Long-term undiagnosed tuberous sclerosis

Full Text

Актуальность

Туберозный склероз (ТС) (от лат. tuber — нарост, опухоль) - это редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся поражением кожи, центральной нервной системы, а также многих других органов. Происходит формирование доброкачественных опухолей (гамартом), связанными с нарушением пролиферации, миграции и дифференцировки клеток нейроглии [1-5]. Поражения кожи встречаются почти у всех пациентов и крайне важны для диагностики данного заболевания.

Первое документальное описание заболевания представлено в 1862 году. Ф.Д. Реклингхаузен обнаружил множественные опухоли сердца и головного мозга при патологоанатомическом исследовании ребенка, умершего вскоре после рождения [1-4, 6]. Первое подробное описание неврологических симптомов и общей патологии в центральной нервной системе предоставил французский невропатолог Désiré-Magloire Bourneville в 1880 году. Он использовал термин - туберозный склероз мозговых извилин - для описания патологии ЦНС у ребенка с судорогами и неспособностью к обучению [6]. В 1890 г. Д.Д. Прингл описал поражения лица, назвав их врожденными аденомами сальных желез. С тех пор заболевание носит название «болезнь Бурневиля–Прингля». [1]. В течение многих лет для диагностики ТС использовалась триада Фогта (tuberous sclerosis complex): аденомы сальных желез, эпилептические приступы и задержка умственного развития [1, 2, 6]. Однако, классическая триада отмечается лишь у небольшой части пациентов с ТС. В 1920 году Ян ван дер Хувен описал доброкачественные опухоли глазного дна (симптом «тутовой ягоды») [1, 2]

Примерно в 1/3 случаев прослеживается аутосомно-доминантное наследование, однако у части больных ТС возникает спорадически, в результате de novo мутации генов TSC1 (кодирующего белок гамартин) и TSC2 (кодирующего белок туберин). Оба эти белка являются супрессорами опухолевого роста, которые регулируют рост и дифференцировку клеток. Мутации этих белков приводят к клеточной пролиферации и развитию различного типа опухолей во многих органах [4, 7].

Наиболее ярким признаком ТС являются ангиофибромы лица (симметричные аденомы сальных желез Прингла). Элементы появляются в раннем детстве, в подростковом возрасте их количество увеличивается. Эти доброкачественные гамартромы представляют собой гладкие и твердые розовые папулы размером 1-5мм, иногда с телеангиоэктазиями. Они располагаются на коже центральной области лица и часто сконцентрированы на щеках и носу (по типу «крыльев бабочки»). Латеральные части лица, как правило, поражены незначительно [1-4, 7].

Наиболее ранним проявлением ТС являются гипопигментированные пятна, часто обнаруживаемые в грудном и раннем детском возрасте. По данным ретроспективных анализов, если у младенцев их регистрируют в 39% случаев и чаще, то к пубертату их выявляемость достигает 92–98%. Пятна имеют различную конфигурацию и размеры. Наиболее крупные из них (0, 5–12 см) овальной или удлиненной формы с заостренными концами (симптом «ясеневого листа»), диаметр мелких конфетиподобных элементов не превышает 1–3 мм. Количество пятен варьирует от нескольких до 100 и более, преимущественное расположение на коже туловища и конечностей. Для их лучшей визуализации, особенно у лиц со светлой кожей, прибегают к облучению лампой Вуда [2, 3, 7].

Шагреневая бляшка представляет собой соединительнотканный невус, который наблюдается примерно у 80% пациентов с туберозным склерозом. Он типично расположен в пояснично-крестцовой области. Бляшки обычно солитарные, слегка элевирующие, размером от нескольких миллиметров до 10 см и более, с неровной поверхностью, телесного или желтовато-коричневого цвета, мягкой или эластической консистенции [3, 7].

Другим кожным маркером ТС являются околоногтевые фибромы Кенена, возникающие в пубертатном или постпубертатном периоде, чаще у женщин (50–80% случаев). Преобладает поражение пальцев стоп в виде папул розово-мясокрасного цвета размером 1–10 мм, куполообразной, иногда конической формы [2, 3, 7].

Частыми признаками поражения центральной нервной системы являются эпилепсия, когнитивные и поведенческие нарушения (синдром дефицита внимания и аутизм) [5]. Психоневрологические нарушения обусловлены поражением тканей мозга, прежде всего узловатым разрастанием нейроглии (туберы) в коре, которые располагаются преимущественно субтенториально в лобных долях. Размер туберов (единичные или множественные) варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Следует отметит, что изменения ЭЭГ иногда выявляют даже в отсутствие неврологической патологии [3].

Поражения глаз при ТС включают гамартомы сетчатки, атрофию и колобомы зрительного нерва, хориоидеи и радужки, ангиофибромы век. [1-3].

Опухоли сердца (прежде всего рабдомиомы) – самые частые опухоли у новорожденных с ТС. Хотя они часто протекают бессимптомно, как в пренатальном, так и в послеродовом периоде, они могут приводить к аритмиям и сердечной недостаточности, вплоть до остановки сердца [1-3, 6].

Диагностические критерии туберозного склероза были рассмотрены в 2012 году на второй Международной конференции по комплексному консенсусу по туберозному склерозу после встречи с 79 экспертами из 14 стран с целью выработки рекомендаций по диагностике, наблюдению и ведению пациентов с ТС. Некоторые изменения были внесены по сравнению с предыдущими критериями (1998 г.), наиболее важными из которых являются включение генетического тестирования и уточнение клинических критериев [8, 9].

Согласно новому генетическому критерию, идентификации патогенной мутации в ДНК TSC1 или TSC2 достаточно, чтобы установить окончательный диагноз ТС. Молекулярное тестирование дает положительный результат у 75–90% пациентов с ТС; в значительной части (от 10% до 25%) генетическое тестирование не выявило патогенную мутацию. Следовательно, результат молекулярного тестирования не исключает TC. Однако этот новый критерий облегчает диагностику, особенно у грудных детей, когда еще не выявили клинические признаки [8, 9]. Клинические критерии подразделяются на большие и малые. Для постановки диагноза необходимо наличие 2 больших или 1 большого и 2 малых критериев (при наличии 1 большого и 1 малого критерия диагноз туберозного склероза вероятен; 1 большого или 2 и более малых – не исключен) [9, 10]. Диагностические критерии представлены в таблице 1.

 

Таблица. Диагностические критерии [11] / Table. Diagnostic criteria [11]

	Большие критерии	Малые критерии
1	Ангиофибромы лица или фиброзные бляшки на лбу	Множественные участки гипоплазии эмали зубов
2	Околоногтевая фиброма, не связанная с травмой	Гамартомные полипы прямой кишки
3	3 гипопигментированных пятна или более	Кисты костей
4	Участок «шагреневой кожи» (соединительнотканный невус)	Очаги поражения белого вещества головного мозга, сгруппированные вдоль радиальных линий, соответствующих путям миграции нейронов во время эмбриогенеза
5	Множественные узелковые гамартомы сетчатки	Фибромы десен
6	Корковый бугорок	Гамартома любой локализации, кроме почечной
7	Субэпендимальный узел	Очаг депигментации сетчатки
8	Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома	Гипопигментированные пятна в виде конфетти
9	Рабдомиома сердца	Множественные кисты почек
10	Лимфангиомиоматоз	—
11	Ангиолипома почки	—

 

Лечение заболевания носит симптоматический характер и зависит от степени распространенности и тяжести поражения внутренних органов. При дерматологических проявлениях используются следующие методы - дермабразия, радиоволновая деструкция, фотодинамическая терапия и лазерные технологии [1-4, 6]. Отмечается положительны опыт в лечении ингибиторами mTOR, обладающими иммуносупрессивным и противоопухолевым действием (Эверолимус и Сиролимус) [4, 9]

Прогноз определяется степенью тяжести и локализацией висцеральной патологии.

Туберозный склероз оказывает значительное влияние на социальное благополучие и семейную жизнь как молодых, так и взрослых людей. Высокая зависимость пациентов от окружающей среды может приводить к ощущению дезориентации, одиночества и клинически значимого уровня стресса как у пациентов, так и у членов их семей [9].

Описание случая

Со слов пациента первые признаки заболевания появились в раннем детском возрасте в виде полушаровидных образований на коже лица, и белых пятен на коже туловища. Постепенно количество и размеры высыпаний увеличились, появились аналогичные элементы в области околоногтевых валиков на кистях и стопах. Пациент несколько раз обращался к дерматологам в г. Астрахань и г. Волгоград, диагноз не был верифицирован. Лечение не проводилось. В анамнезе судороги. Находится на учете у офтальмолога с диагнозом Гемералопия. Судороги в анамнезе.

Объективный осмотр. Сознание ясное, состояние удовлетворительное, однако отмечается некоторая заторможенность и рассеянность в общении. Телосложение астеничное. Периферические лимфатические узлы не увеличены. АД=123/70 мм рт. cт.

Status localis. Патологический процесс представлен на коже лица (в области щек, носощечных складок, подбородка) в виде множества мелких (диаметром от 1 до 10 мм), округлых, мягких узелков ярко-розового цвета с гладкой поверхностью, с единичными телеангиэктазиями на поверхности, местами сливаются между собой (ангиофибромы; аденомы сальных желез Прингла) (рис.1,2) .В области околоногтевых валиков V и II пальцев кистей, V и III пальце стоп плотные, конические узелки розового цвета, надвигающиеся на ногтевую пластину (опухоли Кенена) (рис.3). На коже туловища и верхних конечностей крупные полигональные гипопигментированные пятна (симптом «ясеневого листа»), а также пятна по типу конфетти (рис. 4,5). На коже спины в пояснично-крестцовой области бляшка телесно-желтого цвета с бугристой поверхностью, мягкой консистенции (шагреневая бляшка).

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи без особенностей.

При ультразвуковом исследовании брюшной полости и почек обнаружены множественные кисты почек.

Таким образом диагноз туберозного склероза на основании анамнеза (дебют в раннем детском возрасте, судороги в анамнезе), 4-х больших критериев (ангиофибромы лица, околоногтевые фибромы, более 3 гипопигментированных пятен, шагреневая бляшка) и 2-х малых критериев (множественные кисты почек, мелкие гипопигментированные пятна по типу конфетти).

Пациенту неоднократно была проведена лазерная деструкция элементов (на аппарате DEKA Smartxide DOT) на лице (рис.6,7), кистях и стопах.

Рекомендовано дообследование: консультация смежных специалистов – офтальмолога и невролога, МРТ головного мозга, КТ грудной клетки, ЭКГ и Эхо-КГ.

Обсуждение

Представленный клинический случай интересен яркими дерматологическими проявлениями, в сочетании с поражением других внутренних органов. В статье представлены фотографии результатов лечения ангиофибром на лице у молодого человека. С помощью лазерной деструкции элементов мы добились хорошего косметического результата, что в свою очередь способствует лучшей социально-психологической адаптации пациента.

Заключение

Как отмечалось ранее, болезнь Бурневилля-Прингла является редким генетически обусловленным заболеванием. При рассмотрении схожих клинических случаев, представленных в литературе, обращает на себя внимание тот факт, что часто диагноз «туберозный склероз» выставляется уже в зрелом возрасте, что может свидетельствовать о недостаточной осведомленности практикующих врачей о данной патологии [1, 2, 12]. Так как кожные проявления наблюдаются почти у 100% больных и часто являются презентирующими признаками, лидирующая роль в диагностике ТС принадлежит дерматологам. Пациенты с этим диагнозом должны регулярно наблюдаться врачами различных специальностей в связи с полисистемным характером заболевания.

 

Рис.1. Ангиофибромы лица (профиль) / Fig. 1. Angiofibromas of the face (profile)

 

Рис.2. Ангиофибромы лица (анфас) / Fig. 2. Angiofibromas of the face (full face)

 

Рис.3. Околоногтевые фибромы Кенена / Fig. 3. Kenen's periungual fibromas

 

Рис.4. Гипопигментированные пятна на туловище / Fig. 4. Hypopigmented spots on the trunk

 

Рис.5. Гипопигментированные пятна на левой верхней конечности / Fig. 5. Hypopigmented spots on the left upper limb

 

Рис.6. Результаты лечения: лазерная деструкция образований (анфас) / Fig. 6. Treatment results: laser destruction of formations (full face)

 

Рис.7. Результаты лечения: лазерная деструкция образований (профиль) / Fig. 7. Treatment results: laser destruction of formations (profile)

About the authors

Tatyana N. Varenova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: tnvarenova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5307-3885

dermatovenereologist

Россия, Nizhny Novgorod

Venera A. Goshadze

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: goshadze.v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2025-1782

dermatovenereologist, Nizhny Novgorod branch

Россия, Nizhniy Novgorod

Daria I. Akutina

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: itwinckow.nikita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7117-5743

dermatovenereologist, Nizhny Novgorod branch

Россия, Nizhniy Novgorod

Oleg N. Pomerantsev

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: skin-netoleg@mail.ru

MD, Сand. Sci. (Med.), Nizhny Novgorod branch

Россия, Nizhniy Novgorod

References

Supplementary files