Historical aspects of etiopathogenesis and treatment of syphilitic infection in Russia (report II)

Full Text

Открытие пенициллина (1941) английским микробиологом A. Fleming (плесень Penicillium notatum); а затем в СССР З. В. Ермольевой (плесень Penicillium crustrum) ознаменовало новую эру лечения больных сифилисом. З. В. Ермольева передала сухой пенициллин — крустозин М. А. Розентулу и З. В. Зеликовой; и они начали изучать его терапевтическую эффективность в лечении больных сифилисом. Исследователи установили; что пенициллин in vitro не оказывает прямого действия на T. pallidum; становясь активным только в организме [1].

Пролечив 37 пациентов; авторы отметили; что среди больных первичным серонегативным сифилисом клинических рецидивов не было; среди пациентов с первичным серопозитивным сифилисом оказался 1 серорецидив. Среди больных вторичным свежим сифилисом — 1 серорецидив; 2 клинических рецидива и 8 серорезистентных случаев. Таким образом; неудачи лечения установлены у 12 (32;4%) из 37 больных. Учитывая это; авторы предупреждали; что данный антибиотик в монотерапии можно назначать для лечения лишь первичного серонегативного сифилиса. В других случаях — в сочетании с инъекциями новарсенола; висмута.

В дальнейшем А. А. Студницин; М. М. Третьякова (1950); Е. И. Апанасова (1954); Л. А. Штейнлухт (1956) стали разрабатывать в эксперименте на кроликах разовые дозы; частоту введения препарата; изучать концентрацию в крови пенициллина и сроки его элиминации [2–4].

М. А. Розентул (1947) подчеркивал необходимость сочетания пенициллина с неспецифической терапией; задача которой — мобилизовать силы организма на борьбу с инфекцией и ослабить интоксикацию [1].

С. Е. Горбовицкий (1944) в эксперименте на кроликах установил; что в позднем периоде проявлений сифилиса неспецифическая терапия в сочетании со специфической дает лучший эффект: стимулирует более быстрое исчезновение клинических проявлений [5].

В дальнейшем появились другие препараты пенициллинового ряда: феноксиметилпенициллин для перорального приема и экмоновоциллин в/м (препарат средней дюрантности); которые были сняты с производства в связи с токсичностью. Далее произвели дюрантные препараты — бициллины -1; -3.

М. А. Розентул (1959) выступил с докладом на пленарном заседании пятого Всесоюзного съезда дерматовенерологов; озвучив варианты безмышьяковистого лечения больных сифилисом; предлагаемые ЦКВИ [6].

Первой (для стационарного лечения) стояла схема пенициллинотерапии в сочетании с висмутом. Второй — повторные курсы (в стационаре) только пенициллином. Третьей — амбулаторное лечение бициллином -1 или -3.

Естественно; внимание делегатов съезда привлекли эти схемы и заявление; что вопрос о возможности лечения заразных форм сифилиса без мышьяка и висмута можно считать разрешенным [6].

Однако ведущие ученые имели иную точку зрения. В частности; В. А. Рахманов (Москва) подчеркнул; что данные М. А. Розентула о высокой оценке ближайших результатов лечения бициллинами не согласуются с полученными им и другими авторами [7]. Также он обратил внимание (2798 исследований) на то; что концентрации пенициллина в сыворотке крови у различных серий бициллина-1 неодинаковой величины и продолжительности; а при повторных инъекциях не только не отмечается кумуляций; но нередко наблюдается более низкий уровень концентрации антибиотика. Бициллин-3 менее активен в сравнении с бициллином-1 во влиянии на рассасывание инфильтратов шанкров и регионарных лимфатических узлов. Пенициллин в сыворотке крови существует 1–2 дня; затем исчезает. В.А. Рахманов и соавт. предостерегли от лечения; в частности бициллином-1; больных вторичным рецидивным сифилисом; не говоря уже о поздних формах [7].

Л. А. Штейнлухт (Ленинград) сообщил; что; проведя 1242 исследования концентрации пенициллина в сыворотке крови 60 здоровых и 57 зараженных кроликов; исследователи отметили большие колебания его концентрации в обеих группах и сохранение пенициллина в крови лишь в течение первых двух часов [8].

Снижение концентрации пенициллина в сыворотке крови и волнообразное ее падение; снижение ниже терапевтической к 4–5-му дню отмечали М. П. Батунин и соавт. (Горький). Авторы обратили также внимание; что после введения бициллинов -1 и -3 возникают аллергические реакции; гиперемия лица; туловища и конечностей с последующей уртикарной сыпью; жар лица; общая слабость; головная боль; шум в ушах; удушье; сильные боли в эпигастральной области. Повышалась температура тела от 37 до 40 °С; держалась от 2 до 11 ч. У большинства больных скрытыми и поздними формами сифилиса серологические реакции оставались положительными [9].

И. И. Потоцкий (Киев) считал преждевременным внедрение бициллинов с целью лечения больных сифилисом [10].

М. М. Желтаков; Л. Б. Гиндин (Москва) поделились шестилетним опытом лечения (1953–1958 гг.) 443 больных сифилисом пенициллином в сочетании с висмутом; сообщив; что ни у одного больного ранними формами сифилиса не было серорезистентности. Из 87 больных с патологией ликвора повторно пропунктировано 52 пациента; и у 49 (94;2%) обнаружена полная его санация [11].

Б. М. Пашков (Москва) сообщил; что прослушал на международном конгрессе в Стокгольме 10 докладов американской делегации о лечении различных форм сифилиса одной инъекцией бициллина. Метод дает 8% серологических и клинических рецидивов без учета неудач у лиц; остающихся серопозитивными. Он подчеркнул; что европейские дерматологи лечат больных сочетанием пенициллина с висмутом. Автор также рекомендует подобное сочетание [12].

Против монотерапии пенициллином выступил в прениях В. И. Казаков (Ставрополь): сочетанная терапия с висмутом себя оправдала; он высказался против предложенных схем лечения бициллинами одной инъекцией в неделю; необходимо две инъекции [13].

Подытожил выступления заместитель Министра здравоохранения СССР И. Г. Кочергин: «Нужно очень серьезно отнестись к оценке лечения скрытых форм сифилиса бициллинами -1 и -3. Не слишком ли рано мы рассчитываем на полный стерилизующий эффект от этих препаратов? Может быть; и старые препараты еще пригодятся как составная часть комбинированного лечения» [14].

В 1962 г. состоялся первый Всероссийский съезд дерматовенерологов; на котором обсудили итоги схем терапии пенициллином больных сифилисом; предложенных в 1959 г. ЦКВИ. Большинство докладчиков сошлись во мнении; что при лечении больных скрытыми; поздними и серорезистентными формами сифилиса; а также вторичным рецидивным не следует назначать бициллины [15; 16]. Согласны также были с тем; что при лечении вторичного рецидивного сифилиса; скрытых форм необходимо назначать пенициллин в сочетании с висмутом.

Подчеркивали; что первый курс специфического лечения должен быть атакующим; необходимо использовать и неспецифическую терапию [17; 18].

В прениях С. Т. Павлов (Ленинград) высказал мнение; что свежую форму сифилиса; даже рецидив вторичного периода можно лечить пенициллином перманентно; применяя большие дозы препарата. Лечение других форм должно быть комбинированным (висмут); в том числе с неспецифическими препаратами; в частности с пиротерапией. Назначать лечение надо пенициллином; а не бициллином; который всасывается неравномерно [19].

В. И. Казаков (Ставрополь) подчеркнул; что он не сторонник лечения одним пенициллином; считал; что это надо делать; когда другие препараты противопоказаны. Бициллин-1; -3 действуют плохо (по докладам авторов); дают инфильтраты; серологические рецидивы. Надо работать над ними; а не преподносить как великолепное средство. Далее он сказал; что против нелепого назначения дозы пенициллина; исходя из веса больного [20]. В дальнейшем и в настоящее время вес пациента не учитывается.

В. А. Рахманов (Москва) сослался на корифеев дерматовенерологии (Г. И. Мещерский; П. О. Григорьев); которые также придавали исключительное значение первому курсу лечения. Он согласился с С. Т. Павловым (Ленинград) и другими выступающими; что лечение надо начинать с кристаллической соли пенициллина; а не с дюрантных препаратов [21].

Таким образом; если проанализировать выступления на Всероссийском съезде (1962) ведущих ученых; то надо отметить; что выступающие вновь обращали внимание на те же проблемы; которые обсуждали на Всесоюзном съезде (1959). Большинство ученых настаивали на нижеследующем.

1. Бициллины -1; -3 технологически несовершенны; имеют выраженные побочные действия; концентрации их в сыворотке крови волнообразны и нередко снижаются ниже допустимых. Лечение ими приводит к клиническим; серологическим рецидивам и серорезистентности. Их нельзя назначать больным вторичным рецидивным; скрытыми формами сифилиса и поздними.
2. Первый курс лечения должен быть ударным; ибо определяет дальнейший ход лечения и его эффективность.
3. Наибольший эффект терапии больных сифилисом достигается при комбинации кристаллического пенициллина с висмутом и назначении неспецифической терапии.

В 70–80-е гг. XX столетия; в частности в ЦКВИ; появилась возможность изучить ультраструктуру T. pallidum с помощью электронной микроскопии. Исследования были опубликованы Н. М. Овчинниковым и В. В. Делекторским (1974) в изданном ими «Атласе электронной микроскопии»; а затем в монографии этих же авторов — «Ультраструктура возбудителей венерических заболеваний и ее клиническое значение» (1986); иллюстрированной 139 фотографиями электронной микроскопии [22; 23].

Авторы внесли неоценимый вклад в изучение изменчивости трепонемы в процессе лечения пенициллином; формирования «чехла»; цист-; L-форм возбудителя; незавершенного фагоцитоза (эндоцитобиоза) полиморфноядерными лейкоцитами (у человека и кроликов); возможности завершенного фагоцитоза моноцитами и др.

Авторы также установили; что трепонемы погибают не от пенициллина (непосредственно); а от сочетания ослабления жизнеспособности возбудителя под влиянием антибиотика и повышения фагоцитарной способности клеток организма. Пенициллин делает трепонему доступной воздействию специфических и неспецифических факторов иммунитета; одновременно усиливая фагоцитарную активность клеточных элементов.

С помощью сравнительных исследований в группе животных; получавших только пенициллин; обнаружено увеличение количества фагоцитированных трепонем (завершенный фагоцитоз) с 0 до 52%; получавших стимуляторы — с 0 до 73%. Авторы считали; что больным с пониженным уровнем лейкоцитов следует назначать стимуляторы; так как наличие полимембранных фагосом свидетельствует о гибели фагоцитов и необходимости стимулирующей терапии. Проведения только антибиотикотерапии при этом недостаточно; так как окруженные мембранным покрытием трепонемы более устойчивы к антибиотику.

Таким образом; экспериментальные исследования Н. М. Овчинникова и В. В. Делекторского (1974–1986 гг.) были поистине уникальными. Используя электронную микроскопию; они раскрыли механизм действия пенициллина на T. pallidum; роль недостаточных его доз; способствующих переходу в цист-; L-формы; роль неспецифической терапии. Они обосновали клинические принципы лечения больных сифилисом.

Инструкции по лечению и профилактике сифилиса менялись примерно раз в 5 лет. Они обсуждались (как было показано выше) на съездах дерматовенерологов; пленумах; затем утверждались Минздравом СССР; РСФСР и других республик; что требовало неукоснительного их исполнения.

Приведем для примера «Инструкцию по лечению и профилактике сифилиса» (1976). Начиналась она со слов; что «с целью индивидуализации терапии каждый больной сифилисом до лечения должен быть тщательно и всесторонне обследован. Особое внимание необходимо обращать на состояние нервной системы; внутренних органов; органов зрения; слуха. Спинномозговую пункцию (СМП) проводить обязательно больным вторичным свежим; рецидивным; ранним и поздним скрытым; третичным; врожденным; серорезистентным сифилисом. В случаях клинических и серологических рецидивов; а также при подозрениина специфическое поражение нервной системы и внутренних органов назначать СМП». Далее «исследование СМЖ желательно проводить и у больных первичным сифилисом до начала лечения» [24]. Выполнимо ли было это? Безусловно; ибо в крупных кожно-венерологических диспансерах работали консультантами терапевт; невролог; окулист; был рентгенологический кабинет. Что касается техники выполнения СМП; то ею владели все врачи и ординаторы. Больные стационара видели; что осложнений после СМП нет; и соглашались на нее. Из методик лечения чаще назначали хронически перемежающееся — натриевая соль бензилпенициллина + висмут. При необходимости избежать реакции обострения вначале лечили одним из висмутовых препаратов; а затем пенициллином. Использовали хронически перемежающийся метод лечения одним пенициллином (курсовой). Начали внедрять и непрерывный (перманентный) метод лечения одним пенициллином. Допускалось это при превентивном лечении; первичном и вторичном свежем сифилисе в венерологических стационарах закрытого типа.

При непереносимости пенициллина лечение проводилось препаратами висмута (бийохинол) и мышьяка (новарсенол; миарсенол). При ранних формах терапию начинали с висмута; при поздних — с мышьяка. Использовали йод у больных третичным сифилисом. В Инструкции подчеркивали; что «неспецифическое лечение обеспечивает более высокую эффективность специфической терапии». К методам неспецифической терапии относили пиротерапию: пирогенал; продигиозан; инъекции взвеси очищенной серы в персиковом масле. Назначали также биогенные стимуляторы; витаминотерапию; оксигенотерапию и др. [24].

Обращали внимание; чтобы первый курс лечения; независимо от формы сифилиса; обязательно проводить в стационаре. Основывались на том; что от него зависит эффективность дальнейших курсов терапии. Задача — максимально уничтожить T. pallidum; пока она находится в спиралевидной форме (форме размножения; деления). Далее она формирует цист- и L-формы; на которые пенициллин не действует.

Последним нормативным документом за рассматриваемый период стали методические рекомендации «Лечение и профилактика сифилиса» (1993). В них разрешено амбулаторное лечение бициллинами -1; -3; -5 больных первичным; вторичным сифилисом и скрытым ранним. В стационаре назначали новокаиновую соль бензилпенициллина или водорастворимый пенициллин. Лечение больных скрытым сифилисом начинали с бийохинола или бисмоверола; а затем присоединяли пенициллин. Рекомендовали назначать неспецифический препарат — химотрипсин; способствующий лучшему проникновению антибиотика в органы и ткани.

При противопоказании к висмуту проводили 2 курса пенициллинотерапии. При этом перед началом 1-го курса в течение 10 дней назначали подготовку эритромицином; тетрациклином или олететрином. Разрешено было 2-й курс лечения проводить одним из бициллинов. Специфическое лечение больным висцеральным и третичным сифилисом назначали по схеме позднего скрытого сифилиса с более длительной подготовкой бийохинолом; а затем — пенициллинотерапия. При этом разовую дозу через день увеличивали на 50–100–200 тыс. ЕД; а далее вели в этой дозе; доводя до 400 тыс. ЕД. Длительность пенициллинотерапии составляла 28 дней.

При ранних формах нейросифилиса лечение проводили по методике вторичного рецидивного сифилиса (водорастворимый пенициллин в/м по 1 мл ЕД 6 раз в сутки; 28 дней). Поздние формы нейросифилиса лечили по схеме позднего скрытого сифилиса; описанной выше. При всех поздних формах инфекции рекомендовали неспецифическую терапию [25].

Методические рекомендации; утвержденные заместителем министра РФ 23 декабря 1993 г.; дошли до дерматовенерологической службы в первом квартале 1994 г. и фактически просуществовали не более года до введения новых принципов лечения больных сифилисом; которые продолжают действовать 25 лет.

Какова же эффективность лечения больных сифилисом в указанный период? Мы проанализировали результаты терапии 147 больных сифилисом с 1988 по 1992 г. Среди пациентов не было лиц с висцеральными формами сифилиса и сифилисом нервной системы; при которых допускалась комбинированная терапия (пенициллин + висмут). Заметим также; что лечение проводилось на фоне неспецифической терапии. За указанные 5 лет клинических рецидивов не было; серорецидивы составили 2;7%; отсутствие негативации серологических реакций наблюдали у 6;1% пациентов. Таким образом; общее число неудач терапии составило всего 8;8% [26].

Сравним эти данные с лечением больных сифилисом в допенициллиновый период 1934–1941 гг. Неэффективность лечения также была невелика — 7;7%. Среди 7;7% неудачи терапии установлены у 3;7% пациентов с поздними формами сифилиса центральной нервной системы; у 3;4% — с висцеральным сифилисом; у 0;28% — с третичным сифилисом кожи и у 0;28% была серорезистентность [27].

Сводные данные отражены на рисунке.

Рисунок. Сравнительные данные эффективности лечения больных сифилисом в допенициллиновый период (1934–1941 гг.) и в годы назначения пенициллина в сочетании с неспецифической терапией (1988–1992 гг.)

Как видно из рисунка; неудачи лечения оставались на уровне допенициллинового периода — 7;7 и 8;8% соответственно (p > 0;05).

Подводя итоги лечения больных сифилисом в середине и окончании XX столетия; следует подчеркнуть; что это был сложный период. Необходимо было разработать схемы терапии водорастворимым пенициллином прежде всего на экспериментальных животных; изучить концентрацию пенициллина в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Выпускаемый пенициллин в первые годы оказался технологически несовершенен; не только отечественный; но и зарубежный. Иногда различались по эффективности даже его серии. То же относилось и к бициллинам. Бициллины имели не только побочные действия; но и нестабильную концентрацию. Именно это и не позволяло положиться на их достаточную эффективность. Чувство долга довлело над сифилидологами.

Следует отметить недоверие к возможности излечения поздних форм сифилиса только пенициллином. Его сочетали с препаратами висмута; йода; а при непереносимости висмута даже с мышьяком. И хотя препараты имели побочные действия; врачи научились их нивелировать. Сифилидологи были довольны эффективностью терапии больных сифилисом. С другой стороны; и врачей; и больных не устраивали продолжительная госпитализация; многокурсовые схемы. Пациенты; хорошо себя чувствуя; часто не являлись на 3–6-й курсы продолжения терапии. И не только в силу своего нежелания; но и особенностей труда.

Таким образом; схемы лечения больных сифилисом базировались на многочисленных полноценных экспериментальных исследованиях зараженных кроликов; на электронно-микроскопических; характеризующих трепонему в процессе лечения пенициллином; изучении роли неспецифической терапии; существовавшей почти столетие; наряду со специфической.

Нормативные документы основывались на клинических наблюдениях тысяч больных различными формами сифилиса; исследованиях фармакокинетики пенициллинов; динамики состояния ЦСЖ также у тысяч больных. Это была поистине доказательная отечественная медицина (хотя в то время подобного термина не знали); которой на протяжении XX в. могли гордиться дерматовенерологи.

About the authors

Vyacheslav V. Chebotarev

Stavropol State Medical University

Email: sgmukvd@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2128-8560

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Mira str., 310, 355017, Stavropol

Mikhail A. Zemtsov

Stavropol regional clinical skin and Venereological dispensary

Author for correspondence.
Email: kkkvd@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-9566-9775

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Dostoevsky str., 52, 355021, Stavropol

Alexey V. Odinets

Stavropol State Medical University

Email: odinets1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3257-4343
SPIN-code: 7755-0484

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, Mira str., 310, 355017, Stavropol

Natalia V. Chebotareva

Peoples' Friendship University of Russia

Email: nchvg@mail.ru
SPIN-code: 7480-7557

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Miklukho-Maklaya str., 6, 117198

References

Supplementary files