проявления при подозреваемом и подтвержденном COVID-19, опубликованные в научной литературе

Table. Skin manifestations in suspected and confirmed COVID-19 published in the scientific literature

Автор	Регион	Количество пациентов	Кожные проявления	Ссылка
Gianotti	Милан, Италия	5	Экзантемa (1 случай) Пурпурная пятнисто-папулезно-везикулезная сыпь (1 случай) Папулезно-эритематозная сыпь (1 случай) Диффузная пятнисто-папулезная сыпь, напоминающая болезнь Гровера (2 случая)	[14]
Recalcati	Ломбардия, Италия	18	Эритематозная сыпь (14 случаев), крапивница (3 случая), везикулезная сыпь (1 случай)	[7]
Present, Case	Милан, Италия	1	Пятнисто-папулезная зудящая сыпь, напоминающая болезнь Гровера	[8]
		1	Диффузная пятнисто-папулезная (кореподобная) сыпь, пятнистая геморрагическая сыпь	[8]
		1	Папулезно-везикулезная, зудящая сыпь	[8]
Mahé	Кальмар, Франция	1	Эритематозная сыпь	[9]
Estébanez	Испания	1	Эритематозные зудящие папулы (желтого цвета)	[10]
Joob	Таиланд	1	Петехии	[12]
Marzano	Италия	22	Ветряноподобная папуло-везикулезная экзантема	[13]
Manalo	Атланта, Джорджия	2	Транзиторное незудящее унилатеральное сетчатое ливедо (1 случай) Унилатеральное бессимптомное сетчатое ливедо (1 случай)	[16]
Zhang	Ухань, Китай	7	Акроишемия с цианозом пальцев, образованием пузырей и сухой гангрены	[23]
Zhang	Ухань, Китай	2	Крапивница	[23]
Потекаев Н.Н.	Москва, Россия	15	Папуло-некротический ангиит (4 случая) Геморрагический ангиит (1 случай) Акроангиит (акродерматит) (2 случая) Папуло-везикулезные высыпания (3 случая) Диссеминированная пятнисто-папулезная сыпь (1 случай) Пурпурозная сыпь (токсидермия) (4 случая)	[26]
Jimenez	Мадрид, Испания	1	Эритематозно-пурпурные пятна	[27]
Hunt	Нью-Йорк, США	1	Диффузная кореподобная пятнисто-папулезная незудящая сыпь	[28]
Fernandez	Мадрид, Испания	1	Крапивница	[29]
Henry	Орлеан, Франция	1	Диссеменированная эритематозная сыпь, крапивница	[30]
Kamali Aghdam	Тегеран, Иран	1	Эритематозная сыпь	[31]
Mazzotta	Италия	1	Подозреваемый случай: эритематозные округлые очаги поражения диаметром 5—15 мм, с размытыми границами, фиолетового цвета	[32]
Alramthan	Катар	2	Акральные ишемические поражения, представляющие собой красно-фиолетовые папулы	[33]
Najarian, 2020	Нью-Джерси, США	1	Кореподобная пятнисто-папулезная сыпь	[34]
Kolivras, 2020	Брюссель, Бельгия	1	Инфильтрированные бляшки на эритематозном фоне	[35]

 

Также сообщалось о возможной связи между COVID-19 и тяжестью поражения кожи у 23 пациентов. Из них у 21 пациента (91,3%) тяжесть кожных поражений была маловероятна или не коррелировала с тяжестью COVID-19. Напротив, в 2 отдельных сообщениях Mahé A. [9] и Estébanez A. [10] COVID-19 и тяжесть поражения кожи были связаны у 2 пациентов (8,7%). Кроме того, в большинстве включенных исследований гистологические результаты не были предоставлены.

Группой ученых также было представлено три клинических случая с фотографиями, которые им удалось наблюдать самостоятельно [8]. Первым из них была 71-летняя женщина. Кожные проявления возникли у нее после клинического выздоровления и проявлялись в виде пятнисто-папулезной зудящей сыпи на туловище, напоминающей болезнь Гровера (рис. 1). Второй клинический случай был представлен 77-летней женщиной, у которой кожные проявления развились в самом начале заболевания — в первый день госпитализации кожные высыпания были представлены пятнисто-папулезной (кореподобной) экзантемой на туловище (рис. 2а), а в течение следующих дней у пациентки возникла пятнисто-геморрагическая сыпь на коже голеней (рис. 2б). Третий клинический случай был представлен женщиной 72 лет. Кожные высыпания возникли у пациентки на 4-й день болезни в виде папуло-везикулезных зудящих высыпаний в области складки под грудью, на туловище и бедрах (рис. 3). У всех пациентов был подтвержденный COVID-19.

 

Рис. 1. Кожные проявления на спине при COVID-19 в виде пятнисто-папулезной сыпи [8]

 

Рис. 2. Кожные проявления при COVID-19: а — на поясничной области в виде пятнисто-папулезной сыпи [8]; б — на нижних конечностях в виде пятнисто-геморрагической сыпи [8]

 

Рис. 3. Кожные проявления на животе при COVID-19 в виде папуло-везикулезных высыпаний [8]

 

Кожные проявления играют важную роль в диагностике различных инфекционных заболеваний, таких как синдром токсического шока, менингококцемия, риккетсиоз, корь и скарлатина [11]. Поскольку COVID-19 имеет тенденцию к бессимптомному течению на протяжении 14 дней после заражения, кожные проявления могут служить индикатором инфекции, способствуя своевременной диагностике. В обзоре, проведенном группой ученых из Израиля, Канады и Италии, 12,5% (9/72) пациентов имели кожные проявления в начале заболевания [8]. Кроме того, осведомленность врачей о кожных симптомах, связанных с инфекцией COVID-19, имеет решающее значение для предотвращения неправильного диагноза заболевания, такого как неправильный диагноз лихорадки Денге, как об этом сообщают Joob B. и соавторы [12].

В другом исследовании Marzano A.V. и соавторы сообщают о ветряноподобной папуло-везикулезной сыпи как о редком, но специфичном симптоме COVID-19, в отличие от неспецифичной эритематозной сыпи или крапивницы, описанной Recalcati S. и соавторами. Ученые описывают, что для ветряноподобной папуло-везикулезной сыпи типично вовлечение туловища пациента и слабый или отсутствующий зуд. Очаги поражения обычно появляются через 3 дня после появления системных симптомов и исчезают через 8 дней, не оставляя рубцов [13].

Представляем собственное клиническое наблюдение: пациентка П., 78 лет, поступила 21.05.2020 в инфекционное отделение по экстренным показаниям с рес­пираторными симптомами и подозрением на COVID-19 средней степени тяжести. При обследовании выявлены КТ-признаки плевроапикального фиброза, обызвествления внутри грудных лимфоузлов. На момент поступления кожные покровы чистые от экзантемных элементов.

Через неделю (29.05.2020) при осмотре кожных покровов живота, внутренней поверхности бедер, в области голеностопных суставов у пациентки появилась петехиальная сыпь, имеющая распространенный интенсивный характер, без зуда и местной гипертермии (рис. 4—9).

 

Рис. 4. Кожные проявления на нижних конечностях при COVID-19 в виде петехиальной сыпи (геморрагический васкулит)

 

Рис. 5. Кожные проявления в области голеностопного сустава (слева) при COVID-19 в виде петехиальной сыпи (геморрагический васкулит)

 

Рис. 6. Кожные проявления в области голеностопного сустава (справа) при COVID-19 в виде петехиальной сыпи (геморрагический васкулит)

 

Рис. 7. Кожные проявления на животе при COVID-19 в виде петехиальной сыпи (геморрагический васкулит)

 

Рис. 8. Кожные проявления на внутренней поверхности бедра при COVID-19 в виде петехиальной сыпи (геморрагический васкулит)

 

Рис. 9. Кожные проявления на животе при COVID-19 в виде петехиальной сыпи (геморрагический васкулит)

 

Консультация гематолога: кожные высыпания расцениваются как вероятные проявления при COVID-19.

Консультация дерматолога: геморрагический ангиит кожи, имеющий инфекционно-аллергическую природу, возможно ассицированный с SARS-CoV-2. Рекомендовано системное назначение глюкокортикостероидов (преднизолон в дозировке 1,2 мг на 1 кг массы тела).

Основной диагноз: коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован (ПЦР-анализ). Двухсторонняя внебольничная полисигментная пневмония средней степени тяжести, дыхательная недостаточность 1—2. Геморрагический ангиит кожи, распространенная форма.

На фоне системной гормональной терапии (преднизолон 90 мг в сутки) у пациентки отмечался быстрый регресс кожного патологического процесса.

Некоторые авторы предлагают выделить 7 групп кожных проявлений при COVID-19: ангииты, папулло-везикулезные высыпания, папулло-сквамозные высыпания и розовый лишай, кореподобные сыпи, токсидермии, крапивница и артифициальные поражения (трофические изменения тканей лица) [26].

Основные механизмы возникновения кожных нарушений при COVID-19 пока еще недостаточно изучены, но некоторые общепринятые теории уже широко обсуждаются. Считается, что вирусные частицы, присутствующие в кровеносных сосудах кожи у пациентов с инфекцией COVID-19, могут привести к лимфоцитарному васкулиту, аналогичному тому, который наблюдается при тромбофилическом артериите, индуцированном циркулирующими иммунными комплексами и активирующими цитокины [8]. Кератиноциты могут быть вторичной мишенью после активации клеток Лангерганса, индуцируя спектр различных клинических проявлений [14, 15]. Предполагается, что вирус не нацеливается на кератиноциты, а скорее иммунный ответ на инфекцию приводит к активации клеток Лангерганса, что приводит к состоянию вазодилатации и спонгиозу [15]. Другие теории предполагают, что проявления сетчатого ливедо могут быть вызваны микротромбозом, что приводит к уменьшению притока крови к системе кожных микроциркуляторных сосудов [16]. Аналогичным образом низкая степень диссеминированного внутрисосудистого свертывания и связанное с гипоксией накопление дезоксигенированной крови в венозных сплетениях могут дополнительно объяснить такие проявления [16]. Кроме того, Magro C. и соавторы сообщили о воспалительной тромбогенной васкулопатии с отложением C5b-9- и C4d-компонентов комплемента как в сильно вовлеченной, так и в неизмененной коже (рис. 10). Также у двух обследованных пациентов наблюдалась связь гликопротеинов COVID-19 (S или спайк) с C4d- и C5b-9- компонентами комплемента в межальвеолярных перегородках легких и сосудах микроциркуляторного русла кожи (рис. 11). В заключение авторы предполагают, что катастрофическое поражение микроциркуляторного русла при COVID-19 опосредуется активацией альтернативного и лектинового путей комплемента и сопутствующей активацией каскада гемокоагуляции человека с развитием инфекционно-опосредованного ДВС-синдрома. Эти данные являются основой для дальнейшего изучения патофизиологической роли комплемента при инфекции COVID-19 и в дальнейшем могут помочь разработать протокол конкретного вмешательства для лечения COVID-19 [17].

 

Рис. 10. Клиническая, микроскопическая и иммуногистохимическая картина случая COVID-19 [17]: а — заметные высыпания по типу сетчатого ливедо на стопах; б — биоптат кожи, демонстрирующий артериальный тромбоз в глубоких слоях дермы (окраска гематоксилином и эозин, х 200); в — обширные эндотелиальные и субэндотелиальные отложения С5b-9 в пределах тромбированной артерии (диаминобензидин, х 400); г — аналогичная картина эндотелиального и субэндотелиального отложения C4d отмечается и внутри артерии (диаминобензидин, х 400); д — биоптат неизмененной кожи, показывающий заметные микрососудистые отложения С5b-9 (диаминобензидин, х 400)

 

Рис. 11. Демонстрация связи спайкового гликопротеина SARS-CoV-2 и C4d в коже [17]. Биоптат кожи был окрашен на C4d, показывающий его выраженную сосудистую локализацию. При использовании программного обеспечения NUANCE C4d светится зеленым цветом (б). Спайковый белок COVID-19 имеет красное окрашивание; желтый цвет указывает на совместную локализацию C4d и вирусного белка в микроциркуляторном русле кожи (а). х 600

 

Tang N. и соавторы [18] детально исследовали состояние системы гемостаза у 283 пациентов с тяжелыми формами коронавирусной пневмонии. Общая смертность среди обследованных составила 11,5%. У умирающих пациентов обнаружены высокие показатели D-димера и продуктов деградации фибрина (ПДФ), удлинение протромбинового времени (ПВ) и активированного парциального тромбинового времени (АПТВ). Во время пребывания в стационаре 71,4% умерших и 0,6% выживших соответствовали критериям ДВС. Следует обратить внимание на то, что у умерших по сравнению с выздоровевшими чаще возникали осложнения, такие как острый респираторный дистресс-синдром (89,9% против 7,6%, ÷ = 148,105, P < 0,001), острое повреждение сердца (59,6% против 0,8%, ÷ = 93,222, P < 0,001), острое повреждение почек (18,3% против 0, ÷ = 23,257, P < 0,001), шок (11,9% против 0, ÷ = 14,618, P < 0,001) и ДВС (6,4% против 0, ÷ = 7,655, P = 0,006) [19]. Не вызывает сомнений, что при всех перечисленных состояниях наблюдалась гиперкоагуляция, а во многих случаях и тромбоз, приведший к острой сердечной недостаточности и другим осложнениям.

В работе, опубликованной Tang N. и соавторами [20], ретроспективно проанализированы результаты терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) у 449 пациентов с тяжелым течением COVID-19. Установлено, что летальность в группах пациентов с высоким уровнем D-димера (в 6 раз выше нормы) была ниже среди больных, находящихся на терапии НМГ (32,8% против 52,4%, Р = 0,017), а также пациентов с сепсис-индуцированным ДВС (40,0% против 64,2%, Р = 0,029) по сравнению с теми, кто не получал НМГ. Сделан вывод, что применение антикоагулянтной терапии связано с лучшим прогнозом заболевания у тяжелых пациентов COVID-19 с наличием сепсис-индуцированной коагулопатии и высоким содержанием D-димера.

Основное назначение предлагаемой терапии — не допустить развития тромбоза, полиорганной недостаточности, тромботической микроангиопатии, а также ДВС-синдрома. В случае же развития указанных осложнений необходимо немедленно вводить тканевой активатор плазминогена (t-PA) или его рекомбинантный аналог (APSAC). Доза при этом должна подбираться строго индивидуально, исходя из тяжести патологического процесса.

Исследователи из Японии Kandeel M. и Al-Nazawi M. предполагают, что вирусные субъединицы (компартменты) COVID-19 способны взаимодействовать с фибрином и, изменяя структуру последнего, приводить к развитию микротромбоваскулита в бассейне терминальных/субтерминальных легочных артерий [21]. Все это на фоне интерстициального воспаления и развития тяжелого аутоиммунного альвеолита провоцирует манифестацию быстро прогрессирующего фиброзирующего альвеолита с исходом в легочный фиброз и острую дыхательную недостаточность (ОДН). Вот почему исследователи предполагают, что раннее применение тканевого активатора плазминогена (t-PA) наряду с НМГ позволит предупредить или отсрочить наступление легочного фиброза и позитивно скажется на легочной микроциркуляции и газообмене. В то же время комбинация НМГ и t-PA способна в отдельных случаях привести к развитию геморрагического синдрома, а потому дозы лекарственных препаратов должны быть тщательно подобраны. При этом необходим постоянный лабораторный контроль за гемокоагуляцией и фибринолизом.

Zhou F. и соавторы [22] указывают, что основными показателями для поступления в отделение интенсивной терапии и риска смерти при COVID-19 являются возраст, сопутствующие заболевания, лимфоцитопения, повышенная аланинаминотрансфераза, D-димер, креатинкиназа, высокочувствительный сердечный тропонин I, сывороточный ферритин, IL-6, удлинение ПВ и тяжесть заболевания. При этом коагулопатия потреб­ления диагностирована при увеличении ПВ на 3 с, а АПТВ — на 5 с, уровня D-димера на 1 мкг/мл. Авторы этого исследования также отмечают, что распространенным осложнением, которое могло быть вызвано инфекцией SARS-CoV-2, являлся сепсис.

Согласно данным, приводимым Zhang Y. и соавторами [23], применение НМГ у больных с тяжелым течением COVID-19 и высоким содержанием D-димера (что свидетельствует о наличии ДВС) приводит к более благоприятным результатам терапии.

Хавинсон В.Х. и соавторы сообщили о высокой эффективности использования комбинации НМГ с иммуномодулятором тималином при заболеваниях, сопровождаемых гиперкоагуляционным синдромом. Использование данной комбинации лекарственных средств привело к снижению интенсивности внутрисосудистого свертывания крови и недопущению развития полиорганной недостаточности [24].

Известно, что особенно неблагоприятен прогноз при инфицировании SARS-CoV-2 у больных с эссенциальной гипертонией, диабетом, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными заболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких и дисфункцией почек. Hong-Long Ji. и соавторы [25] считают, что это связано с повышенным содержанием плазмина у пациентов с COVID-19. Плазмин и другие протеазы могут расщеплять вновь введенный участок фурина в белке S SARS-CoV-2 внеклеточно, что увеличивает его инфекционность и вирулентность. Гиперфибринолиз, связанный с плазмином, приводит у пациентов с тяжелым течением заболевания к повышенному содержанию D-димера. По мнению авторов исследования, система фибринолиза может оказаться перспективной терапевтической мишенью для лечения пациентов с COVID-19.

Вопрос о том, являются ли кожные симптомы вторичным следствием респираторной инфекции или первичной инфекцией самой кожи, на данный момент остается открытым.

Врачи-дерматовенерологи имеют уникальную возможность изучить кожные проявления COVID-19 во время этой пандемии, поэтому очень важны новые данные и иллюстративные изображения кожных поражений. Согласно общепризнанному положению, мы не можем не согласиться с известным принципом: «чем больше вы видите, тем больше вы знаете; и чем больше вы знаете, тем больше вы видите» [36], который становится теперь более чем актуальным.

About the authors

Aleksey A. Khryanin

Novosibirsk State Medical University; Association Obstetricians-Gynecologists and Dermatovenerologists

Author for correspondence.
Email: khryanin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9248-8303
SPIN-code: 4311-2475

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology of the Novosibirsk State Medical University under the Ministry of Health of Russian Federation, Vice President of the Association of Obstetricians-Gynecologists and Dermatovenereologists

Россия, Krasny pr., 52, Novosibirsk; Lenina str., 55, Novosibirsk

Viktor G. Sturov

V. Zelman Institute of medicine and psychology, Novosibirsk National Research State University

Email: sturov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8243-247X
SPIN-code: 9799-2755

MD, Professor of the Institute of Medicine and Psychology Named After V. Zelman, in the Novosibirsk National Research State University under the Ministry of Science and Higher Education of Russian Federation

Россия, Pirogova str., 1, Novosibirsk

Alexander P. Nadeev

Novosibirsk State Medical University

Email: nadeevngma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0400-1011
SPIN-code: 8777-9748

MD, Professor, Head at the Department of Pathological Anatomy in the Novosibirsk State Medical University under the Ministry of Health of Russian Federation

Россия, Krasny pr., 52, Novosibirsk

Valentina К. Bocharova

Novosibirsk State Medical University

Email: valuha-95@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4671-7288

6th-year student of the Pediatric Faculty of the Novosibirsk State Medical University under the Ministry of Health of Russian Federation

Россия, Krasny pr., 52, Novosibirsk

References

Supplementary files