The peripheral blood regulatory T-cells analysis as a criterion for assessing the therapy efficacy and a prognostic marker for the duration of remission of psoriasis

Cover Page

Cite item

Abstract

Background. The recently discovered regulatory T-cells CD4+CD25+FOXP3+CD127low (Treg-cells) plays an important role in sustaining immune tolerance. These cells demonstrated a significant tremendous potential in suppressing the pathological immune response associated with various autoimmune diseases, including psoriasis vulgaris (VP).

Aims. To find the role of Treg-cells in VP pathogenesis and to show the possible use of the Treg-cells analysis for diagnosis, remission duration prediction and measurement of therapeutic effectiveness.

Materials and methods. We studied 60 VP patients (35 females and 25 males) aged 18–55. The patients were diagnosed with VP at advanced, remedial and retrogressive phases (28, 19 and 13 participants, respectively). The disease severity was assessed with the PASI (Psoriasis Area and Severity Index). The patients were stratified into two groups based on disease duration (less than 20 years, n = 42; over 20 years, n = 28). The study involved 12 VP patients in the advanced stage, whose Treg level was tested prior and after 311 nm UVB course. We followed up the VP patients for two years following the UVB-311 nm phototherapy course to assess the remission duration and the relapse frequency.

Results. We found lower levels of Тreg in patients in the study group. Treg peripheral blood levels in VP patients and in HD were 2.84 ± 1.00% and 4.02 ± 0.73%, respectively. The Treg levels were 2.59 ± 0.68%, 2.82 ± 1.55% and 3.68 ± 1.62% at advanced, remedial and retrogressive stages, respectively. The patients with the VP history less than 20 years demonstrated Treg level of 3.42 ± 1.11% and 2.31 ± 0.62% for patients with VP history over 20 years. We found an inverse correlation between the Treg subpopulation CD4+CD25+FOXP3+CD127low and the VP severity level evaluated with PASI (r = –

0.39). The UVB-311 nm phototherapy resulted in the significant Treg level increase in 12 patients (2.11 ± 0.61% and 3.43 ± 1.02% prior and after therapy, respectively). Subsequently, we revealed the direct correlation (r = 0.88) between the Treg cell level increase in patients prior and after the phototherapy and the duration of remission in this group of the VP patients.

Conclusions. We found decreased in Treg levels in VP patients compared to HD and revealed correlation between Treg-cells level in VP patients and VP phases, duration and the severity of the clinical picture. We demonstrated Treg feasibility as a laboratory indicator of VP therapy treatment with the example of 311 nm UVB and as a predict factor of remission duration.

Full Text

Обоснование

Псориаз — хроническое кожное заболевание, характеризующееся полиморфизмом клинической картины и оказывающее значительное влияние на качество жизни пациентов [1, 2]. В настоящий момент продолжаются активные дискуссии об аутоиммунной природе псориаза и роли регуляторных Т-клеток, а именно субпопуляции CD4+CD25+FOXР3+CD127low рег), в патогенезе заболевания. Регуляторные Т-клетки (Трег) функционируют в качестве противовеса эффекторных Т- и В-лимфоцитов и являются важным звеном в поддержании иммунотолерантности. Качественный и количественный анализ Т-регуляторных клеток уже демонстрировал свою эффективность при изучении патогенеза таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, диабет 1-го типа и рассеянный склероз — при всех этих заболеваниях выявлялся дефект Трег-клеток [3–8]. Выявленный дефект может быть связан как с возможным нарушением функциональной активности Трег [9], так и с неустойчивостью Трег-клеток в очаге аутоиммунного воспаления. Дополнительную роль в нарушении функциональной активности может сыграть наличие патогенетических Т-клеток, которые становятся резистентными к Трег-опосредованной супрессии [10].

При изучении роли Трег-клеток в патогенезе аутоиммунных заболеваний дополнительно производилась количественная оценка уровня гена белка транскрипционного фактора FOXP3, важного элемента супрессивной функции Трег [11, 12]. Было выявлено, что снижение функциональной активности Трег коррелирует со снижением уровня FOXP3. Более того, иммунодефицитный IPEX-синдром (Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии), рассматриваемый в рамках аутоиммунного процесса, обусловлен мутацией гена FOXP3 [13]. Все эти данные подтверждают теорию о том, что неисправность FOXP3 приводит к остро протекающему воспалительному процессу как у мышей, так и у людей [11].

Для Трег-клеток специфическими маркерами являются CD4+CD25+FOXP3+CD127low. Известно, что Трег-клетки экспрессируют на поверхности низкий уровень рецептора к ИЛ-7 (CD127) [14, 15]. При этом экспрессия CD127 обратно коррелирует с экспрессией FOXP3 и супрессивной активностью CD25high Tрег [16]. Нативные (нТрег) CD4+CD25+FOXP3+ зарождаются в тимусе, тогда как индуцированные Трег могут образовываться в периферической крови из циркулирующих CD4+CD25lowFOXP3– T-клеток [17].

На мышиных моделях была продемонстрирована способность Трег ингибировать как запуск, так и прогрессирование уже некоторое время протекающего аутоиммунного процесса [19–22]. Так, например, выращенные ex vivo CD4+CD25+ T-клетки обладают выраженной in vitro супрессивной способностью даже в присутствии параллельно выращенных ex vivo Т-эффекторных клеток.

Еще одним аргументом в пользу теории о ключевой роли Трег-клеток в поддержании иммунотолерантности является эффективность адоптивной терапии с использованием нТрег-клеток для лечения различных аутоиммунных заболеваний [21]. В частности, Kohm и соавт. [18] продемонстрировали роль Трег-клеток в ингибировании обострения экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей типа C57BL/6 с использованием MOG35–55-специфической мышиной модели рассеянного склероза (РС).

При изучении патогенеза вульгарного псориаза (ВП) отдельным вопросом остается зависимость стадий течения ВП от уровня Трег-клеток в периферической крови. Ранее Хайрутдинов и соавт. [24] выявили более высокий уровень Трег-клеток в периферической крови больных псориазом в прогрессирующей стадии по сравнению со здоровыми донорами. Более того, значимой разницы между уровнем Трег в прогрессирующей стадии и в период ремиссии не наблюдалось вовсе. Вместе с тем было установлено, что количество мРНК FOXP3+ в очагах высыпаний в прогрессирующей стадии в 10 раз больше, чем в коже здоровых доноров.

Будучи ключевым звеном патогенеза псориаза, Трег-клетки количественно реагируют на медикаментозную терапию. Более того, продолжительная ремиссия связана со стабилизацией Трег-клеток и наступлением баланса между патогенетическими клетками памяти и эффекторными клетками [25]. По окончании терапии моноклональными антителами (инфликсимаб, этанерцепт, эфализумаб) у больных псориазом наблюдается повышение уровня CD4+CD25+FOXP3+ клеток как в крови, так и в коже. Схожие данные были получены и при лечении адалимумабом [26–28]. В свою очередь, Quaglino и соавт. [28] выявили, что терапия этанерцептом способствует подавлению избыточной супрессорной активности со стороны Th1/Th17 по отношению к Трег-клеткам. Furuhashi и соавт. [12] оценили уровень Трег-клеток в крови больных псориазом до и после фототерапии. Исходно пациенты с индексом PASI > 90 имели в крови гораздо большее количество Трег-клеток, чем пациенты с меньшим PASI. Были получены данные о том, что УФБ-терапия способна индуцировать продукцию Трег-клеток [25]. В другом исследовании Kubo с соавт. [30] доказали, что ПУВА-терапия существенно повышает количество Трег-клеток в крови и возвращает функциональную активность Трег-клеток в нормальное состояние у больных псориазом. Разница в количественном приросте числа Трег-клеток у пациентов при получении различных видов терапии может объяснить, почему при некоторых подходах к лечению (метотрексат или циклоспорин) ремиссия менее продолжительная, чем при других (алефацепт и УФБ) [25]. И, что более важно, определение уровня Трег-клеток может помочь спрогнозировать эффективность выбранной терапии [26, 29]. Так, Kotb и соавт. [31] провели сравнительную оценку эффективности регулирования уровня Трег-клеток у больных псориазом на фоне разных терапевтических методик: фототерапии узкополосным ультрафиолетовым излучением (УФБ-311 нм), адалимумабом и локальным применением комбинации бетамезона и кальципотриола. По результатам проточной цитометрии в первом случае отмечался рост числа Трег-клеток как в периферической крови, так и в псориатических очагах. При приеме адалимумаба число Трег оставалось неизменным, а положительная динамика со стороны клинической картины объяснялась снижением уровня Th17. На фоне местной терапии отмечалось как снижение уровня Th17, так и повышение уровня Трег.

Цель исследования: обосновать клиническими и иммунологическими методами применение анализа уровня Трег-клеток как критерия оценки эффективности терапии вульгарного псориаза (ВП) и возможного маркера продолжительности ремиссии после проведенного курса терапии.

Методы

В проспективном наблюдательном контролируемом исследовании приняли участие 60 пациентов c диагнозом «вульгарный псориаз (ВП)» (женщин — 35, мужчин — 25) в возрасте от 18 до 55 лет, наблюдавшихся в Клинике кожных и венерических болезней им. В. А. Рахманова Сеченовского Университета. У 28 больных отмечалась прогрессирующая, у 19 — стационарная, у 13 — регрессирующая стадия. Критерием исключения являлось наличие у исследуемых больных псориатической эритродермии, псориатического артрита, аутоиммунных заболеваний, кроме ВП, лечение системными кортикостероидами в течение последнего месяца, а также лечение иммуносупрессивными препаратами и иммуноглобулинами и/или моноклональными антителами в анамнезе. Для определения степени тяжести для каждого пациента высчитывался индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index). У 10 больных индекс PASI составил 7,57 ± 2,32%, что соответствовало легкой степени тяжести, у 22 пациентов индекс был равен 16,42 ± 2,73%, что свидетельствовало о средней степени тяжести, и у 28 больных он составлял 27,41 ± 6,11%, что указывало на тяжелое течение ВП. Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от длительности заболевания (42 пациента — менее 20 лет, 18 пациентов — 20 лет и более).

Для каждого участника исследования определялся уровень субпопуляции Трег CD4+CD25+FOXР3+CD127low в периферической крови. Для этого периферическую кровь (5–10 мл) больных ВП, находящихся на разных клинических стадиях, и здоровых доноров набирали в пробирки с антикоагулянтом K3 ЭДТА. Окрашивание лимфоцитов соответствующими антителами проводили с использованием набора реагентов для иммунофенотипирования 7-Color-Immunophenotyping Kit, human компании Miltenyi Biotec, Германия. Цитометрический анализ Т-регуляторных лимфоцитов CD4+CD25+FOXP3+CD127low проводили на проточном цитометре MACS Quant (Miltenyi Biotec, Германия). Для статистической обработки использовалась программа Statsoft Statistica 8.0. Достоверными считали различия при р < 0,05.

В качестве наглядной демонстрации возможности применения анализа уровня Трег-клеток для оценки эффективности той или иной терапевтической методики мы решили наглядно показать, как при помощи определения уровня Трег-клеток можно оценить эффективность фототерапии ВП. В исследовании приняли участие 20 пациентов, находящихся в прогрессирующей и стационарной стадиях, у которых уровень Трег-клеток в периферической крови определили дважды: до и после курса УФБ-311 нм, состоящего из 15–20 процедур.

Дополнительно мы провели наблюдение за пациентами с ВП на протяжении двух лет после завершения курса фототерапии УФБ-311 нм для оценки продолжительности ремиссии.

В качестве контрольной группы нами были обследованы 42 здоровых донора, соответствующих больным основной группы по возрасту и полу. Для этого у участников группы однократно был исследован уровень Трег-клеток сыворотки периферической крови.

Этическая экспертиза

Протокол заседания локального комитета по этике ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) № 09-17 от 11.10.2017. Все участники исследования выразили письменное информированное добровольное согласие.

Результаты

В результате проведенного исследования было установлено, что в крови всех обследованных больных ВП число регуляторных Т-клеток CD4+CD25+FOXР3+CD127low (Трег) было снижено относительно здоровых лиц. Количество Трег в периферической крови больных ВП составило 2,84 ± 1,00%, в то время как в крови здоровых доноров — 4,02 ± 0,73%.

При анализе крови больных ВП на разных стадиях заболевания (прогрессирующей, стационарной, регрессирующей) было установлено, что количество Трег возрастало по мере регрессирования процесса. Так, в прогрессирующей стадии количество Трег составило 2,59 ± 0,68%, в стационарной стадии отмечался прирост Трег до 2,82 ± 1,55% (р < 0,05). Максимальное количество Трег наблюдалось в регрессирующей стадии 3,68 ± 1,62% (рис. 1).

 

Рис. 1. Определение уровня Трег в периферической крови больных ВП на разных стадиях и у здоровых доноров

 

Также в ходе исследования нами было сопоставлено количество Трег у больных с разной продолжительностью заболевания. Было установлено, что количество Трег обратно пропорционально длительности процесса. У группы пациентов, страдающих ВП менее 20 лет, показатель составил 3,42 ± 1,11%, а у страдающих 20 лет и более — 2,31 ± 0,62%. Таким образом, установлена обратная корреляционная зависимость (r = –0,46) между количеством Трег в периферической крови и длительностью заболевания: чем больше протекает ВП, тем ниже уровень Трег (рис. 2).

 

Рис. 2. Обратная взаимосвязь между уровнем CD4+CD25+FOXP3+CD127low Трег и длительностью вульгарного псориаза

 

Также нами была обнаружена обратная корреляция между количеством субпопуляции Трег CD4+CD25+FOXP3+CD127low и степенью тяжести ВП, которая оценивалась при помощи индекса PASI (r = –0,39): чем тяжелее процесс, тем ниже уровень Трег в периферической крови пациентов (рис. 3).

 

Рис. 3. Обратная корреляция (r = –0,39) между уровнем CD4+CD25+FOXP3+CD127low Трег и тяжестью вульгарного псориаза

 

По окончании курса фототерапии УФБ-311 нм у 20 пациентов отмечался достоверно значимый прирост уровня Трег (2,11 ± 0,61% до начала терапии и 3,43 ± 1,02% после).

При дальнейшем наблюдении за пациентами, прошедшими курс фототерапии УФБ-311 нм, было установлено, что у 4 (20%) пациентов обострение наступило менее чем через 6 месяцев после окончания фототерапии. У 7 (35%) человек обострение возникло через 6–12 месяцев. У 5 (25%) пациентов ремиссия продолжалась более 12, но менее 18 месяцев. У 3 (15%) пациентов обострение возникло спустя 19–20 месяцев ремиссии. На протяжении 24 месяцев после окончания курса фототерапии обострения не отмечалось только у 1 (5%) пациента (рис. 4).

 

Рис. 4. Распределение больных вульгарным псориазом, получавших фототерапию УФБ 311 нм, по продолжительности ремиссии

 

В ходе дальнейшего наблюдения за пациентами, прошедшими курс фототерапии УФБ-311 нм, нами была выявлена прямая корреляция (r = 0,88) между приростом уровня Трег-клеток до начала и по окончании курса фототерапии с продолжительностью ремиссии (таблица, рис. 5).

 

Рис. 5. Прямая корреляционная связь (r = 0,88) между приростом уровня CD4+CD25+FOXP3+CD127low Т-клеток после фототерапии УФБ 311 нм и продолжительностью ремиссии у больных вульгарным псориазом

 

Таблица. Прирост уровня Трег и продолжительность ремиссии у больных вульгарным псориазом после фототерапии УФБ 311 нм

Table. Treg level increase and duration of remission in patients with psoriasis vulgaris following UVB 311 nm phototherapy

Пациент №

Прирост уровня Трег

рег до лечения — Трег после лечения)

Продолжительность

ремиссии, месяцы

1

0,32

4

2

0,43

4

3

0,41

5

4

0,52

5

5

0,38

6

6

0,61

7

7

0,54

7

8

0,6

10

9

0,58

10

10

0,64

11

11

0,72

11

12

1,01

12

13

0,99

14

14

1,05

16

15

1,01

16

16

1,12

17

17

1,63

19

18

1,72

20

19

1,88

20

20

1,71

26

 

Обсуждение

В ходе исследования нами не было установлено, что количество Трег-клеток в крови больных ВП превышает количество Трег-клеток в крови здоровых доноров. Полученные результаты не подтверждают ранее полученные отечественными исследователями В. Р. Хайрутдиновым и соавт. [24] результаты, что может объясняться использованием в настоящем исследовании более современных и потому более чувствительных реагентов, а также иными критериями включения в исследование пациентов с псориазом, в частности, по возрастному признаку и клиническим формам псориаза. Также нами было установлено, что количество Трег-клеток в сыворотке периферической крови больных ВП постепенно нарастает при переходе прогрессирующей стадии в стационарную и затем в регрессирующую. Эти данные подтверждают ранее выдвинутую теорию иностранных авторов о влиянии Трег-клеток на стадийность ВП [32].

Нами была продемонстрирована обратная корреляция между длительностью заболевания и количеством Трег, содержащихся в периферической крови больных ВП, что также находит свое подтверждение в исследованиях патогенеза других аутоиммунных заболеваний [33]. Возможно, что длительно протекающий аутоиммунный процесс вызывает истощение регуляторных механизмов у данной категории больных. Установленная в ходе исследования обратная корреляция между количеством Трег у больных ВП и тяжестью клинической картины является следствием активации аутоиммунного процесса, что выражается в большей распространенности кожного воспалительного процесса, появлении или увеличении количества кожных псориатических высыпаний, что численно отражается при помощи индекса PASI. В этом исследовании нами была продемонстрирована возможность применения цитометрического анализа в качестве критерия оценки эффективности терапии на примере пациентов, прошедших курс УФБ-311 в рамках терапии ВП, что хорошо соотносится с ранее проведенным исследованием Kotb и соавт. [31].

Заключение

Все полученные данные свидетельствуют о ключевой роли Трег-клеток в патогенезе ВП и дают предпосылки для разработки новых способов использования анализа Трег-клеток сыворотки крови в диагностике, разработке персонифицированной терапии и оценке эффективности лечения больных псориазом.

Участие авторов: разработка дизайна исследования, прочтение и одобрение направления рукописи на публикацию — О.Ю. Олисова; получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста статьи — В.В. Гудова.

Authors' participation: concept and design development, read and approved the submission of the manuscript for publication — Olga Yu. Olisova; obtaining data for analysis, analysis of the received data, writing the text of the article — Vladislava V. Gudova.

×

About the authors

Olga Yu. Olisova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olisovaolga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2482-1754
SPIN-code: 2500-7989
Scopus Author ID: 55829948600

MD, Dr. Sci. (Med), Professor

Russian Federation, Trubetskaya str., 8, bldg 2, 119991, Moscow

Vladislava V. Gudova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: lakmus1991@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8175-7886
SPIN-code: 1443-1090

graduate student

Russian Federation, Trubetskaya str., 8, bldg 2, 119991, Moscow

References

  1. Олисова О. Ю., Гаранян Л. Г. Эпидемиология, этиопатогенез и коморбидность при псориазе — новые факты. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2017;20(4):214–219 [Olisova OY, Garanyan LG. Epidemiology, etiopathogenesis, comorbidity in psoriasis — new facts. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases. 2017;20(4):214–219 (In Russ.)] doi: 10.18821/1560-9588-2017-20-4-214-219
  2. Augustin M, Reich K, Glaeske G, Schaefer I, Radtke M. Co-morbidity and age-related prevalence of psoriasis: Analysis of health insurance data in Germany. Acta Derm Venereol. 2010;90(2):147–151. doi: 10.2340/00015555-0770
  3. Kukreja A, Cost G, Marker J, Zhang Ch, Sun Zh, Lin-Su K, et al. Multiple immuno-regulatory defects in type-1 diabetes. J. Clin. Invest. 2002;109(1):131–140. doi: 10.1172/JCI13605
  4. de Kleer IM, Wedderburn LR, Taams LS, Patel A, Varsani H, Klein M, et al. CD4+CD25 bright regulatory T-cells actively regulate inflammation in the joints of patients with the remitting form of juvenile idiopathic arthritis. J. Immunol. 2004;172(10):6435–6443. doi: 10.4049/jimmunol.172.10.6435
  5. Crispin JC, Alcocer-Varela J, de Pablo P, Martínez A, Richaud-Patin Y, Alarcón-Segovia D. Immunoregulatory defects in patients with systemic lupus erythematosus in clinical remission. Lupus. 2003;12(5):386–393. doi: 10.1191/0961203303lu368oa
  6. Valencia X, Yarboro C, Illei G, Lipsky PE. Deficient CD4+CD25high T regulatory cell function in patients with active systemic lupus erythematosus. J. Immunol. 2007;178(4):2579–2588. doi: 10.4049/jimmunol.178.4.2579
  7. Lyssuk EY, Torgashina AV, Soloviev SK, Nassonov EL, Bykovskaia SN. Reduced number and function of CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T-cells in patients with systemic lupus erythematosus. Adv. Exp. Med. Biol. 2007;601:113–119. doi: 10.1007/978-0-387-72005-0_12
  8. Venken K, Hellings N, Thewissen M, Somers V, Hensen K, Rummens JL, et al. Compromised CD4+CD25(high) regulatory T-cell function in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis is correlated with a reduced frequency of FOXP3-positive cells and reduced FOXP3 expression at the single-cell level. Immunology. 2008;123:79–89. doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02690.x
  9. Buckner JH. Mechanisms of impaired regulation by CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) regulatory T-cells in human autoimmune diseases. Nature Rev. Immunol. 2010;10(12):849–59. doi: 10.1038/nri2889
  10. Afzali B, Edozie FC, Fazekasova H, Scottà C, Mitchell PJ, Canavan JB, et al. Comparison of regulatory T-cells in hemodialysis patients and healthy controls: implications for cell therapy in transplantation. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;8(8):1396–1405. doi: 10.2215/CJN.12931212
  11. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. FOXP3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T-cells. Nature Immunol. 2003;4(4):330–336. doi: 10.1038/ni904
  12. Williams LM, Rudensky AY. Maintenance of the FOXP3-dependent developmental program in mature regulatory T-cells requires continued expression of FOXP3. Nature Immunol. 2007;8(3):277–284. doi: 10.1038/ni1437
  13. Gambineri E, Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr. Opin. Rheumatol. 2003;15(4):430–435. doi: 10.1097/00002281-200307000-00010
  14. Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z, Szot GL, Lee MR, Zhu S, et al. CD127 expression inversely correlates with FOXP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells. J Exp Med. 2006;203(7):1701–1711. doi: 10.1084/jem.20060772
  15. Seddiki N, Santner-Nanan B, Martinson J, Zaunders J, Sasson S, Landay A, et al. Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activated T-cells. J. Exp. Med. 2006;203(7):1693–1700. doi: 10.1084/jem.20060468
  16. Hartigan-O'Connor DJ, Poon C, Sinclair E, McCune JM. Human CD4+ regulatory T-cells express lower levels of the IL-7 receptor alpha chain (CD127), allowing consistent identification and sorting of live cells. Immunol Methods. 2007;319(1-2):41–52. doi: 10.1016/j.jim.2006.10.008
  17. Yadav M, Stephan S, Bluestone JA. Peripherally induced tregs — role in immune homeostasis and autoimmunity. Front. Immunol. 2013;4:232. doi: 10.3389/fimmu.2013.00232
  18. Rossetti M, Spreafico R, Saidin S, Chua C, Moshref M, Leong JY, et al. Ex vivo-expanded but not in vitro-induced human regulatory T-cells are candidates for cell therapy in autoimmune diseases thanks to stable demethylation of the FOXP3 regulatory T-cell-specific demethylated region. J. Immunol. 2015;194(1):113–124. doi: 10.4049/jimmunol.1401145
  19. Bach JF, Chatenoud L. Tolerance to islet autoantigens in type 1 diabetes. Annu Rev Immunol. 2001;19:131–161. doi: 10.1146/annurev.immunol.19.1.131
  20. Kohm AP, Carpentier PA, Anger HA, Miller SD. Cutting edge: CD4+CD25+ regulatory T-cells suppress antigen-specific autoreactive immune responses and central nervous system inflammation during active experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2002;169(9):4712–4716. doi: 10.4049/jimmunol.169.9.4712
  21. Wu AJ, Hua H, Munson SH, McDevitt HO. Tumor necrosis factor-alpha regulation of CD4+CD25+ T-cell levels in NOD mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(19):12287–12292. doi: 10.1073/pnas.172382999
  22. Hoffmann P, Ermann J, Edinger M, Fathman CG, Strober S. Donor-type CD4(+)CD25(+) regulatory T-cells suppress lethal acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. J Exp Med. 2002;196(3):389–399. doi: 10.1084/jem.20020399
  23. Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, Musset L, Sakaguchi S, Amoura. Human FOXP3+ regulatory T-cells in systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2011;10(12):744–755. doi: 10.1016/j.autrev.2011.05.004
  24. Хайрутдинов В. Р., Михайличенко А. Ф., Мухина М. С., Самцов А. В., Имянитов Е. Н., Иванов А. М. Роль Т-регуляторных клеток в патогенезе псориаза. Вестник дерматологии и венерологии. 2011;87(5):78–85. [Khairytdinov VR, Michailchenco AF, Mukhina MA, Samtsov AV, Imyanitov EN, Ivanov AM. The role of T-regulatory cells in the pathogenesis of psoriasis. Vestnik dermatologii i venerologii. 2011;87(5):78–85 (In Russ.)] doi: 10.25208/vdv1068
  25. Kagen MH, McCormick TS, Cooper KD. Regulatory T-cells in psoriasis. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006;(56):193–209. doi: 10.1007/3-540-37673-9_12
  26. Richetta AG, Mattozzi C, Salvi M, Giancristoforo S, D'epiro S, Milana, et al. CD4+CD25+ T-regulatory cells in psoriasis. Correlation between their numbers and biologics-induced clinical improvement. Eur J Dermatol. 2011;21(3):344–348. doi: 10.1684/ejd.2011.1362
  27. Keijsers RR, van der Velden HM, van Erp PE, de Boer-van Huizen RT, Joosten I, Koenen HJ, et al. Balance of Treg vs. T-helper cells in the transition from symp- tomless to lesional psoriatic skin. Br J Dermatol. 2013;168(6):1294–1302. doi: 10.1111/bjd.12236
  28. Quaglino P, Bergallo M, Ponti R, Barberio E, Cicchelli S, Buffa E, et al. Th1, Th2, Th17 and regulatory T-cell pattern in psoriatic patients: modulation of cytokines and gene targets induced by etanercept treatment and correlation with clinical response. Dermatology. 2011;223(1):57–67. doi: 10.1159/000330330
  29. Furuhashi T, Saito C, Torii K, Nishida E, Yamazaki S, Morita A. Photo(chemo) therapy reduces circulating Th17 cells and restores circulating regulatory T-cells in psoriasis. PLoS One. 2013;8(1):e54895. doi: 10.1371/journal.pone.0054895
  30. Kubo R, Muramatsu S, Sagawa Y, Saito C, Kasuya S, Nishioka A, et al. Bath-PUVA therapy improves impaired resting regulatory T-cells and increases activated regulatory T-cells in psoriasis. J Dermatol Sci. 2017;86(1):46–53. doi: 10.1016/j.jdermsci.2017.01.001
  31. Kotb IS, Lewis BJ, Barker RN, Ormerod AD. Differential effects of phototherapy, adalimumab and betamethasone-calcipotriol on effector and regulatory T-cells in psoriasis. Br J Dermatol. 2018;179(1):127–135. doi: 10.1111/bjd.16336
  32. Soler DC, Sugiyama H, Young AB, Massari JV, Mccormick TS, Cooper KD. Psoriasis patients exhibit impairment of the high potency CCR5+ T regulatory cell subset. Clin Immunol. 2013;149(1):111–118. doi: 10.1016/j.clim.2013.06.007
  33. Елисеева Д. Д., Завалишин И. А., Быковская С. Н., Федорова Т. Н., Карандашов Е. Н., Трунова О. А. Регуляторные Т-клетки CD4+CD25+FOXР3+ у больных ремитирующим рассеянным склерозом. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011;5(2):9–13. [Eliseeva DD, Zavalishin IA, Bykovskaya SN, Fedorova TN, Karandashov EN, Trunova OA. Regulatory T-cells CD4+CD25+FOXР3+ in patients with remitting multiple sclerosis. Annaly Klinicheskoy I Experimental’noy Nevrologii (In Russ.)]

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig. 1. The level of CD4+CD25+FOXP3+CD127low Tregs in VP patients peripheral blood in different stages compared to HD

Download (474KB)
2. Fig. 2. The inverse correlation between Treg level and the disease duration

Download (463KB)
3. Fig. 3. The inverse correlation between Treg level and the disease duration

Download (252KB)
4. Fig. 4. Distribution of the patients with psoriasis vulgaris who received UVB 311 nm phototherapy by the remission duration

Download (291KB)
5. Fig. 5. The direct correlation (r = 0.88) between the level of CD4+CD25+FOXP3+CD127low T-cells following UVB 311 nm phototherapy and the remission duration in patients with psoriasis vulgaris

Download (434KB)

Copyright (c) 2022 Olisova O.Y., Gudova V.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies