New technologies in topical acne therapy

Abstract

The article is of an overview nature, it outlines the current understanding of the pathophysiology of acne, provides data on the role of retinoids in the treatment of dermatosis, discusses the advantages of combination therapy and new technologies in the treatment of acne.

Full Text

Акне (аcne vulgaris) - хронический воспалительный дерматоз, проявляющийся открытыми и закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов [1].
В начале этого века сложились четкие представления о патогенезе акне с выделением четырех основных звеньев: увеличение продукции кожного сала; избыточный фолликулярный гиперкератоз; pазмножение C.acnes/P.acnes; воспаление.
При этом важно отметить, что каждое звено формировалось как следствие предыдущего. В последующем было установлено, что воспаление участвует на всех этапах развития акне – от микрокомедонов, комедонов до воспалительных поражений и поствоспалительной эритемы или гиперпигментации [2]. Кроме того, изменилось представление о роли C.acnes/P.acnes, в частности, ряд авторов доказал, что бактерии стимулируют кератиноциты к продукции цитокинов, которые разрывают стенку волосяного фолликула, и, проникая в дерму, вызывают выраженную местную ответную реакцию со стороны врожденного иммунитета [2]. При этом важно подчеркнуть, что в настоящее время развитие акне связывают с большим или меньшим участием четырех основных звеньев патогенеза в формировании микрокомедона [3].
Таким образом, ключевыми патогенетическими факторами, влияющими на формирование акне, являются следующие: фолликулярная гиперкератинизация, микробная колонизация C.acnes/P.acnes, продукция сала и комплекс воспалительных механизмов, влияющих на врожденный и приобретенный иммунитет [1].
Общепризнанно, что топические ретиноиды играют ведущую роль в лечении и поддерживающей терапии акне, и рекомендуются в виде монотерапии при комедонах, а в комбинации с антимикробными средствами – при воспалительных акне [1]. Согласно руководству Европейской академии дерматовенерологии и федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных акне топические ретиноиды при лечении комедональных акне, по сравнению с другими наружными средствами, имеют самую высокую степень рекомендаций, при лечении папуло-пустулезных акне легкой и средней степень тяжести - среднюю степень рекомендаций, а в комбинации с клиндамицином – высокую [4, 5].
Адапален - – метаболит ретиноида, относится к топическим ретиноидам четвертого поколения. Проведенные сравнительные исследования показали, что адапален более эффективен и безопасен по сравнению со своими предшественниками, в частности, третиноина [6]. Адапален оказывает комедолитическое, противовоспалительное действие, а также препятствует образованию микрокомедонов [1]. Противовоспалительный эффект доказан in vivo и in vitro, и объясняется воздействием на факторы воспаления путем ингибирования миграции лейкоцитов в очаге воспаления и метаболизма арахидоновой кислоты, а также подавлением продукции цитокинов, хемотаксиса и хемокинетических реакций полинуклеарных клеток у человека. Кроме того, наиболее эффективно, по сравнению с другими топическими средствами, адапален, ингибирует экспрессию Toll-подобных рецепторов 2 на моноцитах и макрофагах, нормализуя реакции врожденного иммунитета, которые, как было указано выще, играют важную роль в развитии акне [2].
Препарат нормализует процессы кератинизации и эпидермальной дифференцировки. Комедонолитический эффект адапалена основан на взаимодействии со специфическими γ-рецепторами эпидермальных клеток кожи. В результате чего происходит ослабление связей фолликулярных эпидермальных клеток в устье сально-волосяного фолликула и уменьшение предпосылок для образования микрокомедонов.
Таким образом, адапален воздействует на два звена патогенеза – патологический фолликулярный гиперкератоз и воспаление.
Несмотря на то, что адапален обладает наиболее благоприятным профилем переносимости по сравнению с другими топическими ретиноидами, побочные эффекты, такие как эритема, шелушение, сухость, зуд и жжение, были зарегистрированы в 10-40% случаев [6, 7]. Возможно развитие ирритантного дерматита, что иногда ограничивает его применение[7]. Также при назначении адапалена следует учитывать, что у пациентов с акне часто встречается повышенная чувствительность кожи, в особенности у лиц, получающих наружные кератолитические, комедолитические средства и системные ретиноиды. Повышенная чувствительность представляет собой гиперреактивность кожи на внешние и/или внутренние стимулы, проявляющуюся субъективными и/или объективными симптомами, связанными с развитием воспаления. По сути, повышенную чувствительность можно охарактеризовать как гиперергическую реакцию на обычные стимулы, которые нельзя рассматривать как ирританты. [8, 9].
В связи с этим следует подчеркнуть, что комбинация топических ретиноидов с топическими антибиотиками улучшает переносимость лечения.
Из топических антибиотиков наиболее широко для лечения акне применяют клиндамицин. Он уменьшают популяцию C.acnes/P. acnes, а также оказывает противовоспалительное действие, подавляя лейкоцитарный хемотаксис и снижая содержание свободных жирных кислот на 50%.
Клиндамицин - антибиотик группы линкозамидов, активен в отношении всех штаммов C.acnes/P.acnes. Ингибирует синтез белков в микробной клетке за счет взаимодействия с 50S-субъединицами рибосом. Клиндамицин быстро накапливается в комедонах, где проявляет антибактериальную активность. Эффективность и безопасность клиндамицина доказана во многих исследованиях [10, 11, 12].
В настоящее время наиболее широко при лечении акне применяется комбинированная наружная терапия в связи с тем, что одновременное воздействие лекарственных средств на различные звенья патогенеза повышает эффективность лечения [1, 2]. Существуют различные комбинации адапалена и антимикробных средств.
Адапален обладает комедолитическим и противовоспалительным действием, антибиотики – антимикробным и противовоспалительным. Эти эффекты позволяют объяснить существенно лучшее и быстрое лечебное воздействие, в частности от комбинации местных антибиотиков с топическими ретиноидами, по сравнению с монотерапией этими препаратами.
Таким образом, комбинация с фиксированной дозой ретиноидов и противомикробных препаратов воздействует на три из четырех основных патогенетических звеньев акне: фолликулярную кератинизацию, колонизацию C.acnes/P. acnes и воспаление. При этом ретиноид нормализует десквамацию, что позволяет антибиотику накапливаться в более высокой концентрации в сально-волосяном фолликуле, где и находятся C.acnes/P.acnes. Наконец, применение одного препарата вместо двух удобнее [3].
Данные проведенных клинических испытаний выявили явное преимущество комбинированной терапии перед монотерапией [13, 14, 15, 16]. Так, J. Wolf и соавт. в рандомизированном исследовании 249 пациентов с легким и среднетяжелым течением акне продемонстрировали высокую эффективность комбинации адапалена с клиндамицином [13]. D.Thiboutot и соавт. доказали, что комбинация адапалена с клиндамицином высокоэффективна: к 12 нед достоверно снижалось общее количество, количество воспалительных и невоспалительных акне, характерно было быстрое наступление эффекта без побочных действий [14].
B настоящее время в России из комбинированных противоугревых средств широко применяется Клензит С, который представляет собой единственную комбинацию 0,1% адапалена и 1% клиндамицина, выпускаемую в форме геля.
В федеральных клинических рекомендациях по лечению папулопустулезных акне легко-средней степени комбинация адапалена и клиндамицина относится к высокой степени рекомендаций [5].
В настоящее время в России зарегистрирована новая лекарственная форма препарата, основанная на современных технологиях, – Клензит -С микросферы., в которой адапален заключен в микросферы.
Микросферы представляют собой крошечные полимерные губчатые сферические частицы с большой пористой поверхностью. Одна частица размером 25 микрометров может иметь до 250 000 пор, представляя собой огромный резервуар для лекарственного средства. Технология микросфер имеет много уникальных характеристик, которые делают ее универсальным средством доставки лекарственных веществ. Микросферы изготавливаются из биологически инертных полимеров, они не вызывают раздражения, не являются мутагенами, не вызывают аллергии, не токсичны и не поддаются биологическому разложению. В результате человеческий организм не может преобразовать их в другие вещества или разрушить. Но, несмотря на то, что они микроскопичны по размеру, эти системы слишком велики,чтобы пройти через роговой слой.
Использование микросфер для трансдермальной доставки привело к повышению эффективности и безопасности многих лекарственных препаратов. Контролируемое, медленное высвобождение лекарственных средств через эпидермис способствует тому, что препарат остается локализованным и не поступает в системный кровоток в значительных количествах, таким образом препятствуя развитию нежелательных системных воздействий. При нанесении на кожу лекарственного средства с микросферами, активное вещество, содержащееся в них, начинает высвобождаться в режиме реального времени в ответ на такие стимулы, как трение, изменение температуры и рН. Таким образом, преимуществами системы трансдермальной доставки лекарственных средств на основе микросфер являются : повышение эффективности лекарственного средства; уменьшение раздражения кожи, и, следовательно, повышение приверженности к лечению; точное дозирование активного компонента лекарственного средства; повышение его термической, физической и химической стабильности . Микросферы способны поглощать избыточную продукцию кожного сала, тем самым уменьшая жирность и блеск кожи[17, 18].
Адапален, заключенный в микросферы, уменьшает вероятность развития нежелательных явлений со стороны кожи, таких как сухость, шелушение, раздражение. Таким образом, новый комбинированный препарат с содержанием микросферического адапалена обладает рядом преимуществ для пациентов с чувствительной кожей по сравнению с традиционным адапаленом.
Raghu Rama Rao и соавт. провели проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнительное многоцентровое исследование эффективности и безопасности адапалена геля микросферы по сравнению с традиционным адапаленом в форме геля . Под их наблюдением находились 175 больных акне легкой и средней степени тяжести. 88 больных получали адапален гель микросферы, 87 – традиционный адaпален гель 1 раз в день в течение 12 недель. В результате лечения было отмечено статистически достоверное уменьшение количества воспалительных (папулы, пустулы) и невоспалительных (открытые и закрытые комедоны) элементов в обеих группах. Несколько большая эффективность отмечалась в группе микросферического адапалена, однако разница не была статистически достоверной. Нежелательные явления в виде сухости и эритемы зафиксированы были у 50% больных, получавших адапален микросферы и у 71,3% - обычный адапален. Восьми больным, получавшим адапален обычный, препарат отменили в связи с выраженными ирритантными реакциями, в группе больных, использовавших адапален микросферы, ни в одном случае отмены препарата не было. Причиной более низкой частоты и степени выраженности раздражения при использовании микросферического адапалена является тот факт, что инновационная система доставки обеспечивает его контролируемое высвобождение из микросфер, что в свою очередь уменьшает нежелательное воздействие препарата на кожу. Кроме того, 8% пациентов, получавших традиционный адапален сообщили о повышенной жирности кожи по сравнению с отсутствием этого побочного эффекта в группа микросфер. Это свойство микросферического адапалена в отношении уменьшения жирного блеска кожи лица может повысить приверженность пациента к проводимой наружной терапии. Полученные результаты исследования позволили авторам сделать вывод о значительно лучшей переносимости микросферического адапалена , по сравнению с обычным адапаленом, при одинаковой эффективности [19].
В заключение следует отметить, что комбинация адапалена и клиндамицина эффективна в терапии акне за счет кераторегулирующего, противовоспалительного и антибактериального действия и рекомендуется пациентам с папуло-пустулезной формой акне легкой и средней степени тяжести. Появление новых топических средств для лечения акне с инновационными технологиями расширяет арсенал врачей при выборе оптимального терапевтического решения. Фиксированная комбинация микросферического адапалена и клиндамицина обладает более благоприятным профилем переносимости, что особенно важно для категории пациентов с чувствительной кожей. Кроме того, использование одного препарата вместо двух, наряду с его хорошими косметическими характеристиками улучшает приверженность пациентов к лечению и соответственно эффективность проводимой терапии.