Advancements in clinical developments in neo/adjuvant drug therapy for resectable melanoma: ASCO Annual Congress – June 2022

Full Text

Введение

В России в рамках федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями» поставлены государственные задачи, предусматривающие значительное снижение смертности от новообразований, в том числе злокачественных [1, 2]. Популяризация и внедрение в клиническую практику инновационных технологий лечения резектабельной меланомы полностью отвечают целям федерального проекта.

В Российской Федерации в период с 2008 по 2018 г. заболеваемость меланомой кожи выросла на 28,72% [3]. Одногодичная смертность больных меланомой, по данным за 2019 г., составляла 9,5% [4]. Инициированы интенсивные клинические разработки эффективных способов лечения меланомы, в том числе путем поиска оптимальных режимов применения (включая комбинирование) уже зарегистрированных фармакологических средств.

Опухоли кожных покровов являются наиболее распространенными видами онкологических заболеваний и чаще выявляются у людей со светлым типом кожи по классификации Фитцпатрика (1-й и 2-й фототипы). Наиболее частыми злокачественными опухолями кожи являются базальноклеточная и плоскоклеточная карциномы [5, 6]. Заболеваемость меланомой почти в 7 раз ниже, чем остальными опухолями кожи немеланомной группы в сумме. Однако исходы лечения и прогноз при меланоме по сравнению, например, с базальноклеточной и плоскоклеточной карциномами кожи оказываются гораздо менее благоприятными [6].

В июне 2022 г. состоялся ежегодный конгресс Американского научного общества клинической онкологии (ASCO), на котором были представлены результаты инновационных клинических разработок, в том числе по лекарственному лечению резектабельной меланомы [7, 8].

Целью данного научного исследования стало изучение инновационных клинических разработок по лекарственной терапии меланомы, обсуждавшихся на цифровой платформе MEDTalks.nl (Хильверсюм, Нидерланды, 2022 [8]) в связи с докладом о них на ежегодном конгрессе ASCO — июнь 2022 [8].

Материалы и методы

Данное научное исследование выполнено по результатам поиска в базах цифровой медицинской платформы MEDtalks.nl (Хилверсюм, Нидерланды), PubMed / Medline и Google. В поисковых строках использовались словарные формы: melanoma, clinical trials, ASCO, 2022 и другие. Авторы изучали информационные ресурсы на нидерландском и английском языках по вопросам достижения лучших общих и эстетических/косметических результатов лечения меланомы [9].

Результаты

Ранняя диагностика меланомы является залогом успешного лечения. При диагностике меланомы кожи врачи часто используют правило ABCDE (рис. 1).

 

Рис. 1. Правило ABCDE, применяемое при диагностике меланомы кожи (адаптировано из: Lopes et al 2022 [9]; лицензия на распространение: the Creative Commons Attribution [CC BY] license [https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/])

 

В практике ведения пациентов с кожной формой меланомы все более широкое применение находит системная иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, которые представляют собой специфические антитела (пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб) (рис. 2). Назначение этих антител позволяет усилить иммунный ответ человека в отношении опухолевых клеток. Ингибиторные лекарственные антитела в рассматриваемом случае опосредуют свое действие через рецептор запрограммированной клеточной гибели -1 (PD-1) — пембролизумаб, ниволумаб или цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4 (CTLA-4) — (ипилимумаб) (рис. 2) [10, 11].

На цифровой информационно-образовательной площадке MEDTalks.nl (Хильверсюм, Нидерланды, 2022 [8]), предназначенной для врачей и других медицинских работников, в разделе «Онкология» активно обсуждались итоги ежегодного конгресса ASCO — июнь 2022, включавшие результаты клинических исследований наиболее инновационных схем иммунотерапии больных с резектабельной меланомой [8]: 1) исследование 3-й фазы KEYNOTE-716 [12]; 2) PRADO [13]; 3) NeoTrio [14]; 4) SWOG 1512 [15].

Клиническое исследование SWOG 1512: эффективность неоадъювантной анти-PD-1-терапии у пациентов с резектабельной десмопластической меланомой

Десмопластическая меланома — редкая злокачественная опухоль с наличием плотного фиброзного коллагенового матрикса. Развитие заболевания ассоциировано с обширным воздействием ультрафиолета, приводящего к повышению мутационной нагрузки. Назначение терапии блокаторами PD-1 при десмопластической меланоме часто приводит к хорошим результатам (см. рис. 2) [16].

 

Рис. 2. Механизм действия ингибиторов контрольных точек иммунного ответа; ГКГС — главный комплекс гистосовместимости (адаптировано из: McKean et al 2018 [10]; оригинал изображения заимствован из: Drake et al 2014 [11]; лицензия на распространение: attribution-noncommercial-noderivatives 4.0 international [CC BY-NC-ND 4.0]: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Значение сигнальных путей PD-1 (мишень для антител: пембролизумаб, ниволумаб) и CTLA-4 (антиген для антител — ипилимумаб) заключается в предотвращении развития избыточно сильного иммунного ответа [23]. Блокирующие лекарственные антитела действуют конкурентно и предотвращают связывание естественных лигандов с PD-1 (антитела: пембролизумаб, ниволумаб) или CTLA-4 (антитела: ипилимумаб) рецепторами. Сокращения: PD-1 — рецептор запрограммированной клеточной гибели — 1; PD-L1 — лиганд к PD-1; CTLA-4 — цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4

 

На конгрессе ASCO — июнь 2022 обсуждались результаты изучения эффективности неоадъювантной анти-PD-1-монотерапии в отношении патоморфологической регрессии, что позволяет сократить объем местного стандартного лечения (хирургическая эксцизия и лучевая терапия) десмопластической меланомы [17]. Исследование подтвердило необходимость рассмотрения возможности применения анти-PD-1-терапии до операции, что может способствовать достижению лучших общих и косметологических результатов лечения (рис. 3) [15, 17].

Рис. 3. Дизайн и результаты клинического исследования SWOG 1512 [17]

 

Выживаемость без отдаленных метастазов у пациентов с меланомой IIB и IIC стадий, получавших терапию пембролизумабом, по сравнению с плацебо в адъювантном режиме: исследование 3-й фазы KEYNOTE-716

Анализ ранних результатов двойного слепого исследования 3-й фазы KEYNOTE-716 показал, что включение пембролизумаба (по сравнению с плацебо) в адъювантную схему приводит к статистически значимому улучшению безрецидивной выживаемости у пациентов с резецированной меланомой IIB и IIC стадий по AJCC-8. На конгрессе ASCO — июнь 2022 были представлены новые данные по выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ) и безрецидивной выживаемости при более длительном периоде наблюдения [18].

В исследование включили 976 пациентов после выполнения радикальной резекции меланомы кожи и при условии отрицательных результатов биопсии сторожевых лимфатических узлов. Рандомизация проводилась 1:1 в группы: пембролизумаб 200 мг (2 мг/кг для детей) или плацебо, каждые 3 недели в течение 17 циклов (около 1 года) в первой части исследования. Терапию продолжали до развития рецидива или неприемлемой токсичности.

Пациенты, получавшие плацебо в первой части исследования, или пациенты без прогрессирования в течение 6 месяцев после завершения первой части исследования при рецидиве имели право на получение дополнительных циклов терапии пембролизумабом 1 раз каждые три недели (вторая часть исследования). В промежуточном анализе отсечение данных проводили на 4 января 2022 г.

При медиане наблюдения 26,9 месяца (интервал 4,6–39,2) адъювантная терапия пембролизумабом приводила к значительному улучшению ВБОМ (ОР 0,64, 95% ДИ, 0,47–0,88; P = 0,0029; медиана не достигнута для обеих групп пациентов). ВБОМ в 24 месяца составила 88,1% по сравнению с 82,2%. По мере дальнейшего наблюдения регистрировалось постепенное снижение риска рецидива в группе пациентов, получавших лечение пембролизумабом, по сравнению с плацебо (ОР 0,64, 95% ДИ, 0,50–0,84); 24-месячный показатель безрецидивной выживаемости составил 81,2% по сравнению с 72,8%. Нежелательные явления ≥ 3-й степени тяжести, ассоциированные с любыми причинами, регистрировались у 137 (28,4%) по сравнению с 97 (20,0%) пациентами в группах, получавших пембролизумаб и плацебо соответственно. Нежелательные явления ≥ 3-й степени тяжести, ассоциированные с применением препаратов, наблюдались у 83 (17,2%) по сравнению с 24 (4,9%) пациентами.

Применение лекарственной терапии (исследуемой) не ассоциировалось со смертельными исходами. Иммунные реакции отмечались у 182 (37,7%) по сравнению с 45 (9,3%) пациентами: чаще всего наблюдался гипотиреоз (17,2% по сравнению с 3,7%).

Таким образом, применение пембролизумаба в адъювантной схеме у пациентов после резекции меланомы на IIB и IIC стадиях (высокий риск) значительно улучшает ВБОМ, снижает риск развития рецидива, обеспечивает приемлемый профиль лекарственной безопасности [12, 18].

Данные о выживаемости в исследовании PRADO: изучение подходов к персонализированному, на основе оценки ответа, хирургическому лечению и адъювантной терапии после неоадъювантной терапии ипилимумабом и ниволумабом при резектабельной меланоме III стадии

Сокращение В раннем исследовании OpACIN-neo было показано, что комбинированная схема, включающая 2 цикла лечения ипилимумабом (1 мг/кг) + ниволумабом (3 мг/кг) [I1N3] в неоадъювантном режиме, является достаточно благоприятной в отношении частоты патоморфологического ответа (77%) и частоты развития НЯ 3–4-й степени тяжести (20%) [13, 19].

В исследовании PRADO изучалась возможность безопасного отказа от диссекции лимфатических узлов у пациентов с большим патоморфологическим ответом (≤10% жизнеспособной опухолевой ткани) по оценкам маркерного ЛУ (ILN; то есть ЛУ с наиболее выраженным метастатическим процессом исходно) и может ли назначение дополнительной адъювантной терапии привести к улучшению исходов у пациентов, среди которых не отмечался патоморфологический ответ в неоадъювантном режиме (терапевтическая схема выше, критерий отсутствия патоморфологического ответа: > 50% жизнеспособной опухолевой ткани) [19].

В дизайне клинического исследования PRADO пациенты с меланомой III стадии после маркировки индексного ЛУ получали 2 цикла режима I1N3. Резекция ведущего маркерного ЛУ (с наиболее выраженным очагом поражения) была запланирована на 6-й неделе. В подгруппе пациентов с выраженным патоморфологическим ответом (≤10% жизнеспособной опухолевой ткани) на 2 цикла режима I1N3 терапевтическая диссекция ЛУ не проводилась; пациентам с частичным патоморфологическим ответом (>10 – ≤50% жизнеспособной опухолевой ткани) выполнялась терапевтическая диссекция ЛУ; пациентам подгруппы без патоморфологического ответа (>50% жизнеспособной опухолевой ткани) выполнялась диссекция ЛУ и адъювантная терапия ниволумабом или дабрафенибом плюс траметиниб (D + T) в течение 52 недель ± лучевая терапия.

В период с ноября 2018 г. по январь 2020 г. 99 пациентов были включены в исследование. Этим пациентам было проведено не менее 1 цикла терапии I1N3 в неоадъювантном режиме. На первичном этапе обнаруживалась 72% (95% ДИ 62–80) частота патоморфологического ответа: 60 (61%) пациентов с выраженным патоморфологическим ответом и 11 (11%) пациентов с частичным патоморфологическим ответом (>10 – ≤50% жизнеспособной опухолевой ткани).

Отказ от диссекции ЛУ у пациентов с выраженным патоморфологическим ответом приводил к значительному снижению количества хирургических осложнений и улучшению качества жизни пациентов. Показатель 2-летней выживаемости без рецидива в группе пациентов с выраженным патоморфологическим ответом, которым не выполняли диссекцию ЛУ, составил 93,3%, а частота выживаемости без отдаленных метастазов — 100%. Результаты свидетельствуют в пользу безопасности применения тактики оценки индексного ЛУ и отказа от адъювантной терапии пациентов этой подгруппы [19].

Назначение адъювантной системной терапии пациентам без патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию (>50% жизнеспособной опухолевой ткани) приводило к улучшению безрецидивной выживаемости по сравнению с результатами, полученными в контрольной когорте из исследования OpACIN-neo, что обосновывает необходимость применения системного адъювантного лечения в этой подгруппе пациентов [13, 19].

Выживаемость без отдаленных метастазов в подгруппе пациентов с частичным патоморфологическим ответом составила 63,6%. Это свидетельствует в пользу целесообразности изучения клинической эффективности вариантов адъювантного лечения также и у пациентов с неполным ответом [13, 19].

Рандомизированное клиническое исследование NeoTrio: эффективность неоадъювантной терапии пембролизумабом в монорежиме, в последовательной или синхронной схеме на основе комбинации дабрафениб плюс траметиниб (D +T) у пациентов с резектабельной BRAF-мутированной меланомой III стадии

У 60% российских пациентов с метастатической меланомой выявляются мутации в гене BRAF. В этой популяции пациентов отмечается особенно агрессивное течение опухолевого процесса [20]. Известно, что комбинированная анти-PD(L)-1- и BRAF/MEK-таргетная терапия улучшает выживаемость без прогрессирования при меланоме IV стадии по сравнению с только таргетной терапией и позволяет добиться 5-летней выживаемости у 34% пациентов [21].

Предпочтительнее назначение иммунотерапии в первой линии до прогрессирования, а не BRAF-таргетной терапии в первой линии, так как именно такой режим улучшает общую выживаемость у пациентов с меланомой IV стадии [22]. Также индукционная таргетная терапия (в неоадъюванте до радикального лечения) приносит относительно мало пользы [14, 21].

В исследовании NeoTrio изучалась оптимальная комбинированная схема на основе анти-BRAF-таргетной и анти-PD-1-терапии в неоадъювантных режимах лечения пациентов с меланомой III стадии [14, 21].

В исследовании NeoTrio было рандомизировано 60 пациентов с резектабельной, измеряемой по шкале RECIST BRAFV-600 — мутированной меланомой III стадии (пациенты без переходной стадии). Были сформированы три группы пациентов в соотношении 1:1:1 с целью назначения неоадъювантных схем терапии продолжительностью 6 недель с последующей полной диссекцией ЛУ: A) пембролизумаб в монорежиме (200 мг 1 раз каждые 3 недели x 2 цикла); B) режим последовательного назначения — дабрафениб + траметиниб (150 мг 2 раза в день + 2 мг 1 раз в сутки, ежедневно) в течение 1 недели, после чего назначали пембролизумаб (200 мг x 2 цикла); C) конкурентная (одновременная) схема — дабрафениб + траметиниб + пембролизумаб (дозы такие же, как при последовательной схеме). После выполнения полной лимфодиссекции пациенты получали пембролизумаб на протяжении 46 недель.

Первичной конечной точкой была частота патоморфологических ответов на 6-й неделе. Подробное описание критериев оценки патоморфологических ответов представлено в открытом цифровом регистре клинических исследований под номером NCT02858921, доступном по ссылке [14]. Вторичными конечными точками являлись: частота ответа по шкале RECIST на неделе — 6, бессобытийная выживаемость, выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость, развитие нежелательных явлений и трансляционные конечные точки.

На момент сбора и обобщения данных (2 января 2022 г.) по 20 пациентов в когортах имели аналогичные базовые характеристики; по общим показателям — 42% были женщины, медиана возраста составляла 53 года, у 82% определялась мутация BRAFV600E. Медиана периода наблюдения составила 20 месяцев (95% ДИ 17–31).

Показатели полного патоморфологического ответа (pCR) и частоты патоморфологического ответа (pRR) (подробнее в таблице 1) были самыми высокими в группе С (синхронная/конкурентная терапия: дабрафениб плюс траметиниб плюс пембролизумаб) и равнозначными при сравнении между пациентами в группе А и В (см. табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты клинического исследования (NeoTrio) эффективности неоадъювантной терапии резектабельной меланомы (адаптировано из: Long GV et al 2022 [21])

Table 1. Results of clinical trial (NeoTrio) investigating the neoadjuvant therapy regimens for resectable melanoma (adapted from Long GV et al 2022 [21])

Показатель ответа опухоли на терапию	Монотерапия пембролизумабом (n = 20)	Последовательное назначение BRAF-таргетной терапии и пембролизумаба (n = 20)	Синхронное назначение BRAF-таргетной терапии и пембролизумаба (n = 20)
pRR	11 (55%)	10 (50%)	16 (80%)
pCR	6	4	10
Близко к pCR	2	2	1
pPR	3	4	5
pNR	7	10	3
RECIST ORR/CR	60% / 10%	45% / 0%	70% / 30%
Число событий	7*	6	4^
Число рецидивов при: pCR / близко к pCR/pPR/pNR	0/0/2/3	0/1/0/5	1/0/2/0
Число смертельных исходов	3	1	2
1-годичная БСВ (95% ДИ)	80% (64–100)	80% (64–100)	79% (62–100)

 

События (прогрессирование до операции, рецидив после операции или смерть) чаще регистрировались среди пациентов, включенных в группу А (монотерапия пембролизумабом) в данном первичном анализе (см. табл.). Продолжается оценка характеристик патоморфологического ответа в каждом плече. Наиболее распространенными НЯ, ассоциированными с лекарственной терапией, были усталость (65%, 70%, 70%, А, В, С плечи соответственно), пирексия (0%, 25%, 85%) и сыпь (50%, 35%, 35%). НЯ 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались в 30%, 25% и 55% соответственно; пирексия и гепатит были наиболее частыми явлениями в плече синхронной комбинированной неоадъювантной терапии. Статус операбельности опухоли сохранялся или улучшался после неоадъювантной терапии у 81% пациентов.

Таким образом, синхронное назначение препаратов дабрафениб плюс траметиниб плюс пембролизумаб приводило к наиболее высоким значениям pRR, pCR, хотя вызывало более выраженную токсичность. Рецидивы наблюдались у пациентов с pCR / или ответом, близким к pCR в плечах, получавших BRAF-таргетную терапию, но не среди пациентов, получавших пембролизумаб в монорежиме, что согласуется с предыдущими результатами сравнения эффективности неоадъювантной терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета и BRAF-таргетной терапии. Кроме того, можно сделать вывод о том, что применение короткого курса комбинированной терапии дабрафенибом плюс траметиниб до назначения PD1-терапии не приводит к улучшению параметров результирующего клинического ответа, представленных в таблице [14].

Обсуждение

В наши дни меланома по-прежнему представляет серьезную проблему для систем общественного здравоохранения во многих странах. Меланома является сложным и непредсказуемым заболеванием, уносящим жизни многих тысяч людей по всему миру. Для врача-дерматолога, врача-косметолога критически важно своевременно заподозрить раннюю меланому при обращении пациента с целью раннего, точного и правильного установления стадии, а также других характеристик онкологического процесса. Своевременная диагностика гарантирует достижение лучших результатов лечения.

Результаты обсуждения клинических разработок, представленных на ежегодном конгрессе ASCO — июнь 2022, еще раз демонстрируют, что применение современных лекарственных препаратов с различными мишенями воздействия существенно улучшает результаты лечения пациентов с резектабельной меланомой [8]. Применение новых опций противоопухолевой иммунотерапии в схемах лечения пациентов с меланомой часто приводит к развитию выраженного клинического ответа опухоли. Хотя появление иммунотерапии и таргетной терапии в арсенале лекарственных средств в руках врача привело к росту продолжительности жизни пациентов с меланомой, у некоторых больных, однако, возникают рецидивы или отмечается рефрактерность опухоли к проводимому лечению. Разработка инновационных методов лекарственной терапии остается приоритетной задачей исследовательских программ, что подтверждается большим числом текущих доклинических и клинических испытаний, посвященных поиску методов лечения меланомы.

В современных условиях выбор подходов к лекарственному лечению резектабельной меланомы все чаще обосновывается результатами клинических исследований эффективности и безопасности комбинированных режимов: оптимальные схемы сочетаний «прорывной» иммунной, таргетной и химиотерапии.

Представленные клинические результаты выявляют перспективные алгоритмы лечения резектабельной меланомы. Одновременная имплементация сочетанных режимов и монотерапии в дизайне клинических исследований позволяет проводить инновационную оценку профиля клинической эффективности и безопасности.

Заключение

За последние годы наблюдается серьезный прорыв в разработке новых алгоритмов иммунотерапии меланомы, повсеместное внедрение которых в клиническую практику приведет к дальнейшему снижению смертности от этого частого онкологического заболевания.

About the authors

Dmitry A. Andreev

The State Budgetary Institution «Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Health Department»

Email: AndreevDA@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0003-0745-9474
SPIN-code: 7989-0581

MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Aleksander A. Zavyalov

The Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management of Moscow Health Department; The State Research Center — Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency

Author for correspondence.
Email: AZAV06@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1825-1871
SPIN-code: 5087-2394

МD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow; 23 Marshala Novikova street, 123098, Moscow

References

Supplementary files