THE ROLE OF EXOSOMES IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF IMMUNE MEDIATED DERMATOSIS, TREATMENT OF SKIN WOUNDS AND ALOPECIA



Cite item

Full Text

Abstract

Hair loss, cicatricial skin changes and chronic immune-mediated dermatoses are a serious social and medical problem, as they can lead to social maladjustment of a person due to changes in appearance, constant pain and itching. At the same time, the existing methods of their diagnosis and complex treatment need to be improved. This review discusses novel promising approaches to the diagnosis and treatment of chronic immune-mediated dermatosis, alopecia, and skin wounds based on exosomes, extracellular vesicles secreted by cells that have specificity and the ability to penetrate into other cells and transfer their contents represented by various regulatory molecules to them. The review collects available information on the origin and exosomes cargo, reveals their diagnostic potential, and provides information on the therapeutic potential of these stem cell-derived vesicles.

Full Text

Хронические иммуноопосредованные заболевания кожи, которыми являются атопический дерматит, псориаз, витилиго, склеродермия, вульгарная пузырчатка, буллезный пемфигоид, красный плоский лишай и системная красная волчанка считаются серьезной медицинской проблемой, так как могут манифестировать в любом возрасте, имеют хроническое течение, а изменение внешнего вида кожи, а также ощущение боли и зуда могут приводить к социальной дезадаптации человека [1, 2].

Остро стоит вопрос о разработке дополнительных методов диагностики, дифференциальной диагностики и лечения данных болезней кожи, так как некоторые из перечисленных дерматозов зачастую имеют сходную, трудно различимую клиническую картину, кроме того существующие методы комплексной терапии не всегда оказываются достаточно эффективными. Серьезное негативное воздействие на качество жизни людей оказывают и другие дерматологические заболевания, приводящие к стойким косметическим дефектам внешности – алопеция и рубцовая патология кожи, возникающая вследствие нарушения процессов заживления кожных ран [3]. Лечение этих патологий также характеризуется низкой эффективностью и нуждается в совершенствовании.

Одним из наиболее перспективных направлений в биомедицинской науке является исследование возможности анализа экзосом в диагностическом и дифференциально-диагностическом аспектах, а также использование данного вида экстраклеточных везикул в качестве терапевтических агентов, что не менее актуально и в дерматологической практике [4].

Экзосомы представляют собой наноразмерные везикулы, имеющие диаметр 40-160 нм, которые секретируются разнообразными живыми клетками, и поэтому могут быть обнаружены в различных типах биологических жидкостей, например, в сыворотке крови, слюне, моче и др. [5]. Впервые клеточные экзосомы были выделены из нескольких разновидностей нормальных и неопластических клеточных линий и описаны как синтезируемые клетками липидосодержащие частицы субмикронного размера в 1981 году, но в то время они рассматривались лишь в качестве побочных продуктов клеточной жизнедеятельности [6]. Уже позднее многочисленные исследования доказали, что экзосомы могут активно секретироваться большинством, если не всеми, организмами, включая бактерии [7] и почти всеми типами клеток, например, эритроцитами [8], тромбоцитами [9], иммунными клетками [10], фибробластами [11], эндотелиальными и эпителиальными клетками [12, а также опухолевыми клетками [13] и обладают удивительными регуляторными возможностями.

Процесс формирования экзосом – это результат последовательных событий, происходящих в клетке – инициации, эндоцитоза, формирования мультивезикулярного тела и секреции, которая имеет три основных этапа [14] (Рис. 1):

1)         Клеточная мембрана инвагинирует с образованием, так называемых, первичных или ранних эндосом, которые обладают способностью сливаться друг с другом внутри клетки.

2)         Мембрана каждой первичной эндосомы тоже инвагинирует с образованием внутри первичной эндосомы большого количества интралюминальных пузырьков, которые, в свою очередь, именуются уже вторичными или поздними эндосомами.

3)         Первичная эндосома, накопив пузырьки (поздние эндосомы), созревая и окисляясь, превращается в мультивезикулярное тело [15], события в отношении которого могут далее развиваться по двум основным путям. В первом случае мультивезикулярное тело может слиться с клеточными лизосомами и далее деградировать, а во втором – слиться с клеточной мембраной с дальнейшим высвобождением своего содержимого (экзосом) во внеклеточное пространство путем экзоцитоза. Реализация того или иного пути в отношении мультивезикулярного тела будет зависеть от состава его мембраны. При наличии в ней убиквитинированных белков мультивезикулярное тело сольется с лизосомой, а при содержании керамид – с клеточной мембраной [16, 17].

Следует отметить, что не только размер, но и состав, и функции экзосом значительно различаются для разных типов клеток. Каждая экзосома окружена мембраной, которая по своему составу не отличается от состава мембраны материнской клетки, однако входящие в нее фосфолипиды более сбалансированы [18]. Состав экзосом довольно разнообразен, но в целом не отличается от состава мембраны и цитоплазмы материнской клетки, он включает в себя практически все классы биомолекул и формируется еще на уровне образования эндосомы [19].

Наполнение экзосом в своем разнообразии представлено генетическим материалом (молекулами ДНК, мРНК, микроРНК, пре-микроРНК и другими некодирующими РНК) [20, 21], а также множеством специфических маркерных белков, включая белки мембранного транспорта и химерные белки (ГТФазы, аннексины, флотиллины), тетраспаннины (CD9, CD63 и CD81, CD82), белки теплового шока (hsp60, hsp70 и hsp90), белки, участвующие в биогенезе мультивезикулярных телец (Alix и TSG101), а также липидные рафты [22]. Испускаемые клетками экзосомы могут поглощаться не только соседними клетками, но и удаленными, в том числе и иммунными, если экзосомы секретируются в плазму и другие биологические жидкости, что обеспечивает одну из разновидностей межклеточной коммуникации, благодаря которой экзосомы могут формировать и регулировать важные клеточные процессы, такие как пролиферация, дифференцировка, миграция и гибель клеток в различных органах и системах организма.

В коже опосредованная экзосомами передача информации и межклеточная коммуникация необходимы для поддержания гомеостаза [23].

Благодаря присутствию во всех без исключения биологических жидкостях организма и являясь переносчиками биологически активных молекул между различными клетками, а также своему небольшому размеру, специфичности клеточного происхождения и стабильности, обусловленной, в том числе, способностью избегания фагоцитоза и деградации макрофагами, экзосомы демонстрируют широкие возможности использования в неинвазивной диагностике в качестве биомаркеров для использования в клинической лабораторной диагностике различных заболеваний, в том числе и злокачественных опухолей. Также благодаря особенностям происхождения и наполнения разнообразными биологически активными веществами, данные субклеточные структуры могут применяться и в терапевтических целях [24].

Изучение роли и механизмов действия экзосом обеспечит возможность разработки новых методов лечения кожных заболеваний.

 

Раздел 1

Аспекты использования экзосом в диагностике дерматозов

Диагностический и дифференциально-диагностический потенциал применения экзосом, бесспорно, будет заключаться в определении их специфичных детерминант либо обнаружении наличия/отсутствия или повышенных/пониженных уровней содержания данных везикул в том или ином клиническом материале. Исследований, характеризующих те или иные виды экзосом в качестве биомаркеров определенных дерматологических заболеваний, пока очень мало. Имеются сообщения, свидетельствующие о клинической значимости при атопическом дерматите экзосом, высвобождаемых циркулирующими CD3+ и HLA-DR+ клетками. Предполагается, что такие экзосомы могут быть рассмотрены в качестве прогностических маркеров при атопическом дерматите [25]. Некоторые работы сосредоточены на специфичности наполнения экзосом при различных дерматозах, сообщается о критической роли некодирующих РНК, транспортируемых к клеткам-мишеням в составе экзосом, в патогенезе некоторых иммуноопосредованных кожных заболеваний. В этом случае такие молекулы могут использоваться в качестве диагностических и прогностических биомаркеров заболевания. В частности, в данном аспекте показана роль микроРНК, выделенных из экзосом плазмы крови – miR-151a-3p, miR-199a-5p, miR-370-3p, miR-589-5p и miR-769-5p в развитии псориаза [26, 27], а также приводится информация о том, что экзосомальная микроРНК miR-151-5p является диагностическим и терапевтическим потенциальным биомаркером склеродермии [28]. В перспективе дифференциально-диагностическим маркером склеродермии может служить не только состав, но и количество экзосом в сыворотке крови, так как имеются сообщения о значительном снижении уровней данных экстраклеточных везикул в сыворотке периферической крови у пациентов со склеродермией, что с высокой вероятностью связано с нарушением транспорта экзосом из эпителия кожи в кровоток [29].

В данном разделе хочется также привести некоторую информацию об особенностях содержимого экзосом при различных иммуноопосредованных дерматозах, элементы которого пока еще не были исследованы и рассмотрены в качестве специфичных маркеров, однако имеют большие перспективы в этом отношении и заслуживают внимания.

Так, например, установлено, что экзосомы, выделенные из псориатических кератиноцитов, загружены «коктейлем псориатических цитокинов», включающим IL-17a, IL-22 и TNF-a, и являются ключевыми факторами индукции псориатического воспаления из-за активации и инфильтрации Т-клеток и нейтрофилов [30]. А экзосомы, высвобождаемые кератиноцитами при атопическом дерматите могут также содержать медиаторы воспаления, такие как IL-4 и IL-13, которые способствуют привлечению воспалительных клеток и усугубляют течение заболевания, но при этом экзосомы, высвобождаемые тучными клетками, содержат микроРНК, стимулирующие подавление экспрессии IL-4 и IL-13, что, наоборот, уменьшают воспаление [31]. Экзосомы, выделяемые клетками кожи при системной склеродермии содержат повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, которые, в свою очередь, могут способствовать развитию склеротических изменений, и специфические микроРНК, функциональные характеристики которых связаны с возможностью развития фиброза. Кроме этих молекул, в экзосомах при системной склеродермии регистрируется наличие матриксных металлопротеиназ – ферментов, участвующих в расщеплении внеклеточного матрикса, повышенные уровни которых способствуют развитию фиброза [32].

Чтобы экзосомы для реализации своего диагностического и прогностического потенциала могли являться унифицированными биомаркерами, имеющими высокую специфичность и чувствительность, необходимы более глубокие исследования, а также должны быть установлены более четкие критерии, способствующие переходу полученных научных данных из фундаментальной науки в клиническую практику.

 

Раздел 2

Перспективы использования экзосом в терапевтических целях

Существуют варианты эндогенной и экзогенной модификации экзосом, которым в последующем предстоит сливаться с мишеневыми клетками. Такие экзосомы называются адаптированными. Эндогенную модификацию экзосом возможно осуществлять различными способами, например, путем воздействия на материнскую клетку фармацевтическими средствами, а также путем воздействия иных факторов физической, химической и биологической природы [33]. При таком воздействии на клетки состав секретируемых ими экзосом будет меняться в зависимости от специфики воздействующего фактора. Например, при манипулировании геномом мезенхимальных стволовых клеток (МСК) экзосомы последних имели более высокий уровень микроРНК miR-126, что способствовало активации ангиогенеза при применении данных экзосом в лечении кожных ран [34]. А экзосомы из МСК, на которые воздействовали мелатонином, оказались способными стимулировать дифференцировку активированных макрофагов в сторону М2-фенотипа, что способствовало активации регенеративных процессов в коже [35].

Также экзосомы могут быть модифицированы и экзогенно, то есть уже после процесса их секреции клетками, путем изменения их состава, например, включения необходимых молекул. Для «загрузки» экзосом используются подходы, включающие электропорацию, инкубацию, обработку ультразвуком, экструзию, гипотонический диализ, циклы замораживания-оттаивания, сапонины, хлорид кальция, а также реагенты на основе липидных сфер [36]. «Загруженные» различными молекулами экзосомы, производимые какими-либо клетками, являются одним из наиболее физиологичных способов доставки молекул в мишеневые клетки.

Модификация экзосом в перспективе может являться важной основой для разработки биофармацевтических препаратов. Тем не менее, на данный момент остается много открытых вопросов по возможному использованию экзосом в клинической практике. В частности, это проблемы получения большого количества таких везикул с возможностью масштабирования технологий, соответствующих стандартам производства лекарственных препаратов, а также проблемы, связанные со стандартизацией идентификационных характеристик экзосом – гетерогенности, состава, функций, вводимого количества (дозы), продолжительности времени воздействия, а также способа введения и т.д. [29].

В настоящее время положительный терапевтический потенциал экзосом раскрыт в основном в исследованиях, посвященных изучению регенерации тканей, иммуномодуляции и опухолевого роста, тем не менее, наряду с позитивными эффектами встречаются и сообщения о противоположных и неоднозначных эффектах [29].

В конечном счете, к настоящему времени приобретен определенный запас знаний об экзосомах и их функциях в биологии кожи, но все еще требуются дальнейшие исследования, чтобы раскрыть многогранную функцию этих внеклеточных везикул. В следующих разделах мы постарались привести более подробную информацию по отдельным видам дерматологических заболеваний, в отношении которых были осуществлены попытки терапевтического воздействия экзосомами, некоторые результаты которого приведены в Таблице 1.

 

Раздел 3

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ

Атопический дерматит (АД) является одним из наиболее распространенных иммуноопосредованных заболеваний кожи. Это хроническое воспалительное заболевание кожи, обладающее сложным патогенезом, которое характеризуется нарушением барьерной функции, иммунной регуляции и дисбиозом микробиоты кожи [37]. Патогенез АД включает изменения в дифференцировке кератиноцитов и изменения иммунной системы, что в совокупности приводит к стойкому нарушению барьерных свойств кожи [38]. Основные принципы терапии АД заключается в уменьшении зуда и достижении ремиссии, в основном посредством применения эмолентов, местных и системных глюкокортикостероидов [39]. Есть исследования, демонстрирующие, что экзосомы, полученные из стволовых клеток, могут значительно увеличивать содержание керамидов в коже и, тем самым, снижать симптоматику во время обострения АД. В одном из них на мышиной модели атопического дерматита изучалась способность экзосом, полученных из стволовых клеток жировой ткани, восстанавливать кожный барьер, путем активации генов, участвующих в метаболизме липидов и тем самым индуцируя синтез керамидов, а терапия на основе экзосом стволовых клеток жировой ткани была расценена в качестве эффективного варианта для лечения АД [40]. В другом исследовании группа ученых также оценивала эффекты экзосом стволовых клеток жировой ткани, которые животным с АД вводили внутривенно и подкожно в течение 4 недель. По результатам наблюдений обнаружено, что введение экзосом значительно уменьшало симптомы АД, а также приводило к снижению патологических (не обнаруживающихся в здоровой коже) провоспалительных дендритных CD86+ и CD206+ клеток в эпидермисе, а также дозозависимому снижению уровня IgE и провоспалительных цитокинов IL-4, IL-31, IL-23, TNF-α и IFN-γ в сыворотке крови, что было сопоставимо с эффектами преднизолона и свидетельствовало о том, что экзосомы могут являться новой бесклеточной терапевтической таргетной стратегией терапии АД [41].

Таким образом, использование экзосом при АД способно эффективно восстанавливать барьерные функции эпидермиса, снижать симптоматику заболевания и является безопасной и эффективной альтернативой традиционным методам лечения.

 

Раздел 4

ПСОРИАЗ

Исследования показывают, что экзосомы играют решающую роль в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний кожи. Например, в отношении псориаза, являющегося хроническим рецидивирующим аутоиммунным воспалительным заболеванием кожи, характеризующимся повышенной инфильтрацией кожи CD4+ и CD8+ Т-клетками, нейтрофилами, NK-клетками и макрофагами [42], имеются данные о том, что экзосомы, продуцируемые T-хелперами 1 типа, транспортируют цитокины к соседним антигенпредставляющим дендритным клеткам, тем самым способствуя раннему развитию данного заболевания. Кроме того показана важная роль IL-17 в патофизиологии этого заболевания, продукция которого частично контролируется IL-23, высвобождаемым дендритными клетками кожи [42, 43]. Поскольку было продемонстрировано, что таргетная терапия против IL-17 и IL-23 особенно эффективна, можно предположить, что манипулирование функцией экзосом дендритных клеток при псориазе может быть многообещающим способом борьбы с данным хроническим заболеванием.

Кроме того на е мышиной модели псориаза в стадии обострения было достигнуто снижение клинических и гистологических проявлений болезни в результате подкожного введения экзосом МСК тканей пуповины человека, что привело к снижению уровней IL-17 и IL-23 и подавлению созревания и активации дендритных клеток, блокированию эффекта положительной обратной связи IL-17 на кератиноциты [44].

В совокупности эти данные позволяют предположить, что терапия на основе экзосом может являться новой перспективной стратегией лечения также и при псориазе.

 

Раздел 5

ЗАЖИВЛЕНИЕ РАН

Кожа - это первая линия защиты организма, находящаяся в непосредственном контакте с внешней средой, она чаще других органов подвержена повреждениям. Лечение кожных ран, вызванных различными факторами, включая ожоги, травмы или язвы, и их последствий в виде разнообразных рубцовых патологий кожи, является серьезной медицинской и социально-экономической проблемой, поэтому требуется тщательное изучение механизмов, лежащих в основе нарушений регенерации и патологического рубцевания, с возможностью разработки эффективного лечения [45].

Одним из распространенных видов травм кожи являются ожоги. Недавние исследования показали, что экзосомы стволовых клеток обладают большим потенциалом для улучшения заживления ран за счет доставки противовоспалительных, антифибротических и проангиогенных факторов. В этом отношении показано, что экзосомы, полученные из стволовых клеток пуповинной крови человека, могут поглощаться клетками кожи у мышей и способствовать синтезу коллагена I типа и эластина [46]. Также известно, что экзосомы из МСК транспортируют белок Wnt4 для активации пути передачи сигналов «Wnt/β-катенин» и активации ангиогенеза в эксперименте у мышей с ожогом второй степени, тем самым сокращая время заживления ран [47]. В другом эксперименте на мышах было обнаружено, что экзосомы стволовых клеток пуповинной крови человека содержат набор микроРНК miR-21, miR-23a, miR-125b и miR-145, которые являются антагонистами сигнальному пути «TGF-β/Smad2» и могут ингибировать дифференцировку и накопление миофибробластов, тем самым уменьшая образование рубцов, и способствуют заживлению ран [48]. Интересно, что экзосомы, полученные из МСК, как было показано, обладают лучшим терапевтическим потенциалом для лечения ран, поскольку эти клетки жизненно важны на различных этапах регенерации кожи в месте раны посредством взаимодействия с рядом типов клеток, сигнальных путей и факторов роста и т.д., связанных с ростом и дифференцировкой клеток [49].

Экзосомы, полученные из стволовых клеток, могут координировать заживление ран паракринным образом, например, облегчая перенос факторов транскрипции, факторов роста, а также противовоспалительных факторов [50]. В исследовании Х. Li и соавт. продемонстрирован данный факт и показано, что экзосомы, полученные из стволовых клеток жировой ткани, способствовали усилению заживления язв при диабетической стопе за счет содержания в них транскрипционного фактора NRF2, ослабляющего окислительный стресс и связанное с ним воспаление, что приводило к регенерации с усилением ангиогенеза и образованием грануляционной ткани [51]. Более того, было показано, что экзосомы, выделенные из амниотической жидкости, также способствуют заживлению ран и ингибируют образование рубцов, активируя миграцию и пролиферацию фибробластов [52]. Также были проведены исследования для выяснения основных сигнальных механизмов, опосредующих процесс заживления ран с участием экзосом, среди которых значатся такие известные механизмы передачи сигнала как «AKT/PI3K», «WNT», что имеет решающее значение для разработки терапевтических средств [53, 54]. Например, показано, что экзосомы из МСК, играют ключевую роль в предотвращении образования келоидных рубцов во время заживления ран посредством ингибирования сигнального пути «TGF-β/SMAD2» [48], а в другом исследовании экзосомы МСК кожи плода усиливали пролиферацию и миграцию фибробластов путем регуляции сигнального механизма «Notch», и это способствовало процессам регенерации [55].

В целом, основываясь на имеющихся результатах, можно предположить, что экзосомы являются весьма многообещающими объектами для разработки подходов к заживлению кожных дефектов разнообразной природы.

 

Раздел 6

АЛОПЕЦИЯ

Возможность экзосомальной стимуляции пролиферации с целью поиска эффективного лечения алопеции была изучена и для волосяных сосочков in vitro и in vivo, что подтверждается соответствующими исследованиями [56, 57], в которых сообщается о том, что экзосомы, полученные из стволовых клеток волосяных сосочков, способны индуцировать переход от телогена к анагену, а также замедлять переход от анагена к катагену. Также в одном из исследований экзосомы клеток кожного сосочка вводили в волосяной фолликул на различных стадиях роста волос, и с помощью гистологического и иммуногистохимического анализов оценивали влияние данных экстраклеточных везикул на пролиферацию, миграцию и состояние гемопоэтических стволовых клеток внешней оболочки корня волосяного фолликула. Инъекция экзосом ускоряла наступление фазы анагена и задерживала катаген у мышей, что приводило к формированию более длинных и толстых стержней волос [56], а также повышала экспрессию молекул, являющихся компонентами сигнальных путей, имеющих решающее значение развития волосяных фолликулов и роста волос «Wnt/β-катенин» и «Sonic Hedgehog» (SHH), а также уровни экспрессии факторов роста FGF-5 или IGF-1 [58].

Немногочисленные исследования использования экзосом для стимуляции роста волос, тем не менее, получили многообещающие результаты. Возможно, что экзосомы, полученные из стволовых клеток, могут высокоэффективным инструментом в трихологии и косметологии для лечения заболеваний, связанных с нарушением роста волос [59].

Заключение

Исследования показывают, что экзосомы являются перспективным направлением в разработке новых методов диагностики, дифференциальной диагностики и лечения кожных заболеваний, а в частности обладают свойствами для коррекции иммуноопосредованных заболеваний кожи, ран и косметических проблем, в частности, алопеции (Рис. 2).

Однако в области применения экзосом в клинической практике все еще существуют некоторые серьезные проблемы, нуждающиеся в более глубоком изучении и решении. Прежде всего, они связаны с многообразной биологической информацией, которую они переносят, что рождает проблемы их получения и стандартизации, кроме того, свойства данных экстраклеточных везикул все еще недостаточно изучены не только в дерматологии, но и других биомедицинских направлениях и, безусловно, нуждаются в дальнейшем уточнении.

×

About the authors

Revaz Zenaishvili

Federal Research Center, Krasnoyarsk Science Center of The Siberian Branch of The Russian Academy of Sciences

Email: ya.zrevaz@yandex.ru

Resident

Russian Federation, Krasnoyarsk, 660022, P. Zeleznyaka str., 1

Nadezhda Vladimirovna Palkina

Krasnoyarsk State Medical University

Email: mosmannv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6801-3452
SPIN-code: 7534-4443
ResearcherId: P-1585-2015

Professor of Pathophysiology Dept.

Russian Federation, Krasnoyarsk, 660022, P. Zeleznyaka str., 1

Tatiana Ruksha

Krasnoyarsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: tatyana_ruksha@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8142-4283
SPIN-code: 5412-2148

PhD, Dr med Sci, Prof., Head of Department of Pathophysiology.

Russian Federation, Krasnoyarsk, 660022, P. Zeleznyaka str., 1

References

  1. Литература
  2. Catinean A, Neag MA, Mitre AO, Bocsan CI, Buzoianu AD. Microbiota and Immune-Mediated Skin Diseases-An Overview. Microorganisms. 2019;7(9):279. doi: 10.3390/microorganisms7090279
  3. Астанин П.А., Наркевич А.Н., Гржибовский А.М. Эпидемиологические аспекты заболеваний кожи и подкожной клетчатки в Красноярском крае в 2009-2019 годах. Сибирское медицинское обозрение. 2021;3(129): 96-100 [Astanin P.A., Narkevich, A.N., Grjibovski A.M. Epidemiological aspects in diseases of the skin and subcutaneous tissue in Krasnoyarsk Krai in 2009-2019. Sibirskoe medicinskoe obozrenie. 2021;3(129): 96-100. (In Russ.)] doi: 10.20333/25000136-2021-3-96-100
  4. Rajendran RL, Gangadaran P, Bak SS, Oh JM, Kalimuthu S, Lee HW et al. Extracellular vesicles derived from MSCs activates dermal papilla cell in vitro and promotes hair follicle conversion from telogen to anagen in mice. Sci Rep. 2017;7(1):15560. doi: 10.1038/s41598-017-15505-3
  5. Huda MN, Nafiujjaman M, Deaguero IG, Okonkwo J, Hill ML, Kim T et al. Potential Use of Exosomes as Diagnostic Biomarkers and in Targeted Drug Delivery: Progress in Clinical and Preclinical Applications. ACS Biomater Sci Eng. 2021;7(6):2106-2149. doi: 10.1021/acsbiomaterials.1c00217
  6. Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977. doi: 10.1126/science.aau6977
  7. Trams EG, Lauter CJ, Salem N Jr, Heine U. Exfoliation of membrane ecto-enzymes in the form of micro-vesicles. Biochim Biophys Acta. 1981;645(1):63-70. doi: 10.1016/0005-2736(81)90512-5
  8. Guo S, Zhao L, Tao S, Zhang C. [Research progress on the role of extracellular vesicles in bacterial pathogenesis]. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2018;32(12):1597-1604. Chinese. doi: 10.7507/1002-1892.201805075
  9. Danesh A, Inglis HC, Jackman RP, Wu S, Deng X, Muench MO et al. Exosomes from red blood cell units bind to monocytes and induce proinflammatory cytokines, boosting T-cell responses in vitro. Blood. 2014;123(5):687-96. doi: 10.1182/blood-2013-10-530469
  10. Aatonen MT, Ohman T, Nyman TA, Laitinen S, Grönholm M, Siljander PR. Isolation and characterization of platelet-derived extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2014;3. doi: 10.3402/jev.v3.24692
  11. Yu X, Huang C, Song B, Xiao Y, Fang M, Feng J et al. CD4+CD25+ regulatory T cells-derived exosomes prolonged kidney allograft survival in a rat model. Cell Immunol. 2013;285(1-2):62-8. doi: 10.1016/j.cellimm.2013.06.010
  12. Luga V, Wrana JL. Tumor-stroma interaction: Revealing fibroblast-secreted exosomes as potent regulators of Wnt-planar cell polarity signaling in cancer metastasis. Cancer Res. 2013;73(23):6843-7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1791
  13. Ju R, Zhuang ZW, Zhang J, Lanahan AA, Kyriakides T, Sessa WC et al. Angiopoietin-2 secretion by endothelial cell exosomes: regulation by the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and syndecan-4/syntenin pathways. J Biol Chem. 2014;289(1):510-9. doi: 10.1074/jbc.M113.506899
  14. Kim SM, Yang Y, Oh SJ, Hong Y, Seo M, Jang M. Cancer-derived exosomes as a delivery platform of CRISPR/Cas9 confer cancer cell tropism-dependent targeting. J Control Release. 2017;266:8-16. doi: 10.1016/j.jconrel.2017.09.013. Epub 2017 Sep 12. PMID: 28916446.
  15. Kharaziha P, Ceder S, Li Q, Panaretakis T. Tumor cell-derived exosomes: a message in a bottle. Biochim Biophys Acta. 2012;1826(1):103-11. doi: 10.1016/j.bbcan.2012.03.006
  16. Tiwari A, Singh A, Verma S, Stephenson S, Bhowmick T, Sangwan VS. Mini Review: Current Trends and Understanding of Exosome Therapeutic Potential in Corneal Diseases. Front Pharmacol. 2021;12:684712. doi: 10.3389/fphar.2021.684712
  17. van Niel G, D'Angelo G, Raposo G. Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(4):213-228. doi: 10.1038/nrm.2017.125
  18. Gurunathan S, Kang MH, Kim JH. A Comprehensive Review on Factors Influences Biogenesis, Functions, Therapeutic and Clinical Implications of Exosomes. Int J Nanomedicine. 2021;16:1281-1312. doi: 10.2147/IJN.S291956
  19. Belting M, Wittrup A. Nanotubes, exosomes, and nucleic acid-binding peptides provide novel mechanisms of intercellular communication in eukaryotic cells: implications in health and disease. J Cell Biol. 2008;183(7):1187-91. doi: 10.1083/jcb.200810038
  20. Simons M, Raposo G. Exosomes--vesicular carriers for intercellular communication. Curr Opin Cell Biol. 2009;21(4):575-81. doi: 10.1016/j.ceb.2009.03.007
  21. Fu M, Gu J, Jiang P, Qian H, Xu W, Zhang X. Exosomes in gastric cancer: roles, mechanisms, and applications. Mol Cancer. 2019;18(1):41. doi: 10.1186/s12943-019-1001-7
  22. Ruksha TG. MicroRNAs' control of cancer cell dormancy. Cell Div. 2019;14:11. doi: 10.1186/s13008-019-0054-8
  23. Liu Y, Wang H, Wang J. Exosomes as a novel pathway for regulating development and diseases of the skin. Biomed Rep. 2018;8(3):207-214. doi: 10.3892/br.2018.1054
  24. Yin L, Liu X, Shi Y, Ocansey DKW, Hu Y, Li X et al. Therapeutic Advances of Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Regenerative Medicine. Cells. 2020;9(3):707. doi: 10.3390/cells9030707
  25. Khan AQ, Akhtar S, Prabhu KS, Zarif L, Khan R, Alam M et al. Exosomes: Emerging Diagnostic and Therapeutic Targets in Cutaneous Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(23):9264. doi: 10.3390/ijms21239264
  26. Oba R, Isomura M, Igarashi A, Nagata K. Circulating CD3+HLA-DR+ Extracellular Vesicles as a Marker for Th1/Tc1-Type Immune Responses. J Immunol Res. 2019;2019:6720819. doi: 10.1155/2019/6720819
  27. Chen XM, Zhao Y, Wu XD, Wang MJ, Yu H, Lu JJ et al. Novel findings from determination of common expressed plasma exosomal microRNAs in patients with psoriatic arthritis, psoriasis vulgaris, rheumatoid arthritis, and gouty arthritis. Discov Med. 2019;28(151):47-68.
  28. Yue T, Ji M, Qu H, Guo M, Bai F, Zhang Z et al. Comprehensive analyses of long non-coding RNA expression profiles by RNA sequencing and exploration of their potency as biomarkers in psoriatic arthritis patients. BMC Immunol. 2019;20(1):28. doi: 10.1186/s12865-019-0297-9
  29. Chen C, Wang D, Moshaverinia A, Liu D, Kou X, Yu W et al. Mesenchymal stem cell transplantation in tight-skin mice identifies miR-151-5p as a therapeutic target for systemic sclerosis. Cell Res. 2017;27(4):559-577. doi: 10.1038/cr.2017.11
  30. Shi H, Wang M, Sun Y, Yang D, Xu W, Qian H. Exosomes: Emerging Cell-Free Based Therapeutics in Dermatologic Diseases. Front Cell Dev Biol. 2021;9:736022. doi: 10.3389/fcell.2021.736022
  31. Jiang M, Fang H, Shao S, Dang E, Zhang J, Qiao P et al. Keratinocyte exosomes activate neutrophils and enhance skin inflammation in psoriasis. FASEB J. 2019;33(12):13241-13253. doi: 10.1096/fj.201900642R
  32. Colletti M, Galardi A, De Santis M, Guidelli GM, Di Giannatale A, Di Luigi L et al. Exosomes in Systemic Sclerosis: Messengers Between Immune, Vascular and Fibrotic Components? Int J Mol Sci. 2019;20(18):4337. doi: 10.3390/ijms20184337
  33. Zhu T, Wang Y, Jin H, Li L. The role of exosome in autoimmune connective tissue disease. Ann Med. 2019;51(2):101-108. doi: 10.1080/07853890.2019.1592215
  34. Nasiri Kenari A, Cheng L, Hill AF. Methods for loading therapeutics into extracellular vesicles and generating extracellular vesicles mimetic-nanovesicles. Methods. 2020;177:103-113. doi: 10.1016/j.ymeth.2020.01.001
  35. Tao SC, Guo SC, Li M, Ke QF, Guo YP, Zhang CQ. Chitosan Wound Dressings Incorporating Exosomes Derived from MicroRNA-126-Overexpressing Synovium Mesenchymal Stem Cells Provide Sustained Release of Exosomes and Heal Full-Thickness Skin Defects in a Diabetic Rat Model. Stem Cells Transl Med. 2017;6(3):736-747. doi: 10.5966/sctm.2016-0275
  36. Liu W, Yu M, Xie D, Wang L, Ye C, Zhu Q et al. Melatonin-stimulated MSC-derived exosomes improve diabetic wound healing through regulating macrophage M1 and M2 polarization by targeting the PTEN/AKT pathway. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):259. doi: 10.1186/s13287-020-01756-x
  37. Brennan MÁ, Layrolle P, Mooney DJ. Biomaterials functionalized with MSC secreted extracellular vesicles and soluble factors for tissue regeneration. Adv Funct Mater. 2020;30(37):1909125. doi: 10.1002/adfm.201909125
  38. Oliveira C, Torres T. More than skin deep: the systemic nature of atopic dermatitis. Eur J Dermatol. 2019;29(3):250-258. doi: 10.1684/ejd.2019.3557
  39. Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergol Int. 2013;62(2):151-61. doi: 10.2332/allergolint.13-RAI-0564
  40. Torres T, Ferreira EO, Gonçalo M, Mendes-Bastos P, Selores M, Filipe P. Update on Atopic Dermatitis. Acta Med Port. 2019;32(9):606-613. doi: 10.20344/amp.11963
  41. Shin KO, Ha DH, Kim JO, Crumrine DA, Meyer JM, Wakefield JS et al. Exosomes from Human Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells Promote Epidermal Barrier Repair by Inducing de Novo Synthesis of Ceramides in Atopic Dermatitis. Cells. 2020;9(3):680. doi: 10.3390/cells9030680
  42. Cho BS, Kim JO, Ha DH, Yi YW. Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis. Stem Cell Res Ther. 2018;9(1):187. doi: 10.1186/s13287-018-0939-5
  43. Cheung KL, Jarrett R, Subramaniam S, Salimi M, Gutowska-Owsiak D, Chen YL et al. Psoriatic T cells recognize neolipid antigens generated by mast cell phospholipase delivered by exosomes and presented by CD1a. J Exp Med. 2016;213(11):2399-2412. doi: 10.1084/jem.20160258
  44. Jacquin-Porretaz C, Cordonnier M, Nardin C, Boullerot L, Chanteloup G, Vautrot V et al. Increased Levels of Interleukin-17A Exosomes in Psoriasis. Acta Derm Venereol. 2019;99(12):1143-1147. doi: 10.2340/00015555-3300
  45. Zhang Y, Yan J, Li Z, Zheng J, Sun Q. Exosomes Derived from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Alleviate Psoriasis-like Skin Inflammation. J Interferon Cytokine Res. 2022;42(1):8-18. doi: 10.1089/jir.2021.0146
  46. Hu P, Yang Q, Wang Q, Shi C, Wang D, Armato U et al. Mesenchymal stromal cells-exosomes: a promising cell-free therapeutic tool for wound healing and cutaneous regeneration. Burns Trauma. 2019;7:38. doi: 10.1186/s41038-019-0178-8
  47. Kim YJ, Yoo SM, Park HH, Lim HJ, Kim YL, Lee S et al. Exosomes derived from human umbilical cord blood mesenchymal stem cells stimulates rejuvenation of human skin. Biochem Biophys Res Commun. 2017;493(2):1102-1108. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.09.056
  48. Zhang B, Wang M, Gong A, Zhang X, Wu X, Zhu Y et al. HucMSC-Exosome Mediated-Wnt4 Signaling Is Required for Cutaneous Wound Healing. Stem Cells. 2015;33(7):2158-68. doi: 10.1002/stem.1771
  49. Fang S, Xu C, Zhang Y, Xue C, Yang C, Bi H et al. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomal MicroRNAs Suppress Myofibroblast Differentiation by Inhibiting the Transforming Growth Factor-β/SMAD2 Pathway During Wound Healing. Stem Cells Transl Med. 2016;5(10):1425-1439. doi: 10.5966/sctm.2015-0367
  50. Goodarzi P, Larijani B, Alavi-Moghadam S, Tayanloo-Beik A, Mohamadi-Jahani F, Ranjbaran N et al. Mesenchymal Stem Cells-Derived Exosomes for Wound Regeneration. Adv Exp Med Biol. 2018;1119:119-131. doi: 10.1007/5584_2018_251
  51. Nawaz M, Fatima F, Vallabhaneni KC, Penfornis P, Valadi H, Ekström K et al. Extracellular Vesicles: Evolving Factors in Stem Cell Biology. Stem Cells Int. 2016;2016:1073140. doi: 10.1155/2016/1073140
  52. Li X, Xie X, Lian W, Shi R, Han S, Zhang H et al. Exosomes from adipose-derived stem cells overexpressing Nrf2 accelerate cutaneous wound healing by promoting vascularization in a diabetic foot ulcer rat model. Exp Mol Med. 2018;50(4):1-14. doi: 10.1038/s12276-018-0058-5
  53. Zhao B, Zhang Y, Han S, Zhang W, Zhou Q, Guan H et al. Exosomes derived from human amniotic epithelial cells accelerate wound healing and inhibit scar formation. J Mol Histol. 2017;48(2):121-132. doi: 10.1007/s10735-017-9711-x
  54. Ma T, Fu B, Yang X, Xiao Y, Pan M. Adipose mesenchymal stem cell-derived exosomes promote cell proliferation, migration, and inhibit cell apoptosis via Wnt/β-catenin signaling in cutaneous wound healing. J Cell Biochem. 2019;120(6):10847-10854. doi: 10.1002/jcb.28376
  55. Zhang W, Bai X, Zhao B, Li Y, Zhang Y, Li Z et al. Cell-free therapy based on adipose tissue stem cell-derived exosomes promotes wound healing via the PI3K/Akt signaling pathway. Exp Cell Res. 2018;370(2):333-342. doi: 10.1016/j.yexcr.2018.06.035
  56. Wang X, Jiao Y, Pan Y, Zhang L, Gong H, Qi Y et al. Fetal Dermal Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Accelerate Cutaneous Wound Healing by Activating Notch Signaling. Stem Cells Int. 2019;2019:2402916. doi: 10.1155/2019/2402916
  57. Fukuoka H., Narita K., Suga H. Hair Regeneration Therapy: Application of Adipose-Derived Stem Cells. Curr. Stem Cell Res. Ther. 2017;12(7):531-534. doi: 10.2174/1574888X12666170522114307
  58. Zhou L, Wang H, Jing J, Yu L, Wu X, Lu Z. Regulation of hair follicle development by exosomes derived from dermal papilla cells. Biochem Biophys Res Commun. 2018;500(2):325-332. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.04.067
  59. Ha DH, Kim HK, Lee J, Kwon HH, Park GH, Yang SH et al. Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Derived Exosomes for Immunomodulatory Therapeutics and Skin Regeneration. Cells. 2020;9(5):1157. doi: 10.3390/cells9051157
  60. Carrasco E, Soto-Heredero G, Mittelbrunn M. The Role of Extracellular Vesicles in Cutaneous Remodeling and Hair Follicle Dynamics. Int J Mol Sci. 2019;20(11):2758. doi: 10.3390/ijms20112758

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Zenaishvili R., Palkina N.V., Ruksha T.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies