Long-term undiagnosed tuberous sclerosis

Cover Page

Abstract

The article presents the history, etiology, pathogenesis and variability of the clinical picture of a rare genetic disease – tuberous sclerosis. The clinical and laboratory criteria on the basis of which this diagnosis is made are described. Specialists of the Nizhny Novgorod Branch of the State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Ministry of Health of the Russian Federation carried out treatment and observation of the patient K. Patient was born in 1997, repeatedly turned to dermatologists in different cities of Russia with complaints about formations on the face, hands, legs and spots on the skin of the trunk that appeared in early childhood. The diagnosis was not confirmed. The doctors of the consultative and diagnostic center diagnosed with tuberous sclerosis based of four large and two small diagnostic criteria. Treatment of skin manifestations was carried out by laser destruction, it gave a good cosmetic effect. We recommended further examination by doctors of related specialties for identify lesions of other organs. This clinical case is of interest for dermatologists, because the described dermatosis is rarely found in everyday practice.

Full Text

Актуальность

Туберозный склероз (ТС) (от лат. tuber — нарост, опухоль) - это редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся поражением кожи, центральной нервной системы, а также многих других органов. Происходит формирование доброкачественных опухолей (гамартом), связанными с нарушением пролиферации, миграции и дифференцировки клеток нейроглии [1-5]. Поражения кожи встречаются почти у всех пациентов и крайне важны для диагностики данного заболевания.

Первое документальное описание заболевания представлено в 1862 году. Ф.Д. Реклингхаузен обнаружил множественные опухоли сердца и головного мозга при патологоанатомическом исследовании ребенка, умершего вскоре после рождения [1-4, 6]. Первое подробное описание неврологических симптомов и общей патологии в центральной нервной системе предоставил французский невропатолог Désiré-Magloire Bourneville в 1880 году. Он использовал термин - туберозный склероз мозговых извилин - для описания патологии ЦНС у ребенка с судорогами и неспособностью к обучению [6]. В 1890 г. Д.Д. Прингл описал поражения лица, назвав их врожденными аденомами сальных желез. С тех пор заболевание носит название «болезнь Бурневиля–Прингля». [1]. В течение многих лет для диагностики ТС использовалась триада Фогта (tuberous sclerosis complex): аденомы сальных желез, эпилептические приступы и задержка умственного развития [1, 2, 6]. Однако, классическая триада отмечается лишь у небольшой части пациентов с ТС. В 1920 году Ян ван дер Хувен описал доброкачественные опухоли глазного дна (симптом «тутовой ягоды») [1, 2]

Примерно в 1/3 случаев прослеживается аутосомно-доминантное наследование, однако у части больных ТС возникает спорадически, в результате de novo мутации генов TSC1 (кодирующего белок гамартин) и TSC2 (кодирующего белок туберин). Оба эти белка являются супрессорами опухолевого роста, которые регулируют рост и дифференцировку клеток. Мутации этих белков приводят к клеточной пролиферации и развитию различного типа опухолей во многих органах [4, 7].

Наиболее ярким признаком ТС являются ангиофибромы лица (симметричные аденомы сальных желез Прингла). Элементы появляются в раннем детстве, в подростковом возрасте их количество увеличивается. Эти доброкачественные гамартромы представляют собой гладкие и твердые розовые папулы размером 1-5мм, иногда с телеангиоэктазиями. Они располагаются на коже центральной области лица и часто сконцентрированы на щеках и носу (по типу «крыльев бабочки»). Латеральные части лица, как правило, поражены незначительно [1-4, 7].

Наиболее ранним проявлением ТС являются гипопигментированные пятна, часто обнаруживаемые в грудном и раннем детском возрасте. По данным ретроспективных анализов, если у младенцев их регистрируют в 39% случаев и чаще, то к пубертату их выявляемость достигает 92–98%. Пятна имеют различную конфигурацию и размеры. Наиболее крупные из них (0, 5–12 см) овальной или удлиненной формы с заостренными концами (симптом «ясеневого листа»), диаметр мелких конфетиподобных элементов не превышает 1–3 мм. Количество пятен варьирует от нескольких до 100 и более, преимущественное расположение на коже туловища и конечностей. Для их лучшей визуализации, особенно у лиц со светлой кожей, прибегают к облучению лампой Вуда [2, 3, 7].

Шагреневая бляшка представляет собой соединительнотканный невус, который наблюдается примерно у 80% пациентов с туберозным склерозом. Он типично расположен в пояснично-крестцовой области. Бляшки обычно солитарные, слегка элевирующие, размером от нескольких миллиметров до 10 см и более, с неровной поверхностью, телесного или желтовато-коричневого цвета, мягкой или эластической консистенции [3, 7].

Другим кожным маркером ТС являются околоногтевые фибромы Кенена, возникающие в пубертатном или постпубертатном периоде, чаще у женщин (50–80% случаев). Преобладает поражение пальцев стоп в виде папул розово-мясокрасного цвета размером 1–10 мм, куполообразной, иногда конической формы [2, 3, 7].

Частыми признаками поражения центральной нервной системы являются эпилепсия, когнитивные и поведенческие нарушения (синдром дефицита внимания и аутизм) [5]. Психоневрологические нарушения обусловлены поражением тканей мозга, прежде всего узловатым разрастанием нейроглии (туберы) в коре, которые располагаются преимущественно субтенториально в лобных долях. Размер туберов (единичные или множественные) варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Следует отметит, что изменения ЭЭГ иногда выявляют даже в отсутствие неврологической патологии [3].

Поражения глаз при ТС включают гамартомы сетчатки, атрофию и колобомы зрительного нерва, хориоидеи и радужки, ангиофибромы век. [1-3].

Опухоли сердца (прежде всего рабдомиомы) – самые частые опухоли у новорожденных с ТС. Хотя они часто протекают бессимптомно, как в пренатальном, так и в послеродовом периоде, они могут приводить к аритмиям и сердечной недостаточности, вплоть до остановки сердца [1-3, 6].

Диагностические критерии туберозного склероза были рассмотрены в 2012 году на второй Международной конференции по комплексному консенсусу по туберозному склерозу после встречи с 79 экспертами из 14 стран с целью выработки рекомендаций по диагностике, наблюдению и ведению пациентов с ТС. Некоторые изменения были внесены по сравнению с предыдущими критериями (1998 г.), наиболее важными из которых являются включение генетического тестирования и уточнение клинических критериев [8, 9].

Согласно новому генетическому критерию, идентификации патогенной мутации в ДНК TSC1 или TSC2 достаточно, чтобы установить окончательный диагноз ТС. Молекулярное тестирование дает положительный результат у 75–90% пациентов с ТС; в значительной части (от 10% до 25%) генетическое тестирование не выявило патогенную мутацию. Следовательно, результат молекулярного тестирования не исключает TC. Однако этот новый критерий облегчает диагностику, особенно у грудных детей, когда еще не выявили клинические признаки [8, 9]. Клинические критерии подразделяются на большие и малые. Для постановки диагноза необходимо наличие 2 больших или 1 большого и 2 малых критериев (при наличии 1 большого и 1 малого критерия диагноз туберозного склероза вероятен; 1 большого или 2 и более малых – не исключен) [9, 10]. Диагностические критерии представлены в таблице 1.

 

Таблица. Диагностические критерии [11] / Table. Diagnostic criteria [11]

 

Большие критерии

Малые критерии

1

Ангиофибромы лица или фиброзные бляшки на лбу

Множественные участки гипоплазии эмали зубов

2

Околоногтевая фиброма, не связанная с травмой

Гамартомные полипы прямой кишки

3

3 гипопигментированных пятна или более

Кисты костей

4

Участок «шагреневой кожи»
(соединительнотканный невус)

Очаги поражения белого вещества головного мозга,
сгруппированные вдоль радиальных линий,
соответствующих путям миграции нейронов во время эмбриогенеза

5

Множественные узелковые гамартомы сетчатки

Фибромы десен

6

Корковый бугорок

Гамартома любой локализации, кроме почечной

7

Субэпендимальный узел

Очаг депигментации сетчатки

8

Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома

Гипопигментированные пятна в виде конфетти

9

Рабдомиома сердца

Множественные кисты почек

10

Лимфангиомиоматоз

11

Ангиолипома почки

 

Лечение заболевания носит симптоматический характер и зависит от степени распространенности и тяжести поражения внутренних органов. При дерматологических проявлениях используются следующие методы - дермабразия, радиоволновая деструкция, фотодинамическая терапия и лазерные технологии [1-4, 6]. Отмечается положительны опыт в лечении ингибиторами mTOR, обладающими иммуносупрессивным и противоопухолевым действием (Эверолимус и Сиролимус) [4, 9]

Прогноз определяется степенью тяжести и локализацией висцеральной патологии.

Туберозный склероз оказывает значительное влияние на социальное благополучие и семейную жизнь как молодых, так и взрослых людей. Высокая зависимость пациентов от окружающей среды может приводить к ощущению дезориентации, одиночества и клинически значимого уровня стресса как у пациентов, так и у членов их семей [9].

Описание случая

Со слов пациента первые признаки заболевания появились в раннем детском возрасте в виде полушаровидных образований на коже лица, и белых пятен на коже туловища. Постепенно количество и размеры высыпаний увеличились, появились аналогичные элементы в области околоногтевых валиков на кистях и стопах. Пациент несколько раз обращался к дерматологам в г. Астрахань и г. Волгоград, диагноз не был верифицирован. Лечение не проводилось. В анамнезе судороги. Находится на учете у офтальмолога с диагнозом Гемералопия. Судороги в анамнезе.

Объективный осмотр. Сознание ясное, состояние удовлетворительное, однако отмечается некоторая заторможенность и рассеянность в общении. Телосложение астеничное. Периферические лимфатические узлы не увеличены. АД=123/70 мм рт. cт.

Status localis. Патологический процесс представлен на коже лица (в области щек, носощечных складок, подбородка) в виде множества мелких (диаметром от 1 до 10 мм), округлых, мягких узелков ярко-розового цвета с гладкой поверхностью, с единичными телеангиэктазиями на поверхности, местами сливаются между собой (ангиофибромы; аденомы сальных желез Прингла) (рис.1,2) .В области околоногтевых валиков V и II пальцев кистей, V и III пальце стоп плотные, конические узелки розового цвета, надвигающиеся на ногтевую пластину (опухоли Кенена) (рис.3). На коже туловища и верхних конечностей крупные полигональные гипопигментированные пятна (симптом «ясеневого листа»), а также пятна по типу конфетти (рис. 4,5). На коже спины в пояснично-крестцовой области бляшка телесно-желтого цвета с бугристой поверхностью, мягкой консистенции (шагреневая бляшка).

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи без особенностей.

При ультразвуковом исследовании брюшной полости и почек обнаружены множественные кисты почек.

Таким образом диагноз туберозного склероза на основании анамнеза (дебют в раннем детском возрасте, судороги в анамнезе), 4-х больших критериев (ангиофибромы лица, околоногтевые фибромы, более 3 гипопигментированных пятен, шагреневая бляшка) и 2-х малых критериев (множественные кисты почек, мелкие гипопигментированные пятна по типу конфетти).

Пациенту неоднократно была проведена лазерная деструкция элементов (на аппарате DEKA Smartxide DOT) на лице (рис.6,7), кистях и стопах.

Рекомендовано дообследование: консультация смежных специалистов – офтальмолога и невролога, МРТ головного мозга, КТ грудной клетки, ЭКГ и Эхо-КГ.

Обсуждение

Представленный клинический случай интересен яркими дерматологическими проявлениями, в сочетании с поражением других внутренних органов. В статье представлены фотографии результатов лечения ангиофибром на лице у молодого человека. С помощью лазерной деструкции элементов мы добились хорошего косметического результата, что в свою очередь способствует лучшей социально-психологической адаптации пациента.

Заключение

Как отмечалось ранее, болезнь Бурневилля-Прингла является редким генетически обусловленным заболеванием. При рассмотрении схожих клинических случаев, представленных в литературе, обращает на себя внимание тот факт, что часто диагноз «туберозный склероз» выставляется уже в зрелом возрасте, что может свидетельствовать о недостаточной осведомленности практикующих врачей о данной патологии [1, 2, 12]. Так как кожные проявления наблюдаются почти у 100% больных и часто являются презентирующими признаками, лидирующая роль в диагностике ТС принадлежит дерматологам. Пациенты с этим диагнозом должны регулярно наблюдаться врачами различных специальностей в связи с полисистемным характером заболевания.

 

Рис.1. Ангиофибромы лица (профиль) / Fig. 1. Angiofibromas of the face (profile)

 

Рис.2. Ангиофибромы лица (анфас) / Fig. 2. Angiofibromas of the face (full face)

 

Рис.3. Околоногтевые фибромы Кенена / Fig. 3. Kenen's periungual fibromas

 

Рис.4. Гипопигментированные пятна на туловище / Fig. 4. Hypopigmented spots on the trunk

 

Рис.5. Гипопигментированные пятна на левой верхней конечности / Fig. 5. Hypopigmented spots on the left upper limb

 

Рис.6. Результаты лечения: лазерная деструкция образований (анфас) / Fig. 6. Treatment results: laser destruction of formations (full face)

 

Рис.7. Результаты лечения: лазерная деструкция образований (профиль) / Fig. 7. Treatment results: laser destruction of formations (profile)

×

About the authors

Tatyana N. Varenova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: tnvarenova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5307-3885

dermatovenereologist

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Venera A. Goshadze

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: goshadze.v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2025-1782

dermatovenereologist, Nizhny Novgorod branch

Russian Federation, Nizhniy Novgorod

Daria I. Akutina

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: itwinckow.nikita@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7117-5743

dermatovenereologist, Nizhny Novgorod branch

Russian Federation, Nizhniy Novgorod

Oleg N. Pomerantsev

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: skin-netoleg@mail.ru

MD, Сand. Sci. (Med.), Nizhny Novgorod branch

Russian Federation, Nizhniy Novgorod

References

  1. Монахов К.Н., Романова О.Л., Амелина П.О., и др. Туберозный склероз. Вестник дерматологии и венерологии. 2017; (5): 82-88 [Monahov KN, Romanova OL, Amelina PO, et al. Tuberous Sclerosis. Vestnik dermatologii i venerologii. 2017;(5): 82-88. (In Russ).] doi: 10.25208/0042-4609-2017-93-5-82-88
  2. Романенко К.В., Романенко В.Н., Налетов С.В., и др. Комплекс туберозного склероза (болезнь Бурневилля-Прингла). Архив клинической и экспериментальной медицины 2020;(3): 289-295. [Romanenko KV, Romanenko VN, Naletov SV, et al. Kompleks tuberoznogo skleroza (bolezn' Burnevillja-Pringla). Archive klinicheskoj i jeksperimental'noj mediciny 2020; (3): 289-295. (In Russ).]
  3. Седова Т.Г., Елькин В.Д., Коберник М.Ю., и др. Туберозный склероз: обзор литературы и описание клинического случая (ретроспективный анализ 15-летнего наблюдения). Клиническая дерматология и венерология. 2021; 20(1): 136-144 [Sedova TG, El'kin VD, Kobernik MJ, et al. Tuberous sclerosis: literature review and clinical case description (retrospective analysis of 15-year follow-up). Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology. 2021; 20(1): 136-144. (In Russ).] doi: 10.17116/klinderma202120011136
  4. Randle SC. Tuberous Sclerosis Complex: A Review. Pediatr Ann. 2017; 46(4): 166-171. doi: 10.3928/19382359-20170320-01
  5. Троицкая Л.А., Малахова Н.Е., Родионова А.А. Профиль психического развития у детей с туберозным склерозом. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2019; (3): 78-85 [Troickaja LA, Malahova NE, Rodionova AA. Profil' psihicheskogo razvitija u detej s tuberoznym sklerozom. Obozrenie psihiatrii i medicinskoj psihologii imeni V.M.Behtereva. 2019; (3): 78-85. (In Russ).] doi: 10.31363/2313-7053-2019-3-78-85
  6. Kwiatkowski EdD, Kwiatkowski VW, Thiele E Tuberous sclerosis complex: genes, clinical features, and therapeutics. Weinheim: Wiley-Blackwell; 2010. 211. doi: 10.1002/9783527630073 ISBN: 9783527322015
  7. Хэбиф Т.П. Кожные болезни: Диагностика и лечение. 4. М.: МЕДпресс-информ; 2016. 622-625 [Habif TP Skin Disease Diagnosis and Treatment. 4. Moscow: MEDpress-inform; 2016. 622-625 (In Russ).] ISBN: 978-5-00030-287-3
  8. Northrup H, Krueger DA Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol. 2013; 49(4): 243-254. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001
  9. Portocarrero LKL, Quental KN, Samorano LP, et al. Tuberous sclerosis complex: review based on new diagnostic criteria. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2018; 93(3): 323-331. doi: 10.1590/abd1806-4841.20186972.
  10. Манчини A.Дж., Кровчук Д.П. Детская дерматология. Справочник. 2. М.: Практическая медицина; 2018. 471-476. [Mancini AJ, Krowchuk DP. Pediatric Dermatology. A Quick Reference Guide. 2. Moscow: Prakticheskaja medicina; 2018. 471-476. (In Russ).] ISBN: 978-598811-501-4
  11. Jansen AC, Vanclooster S, De Vries PJ, et al. Burden of Illness and Quality of Life in Tuberous Sclerosis Complex: Findings From the TOSCA Study. Frontiers in neurology. 2020; (11): 904. doi: 10.3389/fneur.2020.00904
  12. Куклин И.А., Кениксфест Ю.В., Волкова Н.В., и др. Болезнь Прингла – Бурневилля: диагностика на стыке дисциплин. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2010; 4 (4): 55-62 [Kuklin IA, Kenixfest UV, Volkova NV, et al. Bolezn Pringla – Burnevillya: diagnostika na styke distsiplin. Sovremennyye problemy dermatovenerologii. immunologii i vrachebnoy kosmetologii. 2010; 4 (4): 55-62 (In Russ).]

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig.1. Angiofibromas of the face (profile)

Download (330KB)
2. Fig.2. Angiofibromas of the face (full face)

Download (362KB)
3. Fig.3. Kenen's periungual fibromas

Download (324KB)
4. Fig.4. Hypopigmented spots on the trunk

Download (268KB)
5. Fig.5. Hypopigmented spots on the left upper limb

Download (285KB)
6. Fig.6. Treatment results: laser destruction of formations (full face)

Download (332KB)
7. Fig.7. Treatment results: laser destruction of formations (profile)

Download (361KB)
8. Сопроводительное письмо
Download (542KB)
9. Согласие пациента
Download (119KB)

Statistics

Views

Abstract: 4360

PDF (Russian): 106

Article Metrics

Metrics Loading ...

Dimensions

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2021 Varenova T.N., Goshadze V.A., Akutina D.I., Pomerantsev O.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies