Genetic markers for psoriatic arthritis among patients with psoriasis. Part II: HLA genes

Full Text

Введение

Псориаз является Т-клеточно-опосредованным заболеванием, в основе которого лежит активация воспалительной оси ИЛ-23/Th17-лимфоциты [1–5]. По имеющимся оценкам, у 20–30% больных псориазом развивается псориатический артрит — хроническое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов с полигенным наследованием. Прогнозирование развития псориатического артрита у больных псориазом является актуальной проблемой, решение которой возможно путем определения генетических биомаркеров, предрасполагающих к развитию заболевания.

Считается, что наибольший индивидуальный генетический вклад в формирование предрасположенности к наследственным заболеваниям с полигенным наследованием вносят гены системы HLA, которые рассматриваются как наиболее значимые факторы риска развития большинства аутоиммунных/аутовоспалительных заболеваний [6, 7].

Основная функция белков главного комплекса гистосовместимости HLA заключается в регуляции иммунного ответа организма на чужеродные антигены и осуществлении иммунного надзора путем обнаружения Т-лимфоцитами клеток-хозяев, подвергшихся изменениям в результате воздействия инфекционных агентов или опухолевой трансформации [8–10]. Гены системы HLA представляют собой комплекс, расположенный на коротком плече хромосомы 6 (6p21.31), занимающий область размером 7,6 Mb [11]. Локус HLA считается наиболее полиморфным в геноме человека, насчитывая десятки тысяч аллелей [12]. Эти гены кодируют белки HLA (Human Leukocyte Antigen), или человеческие лейкоцитарные антигены, также известные как основной комплекс гистосовместимости человека (MHC).

Выделяют 3 класса генов HLA — I, II и III. Известно 3 локуса генов HLA класса I, каждый из этих локусов обозначается буквой (A, B, C) [13] и кодирует соответствующие белки HLA-A, HLA-B и HLA-C. Локусы генов HLA класса II обозначают как HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR, кодируют соответствующие классические белки HLA класса II. Суффиксы A и B (DRA или DRB) используются для обозначения генов HLA класса II, кодирующих полипептидные á- и â-цепи белков HLA класса II соответственно [13]. Дополнительные локусы, кодирующие альтернативные цепи HLA-DR â, которые присутствуют в некоторых гаплотипах, обозначаются цифрами (например, DRB4). Известны также гены, кодирующие неклассические белки HLA класса I и II, к которым относят HLA-F, E, H, X, DN, DO и DM [14, 9]. Примером белков, которые кодируются генами HLA класса III, является система комплемента [9].

За обозначением локуса HLA I и II классов следуют знак «* — звездочка» и несколько пар цифр, разделенных двоеточиями. Эти пары цифр в названии локусов HLA идентифицируют типы аллельных вариаций, которые указываются в следующем порядке: основные варианты, коррелирующие с серотипами HLA; все другие кодирующие вариации; синонимичные замены нуклеотидов в кодирующих областях; некодирующие различия, включая полиморфизмы промоторов.

Белки — продукты экспрессии генов HLA-A, HLA-B и HLA-C представляют собой классические тяжелые á-цепи класса I человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA), которые после соединения инвариантной легкой цепью â-2 микроглобулина образуют иммуноглобулиновый домен, содержащий пептидсвязывающую канавку [11, 15]. Молекула белка HLA II класса образуется соединением á- и â-цепей, каждая из которых несет один иммуноглобулиновый домен [15]. Согласно номенклатуре варианты белка, кодируемые генами HLA, обычно указываются без промежуточных звездочек и двоеточий, например, следует указывать, что ген HLA-B*27:05 кодирует тяжелую цепь белка HLA-B2705.

Молекулы HLA класса I в основном презентируют пептиды, образующиеся в цитоплазме, цитотоксическим CD8+ Т-лимфоцитам [16]. Молекулы HLA класса II связывают пептиды, полученные в результате расщепления белка, обычно попавшего в клетку из внеклеточной среды, и презентируют их CD4+ Т-лимфоцитам, которые после этого начинают продуцировать цитокины, активирующие другие клетки, участвующие в развитии иммунной реакции.

Роль генов HLA у больных псориазом и псориатическим артритом

Распознавание HLA-связанных пептидов с помощью Т-клеточных рецепторов стимулирует тимическую селекцию и другие механизмы иммунной толерантности. Однако гены и белки HLA не только играют функциональную роль, но и могут участвовать в патогенезе различных заболеваний, способствуя развитию реакций на собственные белки.

С целью выявления аллелей генов HLA, способствующих развитию псориатического артрита у больных псориазом, нами проведен анализ литературных данных, в которых оценивалась частота носительства различных аллелей генов HLA у больных псориатическим артритом. Чтобы различать генетический риск, ассоциированный с предрасположенностью к псориатическому артриту, и риск, ассоциированный с развитием псориаза, учитывали варианты генов, носительство которых ассоциировано только с псориатическим артритом, но не с псориазом, или варианты генов, ассоциация которых с артритом значительно более выражена в сравнении с псориазом.

Роль HLA-B*27

Примером наиболее сильной ассоциативной связи с предрасположенностью к развитию псориатического артрита является аллельный вариант 27 локуса HLA-B. Повышение частоты носительства HLA-B*27 у больных псориатическим артритом по сравнению с общей популяцией обнаружено в Великобритании, Испании, в ирландской популяции и среди этнических китайцев (ханьская этническая принадлежность) (табл. 1) [17–20]. В России также была обнаружена высокая частота встречаемости HLA-B*27 у больных псориатическим артритом, однако этническая принадлежность больных не была охарактеризована [21]. Значение этнической характеристики обследованных больных подчеркивается результатами исследования, проведенного в Израиле среди евреев ашкеназов и сефардов и не обнаружившего ассоциации псориатического артрита и HLA-B*27 [22]. Авторы объяснили полученные результаты низкой частотой встречаемости HLA-B*27 в Израиле, однако следует также учитывать малый размер выборки в этом исследовании — 50 больных псориатическим артритом, которые к тому же далее подразделялись на группы ашкеназов и сефардов [22].

 

Таблица 1. Результаты оценки частоты встречаемости аллеля HLA-B*27 у больных псориатическим артритом в различных странах

Table 1. The frequency of the HLA-B*27 allele occurrence in patients with psoriatic arthritis in various countries

Страна	Частота HLA-B*27 у больных псориатическим артритом, %	Популяционная частота HLA-B*27, %	Отношение шансов	Ссылка
Великобритания	20	9,5	Нет данных	Williamson L., Dockerty J.L., Dalbeth N. et al., 2004
Испания	22,1	3,7	7,4	Lopez-Larrea C., Torre Alonso J.C., Rodriguez Perez A., Coto E., 1990
Тайвань	25,27	5,33	6,01	Liao H.T., Lin K.C., Chang Y.T. et al., 2008
Россия	20,2	7,3	3,20	Бадокин В.В., Трошкина И.А., Гусева И.А., 2012
Ирландия	15,6	5,5	3,18	Winchester R., Minevich G., Steshenko V. et al., 2012

 

Исследование, проведенное в Ирландии, показало, что в группе больных псориатическим артритом, представлявших гомогенную популяцию, частота носительства аллеля HLA-B*27 (B*27:05:02), составившая 15,6%, значительно превышала ее в группе больных псориазом — 4,7% (отношение шансов — 3,77) [20]. В Китае частота носительства HLA-B*27 среди больных псориатическим артритом — 25,27% была значительно выше, чем среди больных псориазом — 5,0% (отношение шансов — 6,42) [19]. В группе ирландских больных псориатическим артритом была также отмечена более высокая частота носительства гаплотипов EH27.1 (B*27–C*01) — 8,1% по сравнению с 1,9% носителей среди больных псориазом (отношение шансов — 4,61) и EH27.2 (B*27–C*02) — 7% по сравнению с 2,8% носителей в группе больных псориазом (отношение шансов — 2,59) [20]. Поскольку гаплотипы EH27.1 и EH27.2 включают один и тот же аллель B*27, но различаются по своим аллелям локуса HLA-C, считается, что эта предрасположенность определяется локусом HLA-B [20].

Показано также, что аллель HLA-B*27 определяет предрасположенность к развитию отдельных форм псориатического артрита (табл. 2). С ним связывают развитие аксиального псориатического артрита [23–25]. Однако в других исследованиях эти данные не были подтверждены [17, 26]. Поэтому предполагается, что невыявление ассоциации HLA-B*27 и развития псориатического артрита было обусловлено тем, что развитию аксиального псориатического артрита способствуют только отдельные варианты аллеля HLA-B*27. Например, было обнаружено, что развитие симметричного сакроилеита ассоциировано с носительством B*27:05:02 [27, 28]. Кроме того, носительство аллеля B*27:05:02 ассоциировано с риском развития дактилита, энтезита, остеолиза и эрозий суставов [18, 21, 23, 29, 30].

 

Таблица 2. Ассоциация носительства гена HLA-B*27 и гаплотипов, его включающих, с различными признаками псориатического артрита

Table 2. Association of the carriage of the HLA-B*27 gene and it’s haplotypes with various signs of psoriatic arthritis

Аллель/ гаплотип	Клинический признак	Частота встречаемости, %		Отношение шансов	Ссылка
		у больных с признаком	у больных без признака
HLA-B*27	Аксиальный псориатический артрит	30	10	5,75	Chandran V., Tolusso D.C., Cook R.J., Gladman D.D., 2010
HLA-B*27	Спондилоартрит	Нет данных	Нет данных	6,32	Бадокин В.В., Трошкина И.А., Гусева И.А., 2012
HLA-B*27	Спондилоартрит	54	Нет данных	38,8	Lopez-Larrea C., Torre Alonso J.C., Rodriguez Perez A., Coto E., 1990
HLA-B*27/Cw*1	Спондилоартрит	11	Нет данных	13,8	Lopez-Larrea C., Torre Alonso J.C., Rodriguez Perez A., Coto E., 1990
HLA-B*27	Полиартрит	Нет данных	Нет данных	3,26	Бадокин В.В., Трошкина И.А., Гусева И.А., 2012
HLA-B*27:05:02	Симметричный сакроилеит	61,1	12,9	10,6	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
HLA-B*27:05:02	Симметричный сакроилеит	61	10†	Нет данных	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2017
B*27:05:02– C*02:02:02	Симметричный сакроилеит	26,3	5,3	6,3	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*27:05:02– C*01:02:01	Симметричный сакроилеит	31,6	7,2	6,0	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*27:05:02	Дактилит	21,3	9,8	2,5	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*27:05:02– C*01:02:01	Дактилит	12,0	5,3	2,5	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*27:05:02	Энтезит	28,1	9,7	3,7	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*27:05:02– C*01:02:01	Энтезит	17,5	4,3	4,7	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
HLA-B*27	Степень тяжести энтезита	Нет данных	Нет данных	Нет данных	Polachek A., Cook R., Chandran V. et al., 2018
B*27:05:02– C*01:02:01	Остеолиз и эрозии суставов	64	13,0	5,7	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016

Примечание: † — частота носительства HLA-B*27:05:02 у больных с асимметричным сакроилеитом.

Note: † — frequency of carriage of HLA-B*27:05:02 in patients with asymmetric sacroiliitis.

 

HLA-B39 и -B38

У пациентов с псориатическим артритом обнаружена повышенная частота встречаемости HLA-B39 [31–33]. Серологическая группа аллелей B39 содержит 57 подтипов аллелей, которые различаются своими кодирующими областями. Предрасположенность к развитию псориатического артрита связывают с носительством аллеля B*39:01:01:01 (B*39:01), который значительно чаще обнаруживался при псориатическом артрите — у 6,4% больных по сравнению с псориазом у 2,3% больных (отношение шансов — 2,86) [20]. Этот аллель находится в неравновесном сцеплении с локусом C*12:03:01:01 (C*12), составляя с ним гаплотип EH39.1 (B*39:01–C*12). Гаплотип EH39.1 также ассоциируется с предрасположенностью к развитию псориатического артрита. Он был выявлен у 5,3% больных псориатическим артритом и только у 1,4% больных псориазом (отношение шансов — 3,93) [20].

Отмечено повышение частоты встречаемости у канадских больных псориатическим артритом аллеля HLA-B38, выявленного у 35,7% пациентов с поражением суставов, ни у одного больного псориазом и у 6,9% здоровых лиц [34]. Позднее исследователями в США этот аллель был выявлен у 23,07% пациентов с псориатическим артритом, тогда как у пациентов с псориазом он обнаружен только в 6,83% случаев, а у здоровых лиц — в 3,97% случаев [35]. В Российской Федерации также обнаружена повышенная частота носительства среди больных псориатическим артритом — 23,2% по сравнению со здоровым контролем 4,7% (отношение шансов — 6,18) [21]. Кроме того, в России была выявлена ассоциация HLA-B38 с развитием псориатического полиартрита (отношение шансов — 5,90) и артрита дистальных межфаланговых суставов (отношение шансов — 4,54) [21]. Однако в последующем не было подтверждено, что HLA-B38 является фактором, предрасполагающим к развитию псориатического артрита [31]. Не было выявлено различий в частоте встречаемости у больных псориатическим артритом и больных псориазом аллеля B*38:01:01 и гаплотипа EH38.1 (B*38–C*12) в ирландской популяции [20].

Гаплотип EH38.1, как и предрасполагающий к развитию псориатического артрита гаплотип EH39.1, включает аллель C*12, но при этом другой белок гаплотипа EH38.1 — B*38:01:01 отличается от белка B*39:01 своим аминокислотным составом и, соответственно, электрическим зарядом этих аминокислот, в связи с чем предполагается, что эти молекулы связываются преимущественно с разными пептидами [27]. Считается, что если гаплотип EH38.1 и является предрасполагающим к развитию псориатического артрита, то вклад его более слабый по сравнению с вкладом B*39:01. Возможно также, что влияние гаплотипа EH38.1 на заболеваемость псориатическим артритом трудно выявить из-за значительных различий частоты его встречаемости внутри подгрупп европейской популяции [20].

R. Winchester и соавт. (2016) обнаружили ассоциацию носительства аллеля B*38:01:01 с развитием асимметричного, но не с развитием симметричного сакроилеита, что позволяет говорить о различных механизмах развития этих патологических состояний [27]. Поэтому противоречивость результатов исследований ассоциации HLA-B38 с развитием псориатического артрита может быть обусловлена также и тем, что его носительство способствует развитию лишь определенных клинических форм болезни.

HLA-B*08:01 и другие

Имеются данные, что развитию псориатического артрита может способствовать аллель B*08:01. Обнаружено, что носителями HLA-B*08 (B*08:01) являются 37,3% больных псориатическим артритом, что значительно больше, чем больных псориазом (24,8%) (отношение шансов — 1,81). Также у больных псориатическим артритом значительно чаще выявлялся гаплотип EH8.1 (B*08:01–C*07) — в 36,8% случаев, чем у больных псориазом — в 24,3% случаев (отношение шансов — 1,81) [20]. Выявлено, что аллель B*08:01:01 является фактором, предрасполагающим к развитию отдельных клинических форм псориатического артрита — асимметричного сакроилеита, дактилита, энтезита, анкилозов и деформаций суставов (табл. 3).

 

Таблица 3. Ассоциация носительства гена HLA-B*08 и гаплотипов, его содержащих, с различными клиническими признаками псориатического артрита

Table 3. Association of the carriage of the HLA-B*08 gene and it’s haplotypes with various signs of psoriatic arthritis

Аллель/гаплотип	Клинический признак	Частота встречаемости, %		Отношение шансов	Ссылка
		у больных с признаком	у больных без признака
B*08:01	Сакроилеит с эрозиями	50	33	2,76	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2017
B*08:01:01	Асимметричный сакроилеит	62,7	31,2	3,7	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*08:01:01– C*07:01:01	Асимметричный сакроилеит	58,4	31	3,1	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2017; Winchester R., Giles J., Jadon D. et al., 2016
B*08:01:01	Дактилит	42,7	30,3	1,7	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*08:01:01– C*07:01:01	Дактилит	42,0	29,3	1,8	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*08:01:01	Анкилозы суставов	48,8	32,0	2	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*08:01:01	Деформации суставов	43,4	25,0	2,3	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*08:01:01– C*07:01:01	Деформации суставов	42,1	25,0	2	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016

 

В формировании предрасположенности к развитию отдельных форм псориатического артрита может также участвовать ген HLA-B*55:01:01. Имеются данные, что его носительство предрасполагает к развитию асимметричного сакроилеита и энтезита [27].

В испанской популяции выявлена повышенная частота встречаемости аллеля HLA-B*17 у больных псориатическим артритом — в 19,2% случаев по сравнению со здоровыми лицами — в 4,6% случаев (отношение шансов — 4,9) [18]. Этот аллель HLA-B*17 был ассоциирован в испанской популяции с развитием спондилоартрита (отношение шансов — 6,6) и олигоартрита (отношение шансов — 5,9) [18].

Получены данные о влиянии на предрасположенность к развитию псориатического артрита аллеля HLA-B*18 (B*18:01:01), который был выявлен у 5,8% больных псориатическим артритом и у 0,9% больных псориазом (отношение шансов — 6,59) [20]. Кроме того, носительство гена HLA-B*18:01:01 может способствовать развитию энтезита [27].

В Российской Федерации была обнаружена повышенная частота носительства HLA-B*13 у больных псориатическим артритом — 23,2% по сравнению со здоровыми лицами — 10,0% (отношение шансов — 2,72) [21]. В испанской популяции также выявлена ассоциация HLA-B*13 с развитием олигоартрита (отношение шансов — 4,6) [18].

Вклад в развитие различных форм псориатического артрита могут вносить не только ген HLA-B, но и различные аллели локуса HLA-C. В китайской популяции выявлено преобладание носительства HLA-Cw*12 среди больных псориатическим артритом — 24,18% по сравнению со здоровым контролем — 3,75% (отношение шансов — 8,18) [19]. Важную роль в формировании предрасположенности к развитию различных форм псориатического артрита могут играть HLA-C*01, HLA-C*02, HLA-C*05, HLA-C*07 (табл. 4). Данные о значении аллеля C*01:02:01 как фактора, предрасполагающего к развитию различных форм псориатического поражения суставов, подтверждаются более частым выявлением этого аллеля у пациентов с симметричным сакроилеитом, энтезитом, эрозивным поражением суставов. Показано значение C*02:02:02 в развитии симметричного сакроилеита, дактилита, эрозий суставов. Аллель C*05:01:01 оказался фактором, предрасполагающим к развитию асимметричного сакроилеита. С носительством аллеля C*07:01:01 ассоциируется развитие у пациентов с псориатическим артритом дактилита, анкилозов и деформаций суставов [29].

 

Таблица 4. Ассоциация носительства аллелей гена HLA-C с различными клиническими признаками псориатического артрита [29]

Table 4. Association of HLA-C allele carriage with various clinical signs of psoriatic arthritis [29]

Аллель	Клинический признак	Частота встречаемости, %		Отношение шансов
		у больных с признаком	у больных без признака
C*01:02:01	Симметричный сакроилеит	36,8	9,5	5,6
C*01:02:01	Энтезит	21,6	5,9	4,4
C*01:02:01	Остеолиз и эрозии суставов	16,3	7,0	2,6
C*02:02:02	Симметричный сакроилеит	26,3	6,4	5,1
C*02:02:02	Дактилит	10,7	4,5	2,5
C*02:02:02	Остеолиз и эрозии суставов	17,1	6,3	3,1
C*05:01:01	Асимметричный сакроилеит	25,5	14,2	2,1
C*07:01:01	Дактилит	48,7	31,6	2
C*07:01:01	Анкилозы суставов	53	35,5	2
C*07:01:01	Деформации суставов	46,4	30,0	2

 

В Израиле получены данные об ассоциации вариантов HLA-A и HLA класса II, хотя обследованная выборка была небольшой [22]. Обнаружена ассоциация HLA-DRB*01:01, -DRB*03:01 и -DRB-04:03 с развитием псориатического артрита. Носительство HLA-A*3 было ассоциировано с развитием артрита дистальных межфаланговых суставов, HLA-DRB*03:01 — с аксиальным воспалительным поражением [22].

Аллели HLA, ассоциированные с низкой частотой развития псориатического артрита

Обнаружены аллели HLA, встречающиеся у пациентов с псориатическим артритом или его отдельными формами реже, чем у пациентов без этого заболевания. Такие аллели рассматриваются как защитные, то есть препятствующие развитию псориатического артрита и его определенных форм. Как протективный в отношении развития псориатического артрита рассматривается аллель C*06 (C*06:02:01:01), выявленный у 28,7% пациентов с псориатическим поражением суставов и у 57,5% больных псориазом (отношение шансов — 0,30) [20]. Одним из аллелей с протективным эффектом является B*57:01:01. В Ирландии аллель B*57 (B*57:01:01) встречался значительно реже у пациентов с псориатическим артритом — в 18,4% случаев, чем у пациентов с псориазом — в 31,8% случаев (отношение шансов — 0,48) [20]. Обнаружено, что B*57:01:01, а также гаплотип B*57:01:01-C*06:02:01 значительно реже встречались у пациентов с асимметричным сакроилеитом (в 15,8% случаев) по сравнению с больными без асимметричного сакроилеита, у которых B*57:01:01 был выявлен в 37,5% случаев (отношение шансов — 0,31) [29]. В Китае как протективный рассматривается аллель B*58, который был выявлен у 6,60% больных псориатическим артритом и у 26,67% здоровых лиц (отношение шансов — 0,19) [19].

В испанской популяции среди больных псориатическим артритом значительно меньше частота носительства аллеля HLA-B*44 — у 14,4% больных по сравнению со здоровым контролем — в 29,4% случаев (отношение шансов — 0,4), что указывает на наличие у него протективного эффекта [18]. Частота встречаемости аллеля B*44 (B*44:02:01:01) в ирландской популяции также значительно ниже у пациентов с псориатическим артритом, у которых он был выявлен в 14% случаев, по сравнению с больными псориазом, у которых он был выявлен в 22,8% случаев (отношение шансов — 0,60) [20]. Получены также данные, что аллель B*44:02:01 является протективным в отношении развития дактилита, развития неподвижности суставов, а также остеолиза или эрозивного поражения суставов (табл. 5). Отмечен также защитный эффект аллеля B*44:03:01 в отношении развития дактилита, неподвижности и деформации суставов [29].

 

Таблица 5. Аллели и гаплотипы генов системы HLA, обладающие протективным эффектом в отношении развития псориатического артрита, с учетом его клинических признаков

Table 5. Alleles and haplotypes of genes of the HLA system with protective effect against the development of psoriatic arthritis and clinical signs of psoriatic arthritis

Аллель/ гаплотип	Клинический признак	Частота встречаемости, %		Отношение шансов	Ссылка
		у больных с признаком	у больных без признака
B*44:02:01	Дактилит	9,3	22,0	0,37	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:02:01– C*05:01:01	Дактилит	8,7	18,0	0,43	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:02:01	Анкилоз суставов	4,9	19,5	0,21	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016;
B*44:02:01– C*05:01:01	Анкилоз суставов	4,8	16,5	0,26	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:02:01	Остеолиз и эрозии суставов	10,7	19,0	0,51	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:02:01– C*05:01:01	Остеолиз и эрозии суставов	8,9	16,5	0,5	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:03:01	Дактилит	6,0	15,2	0,36	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:03:01- C*16:01:01	Дактилит	3,3	9,8	0,3	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:03:01	Анкилоз суставов	3,7	13,0	0,25	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:03:01– C*16:01:01	Анкилозы суставов	1,2	8,5	0,13	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:03:01	Деформации суставов	7,1	16,0	0,41	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
B*44:03:01– C*16:01:01	Деформации суставов	3,3	12,0	0,24	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
C*16:01:01	Дактилит	4,0	9,8	0,4	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
C*16:01:01	Анкилозы суставов	2,4	8,5	0,3	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016
C*16:01:01	Деформации суставов	3,8	12,0	0,29	Haroon M., Winchester R., Giles J.T. et al., 2016

 

В российской популяции выявлен защитный эффект аллеля B*07 в отношении развития псориатического олигоартрита [21]. Получены данные о защитном эффекте аллеля C*16:01:01 в отношении развития дактилита, анкилозов и деформации суставов [29]. Кроме того, аллель C*06:02:01 может оказывать протективный эффект в отношении развития дактилита и симметричного сакроилеита [27].

Результаты исследования в китайской популяции позволяют предполагать существование протективного эффекта у одного из генов HLA II класса — HLA-DR*07. Носителями HLA-DR*07 среди этнических китайцев были 4,40% пациентов с псориатическим артритом, что значительно меньше числа его носителей среди больных псориазом — 27,50% (отношение шансов — 0,12) [19].

Обсуждение

Результаты анализа литературы демонстрируют ассоциацию аллелей генов HLA с предрасположенностью к развитию псориатического артрита у больных псориазом.

Наиболее выражена связь с развитием псориатического поражения суставов у аллелей генов HLA класса I, в первую очередь локуса HLA-B, среди которых важное значение имеют аллели HLA-B*27, HLA-B*39, HLA-B*38, HLA-B*08, HLA-B*17, HLA-B*18, HLA-B*13, хотя аллели локуса HLA-C также могут ассоциироваться с псориатическим артритом (HLA-C*01, HLA-C*02, HLA-C*05, HLA-C*07, HLA-Cw*12). В отдельных исследованиях показано существование ассоциации между псориатическим артритом и аллелями генов HLA класса II — HLA-DRB*01:01, -DRB*03:01 и -DRB-04:03.

Полученные данные предполагают также существование ассоциации некоторых аллелей генов HLA с определенными формами псориатического артрита — аксиальным артритом, дактилитом, энтезитом. Выявлено также, что эффект носительства аллелей генов HLA, ассоциированных с псориатическим артритом, может иметь разную направленность. Описаны аллели генов HLA, как увеличивающие вероятность развития псориатического артрита, так и аллели с протективным эффектом, наличие которых уменьшает вероятность развития псориатического поражения суставов — HLA-B*57:01:01, HLA-B*44 (B*44:02:01:01), HLA-B*44:03:01.

Различия в направленности и выраженности эффекта аллелей генов HLA в определении предрасположенности к развитию псориатического артрита обусловлены чрезвычайной вариабельностью белков, которые они кодируют. Свои функции белки HLA классов I и II осуществляют за счет наличия в их структуре пептидсвязывающей канавки, свойства которой определяются в первую очередь составом аминокислотных остатков, принимающих участие в ее формировании. В молекулах белков HLA класса I связывающая канавка по краям прикрывается консервативными остатками тирозина, что приводит к ограничению размера связываемых пептидов. Обычно пептидсвязывающую канавку белков HLA I класса занимают пептиды, содержащие 8–12 аминокислотных остатков, в большинстве случаев — 9 остатков [36–41].

Широкий спектр аллельных вариантов полиморфизма генов HLA I и II классов отражается в вариабельности белков HLA, которые они кодируют. Аллельное разнообразие в основном влияет на форму, распределение заряда и аминокислотный состав пептидсвязывающей канавки, что в свою очередь влияет на изменение функций белков HLA. Замена даже одной аминокислоты в составе канавки может привести к значительному изменению сродства к отдельным пептидам и, соответственно, репертуара презентируемых антигенных пептидов [42].

Примером являются различные варианты HLA-B*27 и HLA-B*39. Так, белки — продукты аллеля B*39:01, ассоциированного с развитием псориатического артрита, и B*39:06, ассоциация которого с псориатическим артритом не выявлена, B3901 и B3906 соответственно характеризуются лишь двумя различиями в аминокислотном составе — L95W и R97T. Предполагается, что эти различия влияют на функционирование связывающих карманов молекулы HLA-B*39 [20, 42]. Всего одним аминокислотным остатком в положении 116 внутри пептидсвязывающей канавки различаются белки HLA-B*2705 и HLA-B*2709 (Asp-116 в молекуле B*2705 и His-116 в молекуле B*2709), но при этом аллель HLA–B*27:05 ассоциирован с развитием воспалительных поражений суставов, а ассоциация аллеля HLA-B*27:09 с их развитием значительно менее выражена [43–48].

Ассоциация развития воспалительных заболеваний суставов, в том числе псориатического артрита, с носительством HLA-B27 является наиболее значимой и наиболее изученной. В настоящее время известно несколько гипотез, в которых рассматривается патогенетическая роль HLA-B27 в развитии воспалительных заболеваний суставов [8].

Согласно гипотезе артритогенных пептидов, возможной причиной воспалительной реакции, вызванной HLA-B27, является презентация патогенных артритогенных пептидов (то есть экзогенных пептидов, которые достаточно похожи на собственные антигены, чтобы вызвать аутоиммунную реакцию) CD8+ Т-лимфоцитам, в результате чего происходит селекция высокоспецифичных аутореактивных Т-лимфоцитов [49].

Гипотеза открытых конформаций HLA-B27 на клеточной поверхности объясняет ассоциацию аллелей HLA-B*27 с воспалительными заболеваниями суставов тем, что содержащийся в тяжелых цепях белка HLA-B27 цистеин (Cys67) (и, возможно, остатки цистеина в других положениях) способствует образованию незанятых антигенными пептидами открытых конформаций тяжелых цепей HLA-B27 (включая димеры и, возможно, другие формы), которые не образуют комплекс с â2-микроглобулином [50]. Белки HLA-B27 с такими открытыми конформациями экспрессируются на поверхности клеток и участвуют в передаче патогенного сигнала [51–53].

Предложены также другие объяснения патогенетического значения HLA-B*27 в развитии воспалительных заболеваний суставов, помимо канонической функции HLA-B*27 как молекулы, презентирующей антигенный пептид цитотоксическим CD8+ Т-лимфоцитам. Существует также гипотеза, согласно которой причиной развития воспалительной реакции у носителей HLA-B*27 являются неправильное свертывание полипептидной цепи белка HLA-B27, клеточная реакция на несвернутый белок в виде стресса эндоплазматического ретикулума и аутофагия [54]. В данном случае патогенетическое значение имеют физико-химические характеристики молекулы белка HLA-B*27 [55]. Медленная сборка комплексов «антигенный пептид–HLA-B27» предрасполагает клетку к повышению уровня ассоциированной с эндоплазматическим ретикулумом деградации накапливающегося несвернутого белка, индукции реакции на несвернутый белок и аутофагии, особенно когда продукция HLA-B27 повышается во время воспаления [54]. Ассоциированные с заболеванием варианты HLA-B27 олигомеризуются, легче накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме и более восприимчивы к деградации, чем не ассоциированные с заболеванием подтипы HLA-B27 [56–58].

Неправильное свертывание HLA-B27 в эндоплазматическом ретикулуме связывают с наличием в его составе аминокислотного остатка цистеина Cys67 и, как предполагается, с другими молекулярными свойствами тяжелых цепей HLA-B27 [54]. К замедлению свертывания и гомодимеризации полипептидной цепи белка HLA-B27 может также привести неправильное функционирование аминопептидаз эндоплазматического ретикулума и тапазина [59, 60]. Неправильно свернутые белки в эндоплазматическом ретикулуме должны удаляться путем ассоциированной с эндоплазматическим ретикулумом деградации (ERAD). Неэффективная внутриклеточная утилизация неправильно свернутых молекул белка HLA-B27 вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, реакцию на несвернутый белок, что способствует выработке медиаторов воспаления [54, 61].

Вследствие более медленного сворачивания вновь синтезированной альфа-цепи B*27 в эндоплазматическом ретикулуме и запуска реакции на несвернутые белки, а также склонности молекулы HLA-B*27 к развертыванию на поверхности клетки с высвобождением альфа-цепей, которые могут быть распознаны представленным на естественных киллерах и Т-лимфоцитах рецептором KIR3DL2, носительство HLA-B*27 ассоциируется с более интенсивной продукцией ИЛ-23 и активацией Тh17-лимфоцитов [27]. В итоге происходит отбор клона Т-лимфоцитов, реагирующих на собственный пептид, презентируемый Т-лимфоцитам вариантом белка HLA-B*27, ассоциированным с развитием псориатического артрита, с последующей активацией и экспансией этого клона [27].

Кроме того, несмотря на консервативность мотива связывания антигенного пептида для каждого аллеля HLA в некоторых условиях, например, в воспалительной среде или при воздействии некоторых лекарственных препаратов при наличии определенных гаплотипов аминопептидаз эндоплазматического ретикулума ERAP1 и ERAP2, пептидсвязывающая канавка может принять конформацию, которая позволяет связывать нетрадиционные пептиды [59].

Поскольку ассоциацию HLA-B*27 и псориатического артрита не всегда удавалось выявить, был необходим анализ частоты носительства различных вариантов этого аллеля у больных псориатическим артритом. Различные варианты белка HLA-B*27 отличаются аминокислотным составом, что приводит к их структурным различиям, имеющим особое значение, если они затрагивают пептид-связывающие карманы. Было показано, что развитию псориатического артрита наиболее способствует аллель B*27:05:02. Известно, что этот аллель отличается от других аллелей B*27, не ассоциированных с заболеваниями суставов, структурными различиями пептид-связывающего кармана Р9, в результате чего у этих аллелей B*27 различается состав преимущественно связываемых пептидов [27].

Проведенные исследования позволили оценить вероятность развития псориатического артрита у больных псориазом, которую рассчитывали как произведение отношения распространенности псориатического артрита к псориазу и соответствующих соотношений конкретных аллелей предрасположенности HLA в когортах больных псориатическим артритом и псориазом без артрита. На примере ирландской популяции было рассчитано, что наиболее высока вероятность развития псориатического артрита у больных псориазом при наличии HLA-B*27. В таком случае развитие воспалительного поражения суставов ожидается в 33% случаев. При носительстве HLA-B*39:01 развитие псориатического артрита ожидается в 28% случаев, а при носительстве HLA-C*06 — в 5% случаев [20].

Заключение

К настоящему времени определены аллели генов HLA, ассоциированные с развитием псориатического артрита, при этом в исследованиях не выявлено, что эти аллели вносят значимый вклад в развитие псориатического поражения кожи. Механизм проявления патологического эффекта белков HLA, которые кодируются аллельными вариантами генов HLA, предрасполагающими к развитию псориатического артрита, состоит в том, что они презентируют Т-лимфоцитам собственные пептиды организма человека или подобные им. Это формирует репертуар Т-лимфоцитов, которые приводят к аутоиммунному ответу, ориентированному на антигены, расположенные в тканях сустава [20].

Данные о вкладе генов HLA в формирование предрасположенности к развитию псориатического артрита могут быть использованы для прогнозирования развития псориатического поражения суставов у больных псориазом. Известны также аллели генов HLA, носительство которых ассоциировано с определенными формами псориатического артрита — аксиальным артритом, дактилитом, энтезитом, развитием эрозивного поражения, анкилозов, деформаций суставов. В то же время ассоциация аллельных вариантов генов HLA с определенными формами псориатического артрита снижает вероятность ее выявления при обследовании больных псориатическим артритом без проведения анализа клинических характеристик болезни, что делает необходимой точную клиническую характеристику воспалительного поражения суставов. Имеющиеся данные о различной частоте встречаемости аллелей HLA в генетически различных популяциях требуют определения частоты носительства аллелей генов HLA, участвующих в формировании предрасположенности к развитию псориатического артрита, с учетом этнического происхождения изучаемой популяции.

Следует также подчеркнуть, что псориатический артрит является полигенным заболеванием, и наличие аллелей предрасположенности к его развитию, локализующихся в геноме за пределами HLA, как правило, увеличивает вероятность развития заболевания по причине влияния определенных аллельных полиморфизмов генома [62, 63]. Стоит отметить, что наиболее точным методом прогнозирования развития псориатического артрита в настоящее время является применение критерия полигенного риска (polygenic risk score) [64].

Участие авторов: все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Концепция и дизайн статьи, одобрение окончательной версии статьи — А.А. Кубанов; анализ литературы, сбор и обработка материала, написание текста статьи — В.В. Чикин; концепция, дизайн, подготовка текста статьи — А.Э. Карамова; концепция, дизайн, подготовка текста статьи — Л.Ф. Знаменская; анализ литературы, сбор и обработка материала, написание текста статьи — О.Г. Артамонова; анализ литературы, сбор и обработка материала, подготовка текста статьи — Д.А. Вербенко.

Authors' participation: all authors made a significant contribution to the search and analytical work and preparation of the article, read and approved the final version before publication.

Concept and design, final approving the article — Alexey A. Kubanov; literature analysis, data collection, analysis, and interpretation, writing an article — Vadim V. Chikin; concept and design development, data analysis and interpretation, writing an article — Arfenya E. Karamova; data analysis and interpretation, writing an article — Lyudmila F. Znamenskaya; literature analysis, data collection, analysis, and interpretation, writing an article — Olga G. Artamonova; data collection, analysis, and interpretation, writing an article — Dmitry A. Verbenko.

About the authors

A. A. Kubanov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Россия, Moscow

V. V. Chikin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, Moscow

A. E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

Cand. Sci. (Med.)

Россия, Moscow

L. F. Znamenskaya

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: znaml@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-2553-0484
SPIN-code: 9552-7850

MD, Dr. Sci. (Med.)

Россия, Moscow

O. G. Artamonova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: artamonova_olga@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3778-4745
SPIN-code: 3308-3330

junior research associate

Россия, Moscow

D. A. Verbenko

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: verbenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1104-7694
SPIN-code: 8261-6561

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, Moscow

References

Supplementary files