Efficiency of phototherapy in patients with mycosis fungoides: preliminary results of a comparative non-randomized study

Full Text

Введение

ПУВА-терапия (длинноволновое ультрафиолетовое излучение с длиной волны 320–400 нм с сочетанным применением фотосенсибилизаторов из группы фурокумаринов) — наиболее изученный и давно применяемый метод фототерапии в лечении больных грибовидным микозом [1–3]. Узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия (УФВ-311 нм) начала применяться позднее, чем ПУВА-терапия, однако зарекомендовала себя в качестве эффективного метода в лечении данного заболевания [1–3].

Доказательства эффективности методов фототерапии в лечении больных грибовидным микозом получены в ходе нерандомизированных про- и ретроспективных исследований, что обусловлено редкостью заболевания и неэтичностью проведения плацебо-контролируемых исследований [4]. Остается нерешенным ряд вопросов, связанных со стандартизацией протоколов фототерапии, содержащих информацию о длительности терапии, режиме дозирования облучения и с целесообразностью назначения поддерживающего курса после достижения желаемого клинического результата.

Цель исследования. Оценка влияния вида и продолжительности фототерапии на ее эффективность у больных грибовидным микозом.

Методы

Дизайн исследования

Сравнительное нерандомизированное исследование эффективности применения фототерапии у больных грибовидным микозом на ранних стадиях.

Критерии соответствия

В исследование включали пациентов старше 18 лет с установленным диагнозом Т-клеточной лимфомы кожи — грибовидный микоз на ранних стадиях (IA-IIA), не получающие в момент включения системной иммуномодулирующей и/или иммуносупрессивной терапии.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Продолжительность исследования

В статье представлены предварительные результаты исследования, полученные в период с 2018 по 2020 г.

Материалы и методы

В исследование включены 14 больных (7 мужчин, 7 женщин) с диагнозом «грибовидный микоз на ранних стадиях»; 6 больных (42,8%) на стадии IB, 8 больных (57,2%) в связи с наличием увеличенных групп лимфатических узлов, выявленных при проведении ультразвукового исследования периферических лимфатических узлов — IIA стадия. Возраст пациентов варьировал от 28 до 74 лет (среднее — 58,2 года). В качестве предшествующей терапии все пациенты получали топические глюкокортикостероиды, 1 (7,1%) больной ранее получал лечение интерфероном-á2b, 1 (7,1%) — лечение метотрексатом (10–15 мг), 2 (14,2%) больных получали терапию УФВ-311 нм и 2 (14,2%) — ПУВА-терапию. В исследование не включались пациенты с сопутствующими патологиями, которые могли бы повлиять на эффективность лечения и/или оценку результатов фототерапии.

Оценка тяжести поражения кожных покровов проводилась до начала терапии, на 20-й процедуре и по завершению курса терапии с применением клинических индексов BSA (площадь поражения кожных покровов) и модифицированной шкалы mSWAT, применяемой для количественной оценки массы опухоли при Т-клеточных лимфомах кожи [5, 6]. Величина опухолевой массы mSWAT у пациентов варьировала от 11 до 99,4, медиана составила 27,8 (13,5; 44,1); площадь поражения кожных покровов BSA занимала от 8 до 64%, медиана составила 19,2 (9,0; 35,0).

Эффективность терапии оценивали также согласно критериям, предложенным Международным обществом по лимфомам кожи (ISCL), Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC) [5].

5 (35,7%) пациентов получили курс УФВ-311 нм, 9 (64,3%) больных — ПУВА-терапию. В группы терапии распределяли на основании клинической картины заболевания: при преобладании инфильтративно-бляшечных элементов и/или выраженном характере инфильтрации очагов носила выраженный характер, предпочтение отдавалось назначению ПУВА-терапии. Все пациенты получали фототерапию в сочетании с применением топических глюкокортикостероидов в течение первых 3 недель терапии с дальнейшей отменой. Учитывая распространенность высыпаний, проводилось облучение всего кожного покрова с экранированием слизистых оболочек, половых органов, сосков, мочек ушей, губ.

В качестве источников ультрафиолетового излучения при УФВ-311 нм использовалась ультрафиолетовая кабина UV 7002К, укомплектованная лампами для узкополосной средневолновой фототерапии. Процедуры проводились 4 раза в неделю, начальная доза облучения назначалась с учетом фототипа кожи и составляла 0,1–0,2 Дж/см² с последующим повышением разовой дозы (каждую 1–2 процедуры) на 0,1 Дж/см².

Для проведения ПУВА-терапии в качестве источников ультрафиолетового излучения использовалась ультрафиолетовая кабина UV 7002К, укомплектованная лампами для ПУВА-терапии; в качестве фотосенсибилизатора применялся перорально препарат Амми большой плодов фурокумарины в таблетках по 20 мг в дозе 0,8 мг/кг массы тела за 2 ч до облучения. Начальная доза УФА назначалась в зависимости от фототипа кожи и составляла 0,25–1,0 Дж/см². Процедуры проводились 4 раза в неделю. Разовую дозу облучения увеличивали каждую вторую процедуру на 10–30%, или на 0,25–1,0 Дж/см².

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: распределение данных отличалось от нормального, в связи с чем применялись непараметрические статистические методы. Данные представлены в виде медиан и квартилей (Me [Q1; Q3]). Для оценки различий данных в связанных выборках применяли непараметрический критерий Фридмана; в несвязанных — критерий Манна – Уитни. Для оценки взаимосвязей использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Уровень значимости различий был принят равным 0,05. Хранение данных осуществляли с помощью программы Microsoft Excel, статистическую обработку — при помощи пакета Statistica.

Основные результаты исследования

Медиана числа процедур составила 33 (32; 38) в группе УФВ-311 нм и 38 (36; 40) процедур в группе ПУВА-терапии. В группе УФВ-311 нм доза облучения варьировала от 18,2 до 29,0 Дж/см² (медиана 21,4 Дж/см²), в группе ПУВА-терапии — от 79,6 до 218,3 Дж/см² (медиана 159,5 Дж/см²).

У 5 больных в группе УФВ-311 нм наблюдалось статистически значимое снижение индекса mSWAT к 20-й процедуре (14,0 (8,7; 16,3)) по отношению к исходным данным (16,0 (13,5; 34,3)), а также статистически значимое снижение к завершению курса терапии — 7,0 (2,3; 10,3) (p < 0,007). Сходная картина наблюдалась и в отношении показателя индекса площади поражения BSA: исходно медиана значений индекса BSA составила 11,0 и (9,0; 28,8) к 20-й процедуре наблюдалось статистически значимое снижение индекса — 10,0 (6,2; 16,3), к завершению курса лечения медиана индекса BSA была равна 7,0 (2,3; 8,5) (p < 0,007, рис. 1).

Выявлена сильная корреляционная связь между продолжительностью терапии УФВ-311 нм с дельтой mSWAT (R = 0,90; p = 0,038) и дельтой BSA (R = 0,90; p = 0,038).

Исходные медианы значений в группе ПУВА-терапии составили для индекса mSWAT 29,5 (17,8; 58,6), для индекса BSA 22,0 (14,8; 35,5). Наблюдалось статистически значимое снижение показателей индексов как к 20-й процедуре (mSWAT — 13,7 (8,1; 18,0); BSA — 10,0 (5,8; 18,0)), так и к завершению терапии (mSWAT — 7,4 (2,5; 8,4); BSA — 4,4 (2,5; 7,8)) (p < 0,001, рис. 2).

Рис. 1. Показатели эффективности УФВ-311 нм: а — mSWAT; б — BSA

Fig. 1. Success rate of UV-B 311 nm: a — mSWAT; b — BS

Рис. 2. Показатели эффективности ПУВА-терапии: а — mSWAT; б — BSA

Fig. 2. Success rate of PUVA: a — mSWAT; b — BSA

Не обнаружена корреляционная связь между числом процедур ПУВА-терапии с дельтой mSWAT (R = –0,24; p = 0,527) и дельтой BSA (R = –0,09; p = 0,823).

При сравнении эффективности терапии между группой лечения УФВ-311 нм и ПУВА-терапии дельта mSWAT и BSA к 20-й процедуре, дельта mSWAT и BSA после завершения терапии статистически значимо не различались между группами УФВ-311 нм и ПУВА (рис. 3 и 4).

Согласно критериям, предложенным Международным обществом по лимфомам кожи (ISCL), Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC), в группе УФВ-311 нм к 20-й неделе терапии у 4 (80%) больных была достигнута стабилизация заболевания, у 1 (20%) — частичная ремиссия; по завершению терапии у 1 (20%) больного сохранялась стабилизация заболевания, у 3 (60%) больных наблюдалась частичная ремиссия и у 1 (20%) больного удалось достичь полной ремиссии заболевания. В группе ПУВА-терапии к 20-й неделе стабилизация заболевания наблюдалась у 4 (44,5%) больных, частичная ремиссия у 5 (55,5%) больных; к концу терапии полной ремиссии достиг 1 (11,2%) больной, остальные 8 (88,8%) достигли частичной ремиссии. Таким образом, общий ответ, включающий в себя полную и частичную ремиссии, составил 80% в группе УФВ-311 нм и 100% в группе ПУВА-терапии.

Рис. 3. Дельта mSWAT (а) и BSA (б) в группах УФВ-311 нм и ПУВА после выполнения 20 процедур, p > 0,05

Fig. 3. Delta mSWAT (a) and BSA (b) in the UV-B 311 nm and PUVA groups after 20 procedures, p > 0.05

Рис. 4. Дельта mSWAT (а) и BSA (б) в группах УФВ-311 нм и ПУВА после завершения терапии, p > 0,05

Fig. 4. Delta mSWAT (a) and BSA (b) in the UV-B 311 nm and PUVA groups after the end of treatment, p > 0.05

 

Нежелательные явления

За время исследования у 1 больной (П7) наблюдалось развитие фототоксической реакции начиная с 33-й процедуры ПУВА-терапии в виде нарастания эритемы и появления болезненности в области подушечек пальцев обеих кистей, в связи с чем курс лечения был завершен на 36-й процедуре, суммарная доза облучения составила 218,25 Дж/см².

Обсуждение

Полученные предварительные результаты согласуются с данными крупного ретроспективного исследования сравнительной эффективности УФВ-311 нм и ПУВА-терапии; K. Phan и соавт. (2019 г.) провели метаанализ данных 778 больных грибовидным микозом на ранних стадиях со схожими режимами проведения УФВ-311 нм и ПУВА-терапии. Из 778 больных 527 получали ПУВА-терапию, 251 — УФВ-311 нм. Авторами было установлено отсутствие существенной разницы между частотой общего ответа в группах терапии (90,9% в группе ПУВА-терапии и 87,6% в группе УФВ-311 нм) [4].

При проведении оценки влияния продолжительности фототерапии на эффективность у больных грибовидным микозом не обнаружено корреляционной связи между числом процедур и дельтой клинических индексов в группе ПУВА-терапии, в то время как для УФВ-311 нм была выявлена сильная корреляционная связь между числом процедур и показателями эффективности, что может указывать на целесообразность проведения продолжительных (свыше 20 процедур) курсов лечения данным спектральным диапазоном.

Ограничения исследования

Грибовидный микоз относится к орфанным заболеваниям [7], в связи с чем формирование сопоставимых групп больных по клиническим характеристикам для проведения рандомизированных проспективных клинических исследований требует большей выборки и сопряжено с трудностями.

Гетерогенные клинические характеристики пациентов в нашем исследовании (BSA, mSWAT, фототип кожи) определили широкое варьирование суммарных доз облучения, полученных за курс фототерапии, в связи с чем при оценке клинической эффективности проведенного лечения учитывалось число процедур, а не суммарные дозы.

Заключение

Определение отпимальных режимов фототерапии у больных грибовидным микозом — вопрос, требующий дальнейшего изучения, для решения которого необходимо проведение дополнительных исследований и/или объединение однородных данных из других исследований для последующей их оценки, что позволит разработать подход к назначению фототерапии и повысить уровень доказательности результатов.

 

About the authors

A. E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

к.м.н., заведующий отделом дерматологии

Россия, Korolenko str., 3, bldg 6, Moscow, 107076, Russia

M. B. Zhilova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zhilova@cnikvi.ru
SPIN-code: 8930-4073

д.м.н., заведующий отделением физиотерапии

Россия, Korolenko str., 3, bldg 6, Moscow, 107076, Russia

L. F. Znamenskaya

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Health of the Russian Federation

Email: znaml@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2553-0484
SPIN-code: 9552-7850

д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела дерматологии

Россия, Korolenko str., 3, bldg 6, Moscow, 107076, Russia

A. A. Vorontsova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: nastasia08@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050
SPIN-code: 8334-2890

Junior researcher of department of dermatology

Россия, Korolenko str., 3, bldg 6, Moscow, 107076, Russia

References

Supplementary files