Phototherapy combined with systemic agents for mycosis fungoides

Full Text

Введение

Грибовидный микоз (ГМ) — наиболее часто встречающийся подтип первичных Т-клеточных лимфом кожи, относящихся к гетерогенной группе экстранодальных неходжкинских лимфом [1]. Заболевание характеризуется медленным прогрессирующим течением с поэтапной эволюцией клинических проявлений и последующей внекожной генерализацией процесса. Определение стадии заболевания является важным этапом, влияющим на оценку прогноза течения и выбор тактики ведения больного [2]. Наиболее благоприятный прогноз с общей 5-летней выживаемостью 94–78% наблюдается у пациентов на ранних стадиях ГМ (IA–IIA), по мере прогрессирования заболевания от IIB до IVB стадии общая 5-летняя выживаемость снижается с 47 до 18% соответственно [3]. Ведение пациентов с ГМ требует мультидисциплинарного подхода. В соответствии с одобренными Научно-практическим советом Минздрава Российской Федерации клиническими рекомендациями «Грибовидный микоз» (2020) специализированная медицинская помощь больным на ранних стадиях заболевания (IA–IIA) оказывается врачами-дерматовенерологами; на поздних стадиях (IIB–IVB) медицинская помощь, в том числе высокотехнологичная, оказывается врачами-гематологами/онкологами [4]. Для лечения ранних стадий ГМ в настоящее время широко применяются различные методы фототерапии (ПУВА, УФВ-311 нм), которые отражены в российских и зарубежных клинических рекомендациях [4, 5]. При недостаточной эффективности или отсутствии ответа на топические глюкокортикостероиды и фототерапию, согласно российским клиническим рекомендациям, пациентам показано назначение системной терапии, включающей иммунотерапию интерфероном (ИФН) α2b, применение антиметаболита — метотрексат, ингибитора гистондеацетилаз «Вориностат» и различных методов лучевой терапии [4]. По данным метаанализа эффективности различных методов терапии при ГМ, в среднем у 9,2% больных ГМ на ранних стадиях наблюдается отсутствие ответа на фототерапию [6]; общий ответ на монотерапию интерфероном-α достигается в среднем у 70% пациентов, из которых полный ответ наблюдается у 25%, а 30% демонстрируют отсутствие ответа на лечение [7]; общий ответ на терапию малыми дозами метотрексата (25–50 мг) регистрируется лишь в 33% случаев [8]. Применение комбинированных методов лечения — стратегия, призванная повысить клиническую эффективность, расширить терапевтические возможности и потенциально продлить период ремиссии или стабилизации процесса у больных ГМ. В настоящее время в российских клинических рекомендациях указан лишь один вариант комбинированного лечения с использованием ультрафиолетового излучения — применение ПУВА-терапии в сочетании с иммунотерапией интерфероном (ИФН) α2b [4].

Цель настоящего обзора — обобщить литературные данные, посвященные применению комбинированных методов лечения (включая различные методы фототерапии), для выявления потенциально перспективных направлений в терапии больных ГМ.

Методы комбинированной терапии с применением ПУВА-терапии

Сочетание ПУВА-терапии с иммунотерапией интерфероном-α (ИФН-α)

Наиболее широко применяемым методом комбинированной терапии для лечения больных ГМ с использованием фототерапии является сочетание ПУВА-терапии с ИНФ-α. По данным литературы, противоопухолевую активность ИНФ-α в отношении Т-клеточных лимфом кожи связывают с активацией CD8+ Т-клеток, NK-клеток, подавлением активации цитокинов Т-хелперами 2-го типа (Th2) и нормализацией продукции Т-клетками интерлейкина-4 и интерлейкина-5, избыточная экспрессия которого стимулирует пролиферацию эозинофилов (повышение титра эозинофилов в периферической крови связывают с ухудшением прогноза течения заболевания) [9, 10]. Первые упоминания в литературе о применении комбинации ПУВА-терапии с ИНФ-α в лечении больных Т-клеточными лимфомами кожи относится к 1990 г. [11, 12]. T. Kuzel и соавт. (1990) опубликовали результаты сочетанного применения ПУВА-терапии с рекомбинантным ИНФ-α2a у 15 больных Т-клеточными лимфомами кожи, из которых 9 больных были на стадии IB, 6 — на поздних стадиях заболевания; все больные, включенные в исследование, имели в анамнезе неэффективность хотя бы одной линии предшествующей терапии. Авторы сообщают о достижении полной ремиссии у 12 больных (80%), двое (13,3%) достигли частичной ремиссии; средняя продолжительность ответа на терапию составила 13 месяцев [12]. Схожие данные были получены Jr. Roenigk и соавт. (1990) (см. таблицу) [11]. R. Stadler и соавт. (1998) в рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании сравнивали эффективность применения комбинации ПУВА-терапии с ИНФ-α и ИНФ-α в сочетании с ацитретином у больных Т-клеточными лимфомами кожи на стадиях I–II. Исследование продемонстрировало превосходство применения комбинации ПУВА + ИНФ-α — общий ответ на терапию составил 80% (из 40 больных) в группе ПУВА + ИНФ-α и 59,5% (из 42 больных) в группе ИНФ-α + ацитретин; полная ремиссия была зарегистрирована у 28 (70%) и 16 (38,1%) больных соответственно. Авторы отмечают, что время достижения полных ремиссий было короче в группе ПУВА + ИНФ-α (18,6 недели) в сравнении с группой ИНФ-α + ацитретин (21,8 недели) [13]. V. Nikolaou и соавт. (2011) описали опыт применения ПУВА + ИНФ-α у 22 больных Т-клеточными лимфомами кожи, у которых ранее наблюдалась неэффективность проводимой ПУВА-терапии; 19 (86%) больных были с диагнозом ГМ (7 больных на ранних стадиях (IB–IIA)), 3 — с синдромом Сезари (СС). Общий ответ на терапию наблюдался у 15 (68%) больных, из которых у 10 (45%) была зарегистрирована полная ремиссия. Обращает на себя внимание выявленная зависимость между долей достижения полных ремиссий и стадией заболевания — 86% пациентов на ранних стадиях достигли полной ремиссии и лишь 27% на поздних стадиях, из которых наименьшая доля (14%) достижения полных ремиссий наблюдалась у пациентов с III стадией и СС, 37% — на стадии IIB [14]. M.B. Wozniak и соавт. (2009) провели сравнительное исследование эффективности между ПУВА-терапией в монорежиме и комбинацией с ИНФ-α у больных на ранних стадиях ГМ; продолжительность терапии составляла 24 недели в обеих группах лечения, 17 пациентов получали ПУВА-терапию, 12 — комбинацию ПУВА + ИНФ-α. Исследование показало сопоставимый результат достижения полных ремиссий между группами лечения — 13 больных (76,4%) в группе ПУВА-терапии и 9 (75%) в группе ПУВА + ИНФ-α [15]. В 2017 г. отечественными авторами О.Ю. Олисовой и соавт. опубликованы результаты исследования эффективности применения ПУВА + ИНФ-α у 16 больных ГМ на стадиях заболевания IB–IVB. В результате проведенной терапии у 12 (75%) больных на стадиях IB–IIIA отмечалось снижение показателя клинического индекса mSWAT на 90–100%, что было расценено как достижение полной клинической ремиссии заболевания; у 3 (19%) больных (IIIB–IVA стадии) достигнута частичная ремиссия (значение индекса mSWAT сократилось от 50 до 75%); у 1 (6%) больного ГМ на стадии IVB терапия оказалась неэффективна. Учитывая полученные результаты, авторы пришли к выводу, что ПУВА-терапию в сочетании с ИНФ-α можно с успехом применять у больных ГМ независимо от стадии заболевания, однако более выраженный положительный эффект отмечается у больных ГМ на стадиях IB–IIB [16].

 

Таблица. Данные исследований эффективности применения комбинированных методов лечения с применением фототерапии у больных Т-клеточными лимфомами кожи

Table. Efficacy data of сombined treatment with phototherapy in patients with cutaneous T-cell lymphoma

Ссылка	Первый автор	Дизайн исслед.	Метод	Доза ИНФ	Кол-во пациентов	ГМ, %	Общий ответ, %	ПР, %	ЧР, %
11	Roenigk	Просп.	ПУВА + ИНФ-α2а	18–90 × 106 МЕ/нед. (3 р. в нед. в/м)	15	100	93	80	13
13	Stadler	Просп.	ПУВА + ИНФ-α	27 × 106 МЕ/нед. (3 р. в нед. п/к)	40	> 90	80	70	10
14	Nicolaou	Ретросп.	ПУВА + ИНФ-α2b	6–15 × 106 МЕ/нед. (3 р. в нед. п/к)	22	86	68	45	23
15	Wozniak	Просп.	ПУВА + ИНФ-α	27 × 106 МЕ/нед. (3 р. в нед.)	12	100	75	75	0
40	Rupoli	Просп.	ПУВА + ИНФ-α2b	6–18 × 106 МЕ/нед. (3 р. в нед. п/к)	89	100	98	84	14
41	Chiarion-Sileni	Просп.	ПУВА + ИНФ-α2а	9–36 × 106 МЕ/нед. (3 р. в нед. п/к)	63	97	81	75	6
42	Stalder	–	ПУВА + ИНФ-α2а	9–27 × 106 МЕ/нед.	16	81	81	63	18
43	Husken	Ретросп.	ПУВА + ИНФ-α	27 × 106 МЕ/нед.	8	100	51	38	13
44	Mostow	–	ПУВА + ИНФ-α2а	27 × 106 МЕ/нед. (3 р. в нед. п/к)	5	100	100	100	0
45	Singh	Ретросп.	ПУВА + бексаротен	75–300 мг/м2	8	100	75	63	12
30	Whittaker	Просп.	ПУВА + бексаротен	–	48	100	77	31	46
46	Papadavid	Ретросп.	ПУВА + бексаротен	150–300 мг/м2 в день	14	100	67	44	22
27	Thomsen	Просп.	ПУВА + изотретиноин/этретинат	И: 0,5–1,5 мг/кг в день Э: 0,3–1 мг/кг в день	22	100	100	73	27
28	Serri	–	ПУВА + этретинат	1–1,5 мг/кг в день	48	83	79	–	–
47	Delfino	–	ПУВА + бексаротен	150–300 мг в день	22	100	86	47	39

Аббревиатуры: просп. — проспективное исследование; ретросп. — ретроспективное исследование; п/к — подкожно; в/м — внутримышечно; ПР — полная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия.

Abbreviations: Prosp. — prospective study; Retro. — retrospective study; s.k. — subcutaneous; i.m. — intramuscularly; CR — complete remission; PR — partial remission

 

Применение ИНФ-α в комбинированных схемах или монотерапии часто сопряжено с развитием побочных эффектов, которые в ряде случаев носят дозозависимый характер и имеют обратимый характер после отмены препарата [17]. Острые состояния в виде лихорадки, озноба, артралгии и миалгии обычно исчезают в течение первой недели после начала лечения ИНФ-α [17]. В лабораторных показателях чаще всего наблюдаются увеличение печеночных трансаминаз (73% пациентов) [12] и миелосупрессия. Среди конституциональных изменений следует отметить потерю веса, утомляемость, изменения когнитивных функций и настроения, часто приводящие к депрессии. У 20% пациентов развивается гипотиреоз, нередко развивается телогеновая алопеция [17, 18–20].

Сочетание ПУВА-терапии с ретиноидами (бексаротен, изотретиноин, ацитретин, этретинат)

Первые упоминания в литературе об использовании ретиноидов в лечении Т-клеточных лимфом кожи относятся к 1983 г. [21, 22]. Ретиноиды — класс химических соединений, производных витамина А, его метаболитов и синтетических аналогов. Биологические эффекты ретиноидов опосредованы двумя различными семействами внутриклеточных рецепторов: рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидные Х-рецепторы (RXR). В противоопухолевой терапии ретиноиды применяются как модификаторы биологического ответа, не обладающие в отличие от химиотерапии иммуносупрессивным эффектом [23]. Одним из эффектов ретиноидов семейства (RAR) при Т-клеточных лимфомах кожи является усиление производства интерферона-гамма (IFN-γ) через интерлейкин-12 (IL-12), экспрессия которых снижается при прогрессировании ГМ за счет активации цитокинов Т-хелперами 2-го типа (Th2) [24, 25]. Ретиноид (RXR) бексаротен (не зарегистрирован на территории Российской Федерации) согласно исследованиям in vitro способен индуцировать апоптоз Т-клеток, а также снижать миграцию Т-клеток, воздействуя на молекулы адгезии [26, 27].

Ретиноиды применяются для лечения Т-клеточных лимфом кожи как в монорежиме, так и в комбинации с другими методами терапии [5, 28, 29]. До 1999 г. для лечения Т-клеточных лимфом кожи применяли ретиноиды семейства RAR (этретинат, изотретиноин и ацитретин) [28]; начиная с 1999 г., после одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ретиноида (RXR) бексаротен, зарегистрированного для лечения Т-клеточных лимфом кожи (не зарегистрирован на территории Российской Федерации), применение ретиноидов семейства (RAR) значительно сократилось [5, 28, 30]. K. Thomsen и соавт. (1989), сравнивая эффективность применения изотретиноина в монорежиме и в комбинации с ПУВА-терапией у 69 больных ГМ на ранних стадиях, сообщили об отсутствии существенной разницы в достижении полных ремиссий между группами лечения — 72 и 73% соответственно. Однако авторы подчеркивают, что достижение полной ремиссии в группе изотретиноин + ПУВА наступало быстрее и требовало меньших суммарных доз облучения [31]. Serri F. и соавт. (1990) описали опыт применения этретината в комбинации с ПУВА-терапией у 40 больных ГМ на стадиях IB–IVA (23 (57,5%) на ранних стадиях) и восьми больных СС. Этретинат назначался в дозе 1,0–1,5 мг/кг в течение 2–3 недель с последующим присоединением ПУВА-терапии и переходом на поддерживающую дозу этретината 0,2–0,3 мг/кг после достижения ремиссии заболевания. Ответ на терапию был достигнут у 32 (80%) из 40 больных ГМ и у 6 (75%) из 8 больных СС; у двоих больных ГМ на стадиях IIB–III на фоне лечения наблюдалось прогрессирование заболевания, двое больных СС умерли на поддерживающей терапии [32]. В 2020 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования эффективности применения ацетритина у больных ГМ. V. Nikolaou и соавт. проанализировали данные 128 больных ГМ (118 (92,2%) на ранних стадиях IA–IIA), из которых 28 больных получали монотерапию ацетритином, 100 — различные схемы комбинированного лечения, включая 65 — в сочетании с фототерапией. Доза ацетритина варьировала от 10 до 50 мг/день, в среднем 25 мг ежедневно. Достижение полных ремиссий (ПР) и частичных ремиссий (ЧР) в группе ацетритин + фототерапия превышало аналогичные показатели в группе монотерапии ацетритином — ПР 44,4–34,6%; ЧР 36,5–26,9% соответственно [33]. Пероральный прием ретиноидов семейства (RAR) часто сопровождается развитием побочных эффектов, таких как сухость кожи, хейлит, конъюнктивит и алопеция, степень выраженности которых часто носит дозозависимый характер [28, 34, 35]; в лабораторных показателях часто наблюдается гипертриглицеридемия, которая корректируется снижением дозы ретиноида [28]. S. Whittaker и соавт. (2012) в рандомизированном клиническом исследовании III фазы сравнили эффективность применения монотерапии ПУВА и сочетания ПУВА + бексаротен у 87 больных ГМ на ранних стадиях (IВ–IIA); 41 пациент получал ПУВА-терапию, 46 — комбинацию ПУВА + бексаротен. Общий ответ на терапию составил 77% в комбинированной группе лечения, 71% в группе лечения ПУВА, достижение полных ремиссий также чаще наблюдалось в группе лечения ПУВА + бексаротен — 31,3%, в группе монотерапии ПУВА — 22,2%; прогрессирование заболевания на фоне лечения отмечалось у 3 (6,7%) больных, получавших ПУВА-терапию, и лишь у 1 (2,1%) больного, получавшего комбинированную схему лечения [36]. В 2022 г. опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования применения бексаротена в монотерапии и комбинации с фототерапией у 46 больных Т-клеточной лимфомой кожи в Японии. Все больные получали бексаротен в дозе 300 мг/м² ежедневно в течение 8 недель: 24 — в монотерапии, 22 — в комбинации с фототерапией; примечательно, что в качестве фототерапии исследователи применяли ПУВА-ванны, а 7 (31,8%) больным был назначен метод УФВ-311 нм. Частота достижения общего ответа в обеих группах была сопоставима — 83,3% в группе монотерапии бексаротеном и 81,0% при сочетании с фототерапией; однако было отмечено, что полные ремиссии были зарегистрированы только в группе комбинированного лечения. Следует отметить, что при оценке эффективности терапии на 8-й неделе исследователи дополнительно применяли шкалу оценки тяжести PGA; согласно данным оценки PGA врачами-исследователями, доля ответа на терапию была выше в группе комбинированной терапии (90,5%) в сравнении с монотерапией бексаротеном (77,8%) [37]. Побочные эффекты бексаротена часто выражаются в развитии гипертриглицеридемии (82%), гиперхолистеринемии (30%), лейкопении (11%), у 29% развивается гипотиреоз; следует особо отметить важность контроля триглицеридов, т.к. была выявлена связь высоких показателей триглицеридов с ухудшением ответа на терапию [38–40]. Отсутствуют публикации, посвященные опыту применения ретиноидов в лечении ГМ в российской популяции.

Сочетание ПУВА-терапии с другими методами лечения

В литературе мало работ, посвященных применению ПУВА-терапии в комбинации с другими методами лечения, помимо ретиноидов и препаратов ИНФ-α. S. Dogra и R. Mahajan указывают на возможность комбинации ПУВА-терапии с метотрексатом, однако данных об эффективности метода авторы не приводят [41]. В рекомендациях Американского консорциума по лимфомам кожи (2015) указана возможная комбинация ПУВА-терапии с метотрексатом, однако отмечен высокий риск развития фототоксических реакций и канцерогенеза со ссылкой на работу 1983 г., посвященную терапии ПУВА, метотрексатом и их комбинацией у больных псориазом [42, 43]. В литературе широко представлен опыт применения метотрексата в комбинации с фототерапией в лечении псориаза [44–46], в отношении лимфом кожи имеются лишь единичные описания клинических случаев. Так, Y.R. Woo и соавт. (2013) описали случай успешного применения комбинации метотрексата, ПУВА-терапии и изотретиноина у пациента с ГМ на стадии IIA; пациент в течение 5 недель получал метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю и ПУВА-терапию с максимальной разовой дозой облучения 1,3 Дж/м², однако наблюдался недостаточный ответ, в связи с чем был присоединен к терапии изотретиноин в дозе 20 мг ежедневно, и в течение 6 недель достигнута полная ремиссия заболевания [47]. N. Booken и соавт. (2010) применяли ПУВА-терапию в сочетании с экстракорпоральным фотоферезом и ИНФ-α у 12 пациентов с СС с положительным ответом — 42% больных достигли частичной ремиссии [48].

В 2014 г. опубликован обзор, посвященный применению комбинированной терапии у больных ГМ; авторы проанализировали библиографические базы данных Embase, Cochrane и Medline с целью отобрать оригинальные исследования, опубликованные до декабря 2013 г., которые бы содержали информацию о методе терапии и данные об его эффективности (общий ответ, полные ремиссии, частичные ремиссии). Для анализа были отобраны 28 исследований эффективности применения различных схем комбинированного лечения больных Т-клеточными лимфомами кожи, в том числе 15 (53,5%) с применением фототерапии [11, 13–15, 31, 32, 36, 49–56]. Частота общего ответа при комбинации ПУВА + ИНФ-α находилась в пределах 50–100% (средний показатель 79 ± 16%) и была сопоставима с данными, полученными при анализе эффективности сочетания ПУВА + ретиноиды (см. таблицу). Полученные результаты, привели авторов к заключению, что комбинированные методы лечения с применением ПУВА-терапии не увеличивают показатель общего ответа в сравнении с монотерапией ПУВА, в связи с чем нецелесообразно назначение комбинированных схем больным ГМ на ранних стадиях в качестве первой линии терапии. Однако авторы отмечают, что комбинация ПУВА-терапии с ИНФ-α или ретиноидами может существенно улучшить ответ у больных с ГМ на стадиях IB–IIB, у которых наблюдается недостаточная эффективность применения монотерапии ПУВА [57].

Методы комбинированной терапии с применением УФВ-311 нм

Опубликовано ограниченное число работ, посвященных комбинированным схемам лечения больных ГМ с применением УФВ-311 нм. В ранее упомянутом исследовании A. Morita и соавт. (2022) сообщалось о применении УФВ-311 нм в сочетании с бексаротеном у 7 больных ГМ, однако авторы не уточняют данные эффективности данной схемы, приводя показатели, рассчитанные для общей группы комбинированной терапии бексаротеном с фототерапией [37]. C. D’Acunto и соавт. (2010) опубликовали клинический случай успешного лечения 83-летней пациентки с ГМ на стадии IB, у которой ранее неоднократно применялся метод ПУВА-терапии с последующими 2 эпизодами базальноклеточной карциномы в анамнезе. Учитывая клинико-анамнестические данные, пациентке назначена терапия бексаротеном в дозе 75 мг/день и УФВ-311 нм с разовой дозой не выше 1,6 Дж/см²; за 8 недель терапии была достигнута частичная ремиссия. Авторы отмечают, что данная комбинация позволяет достичь хорошего ответа на терапию у больных ранними стадиями, используя ретиноиды в меньшей дозе, чем при монотерапии бексаротеном (300 мг/день), что снижает риск развития нежелательных явлений на фоне применения ретиноидов [58]. L. Michele и соавт. (2007) также сообщают об эффективности комбинации бексаротена и УФВ-311 нм у пациента с ГМ на стадии IB с распространенными пятнистыми, инфильтративно-бляшечными высыпаниями и с сопутствующей офтальмологической патологией, ограничивающей назначение ПУВА-терапии. Пациент проходил курс УФВ-311 нм с режимом 3 раза в неделю в сочетании с ежедневным применением мази триамцинолон 0,1% 2 раза в день с выраженной положительной динамикой в виде почти полного регресса высыпаний; однако по истечении месяца на фоне продолжающегося курса УФВ-311 началось прогрессирование кожного патологического процесса, в связи с чем к терапии УФВ-311 нм был присоединен бексаротен в дозе 75 мг/день с последующим увеличением дозы до 150 мг/день. На фоне комбинированной терапии отмечалось выраженное улучшение, однако в связи с усугублением имеющейся сердечной недостаточности пациент был госпитализирован в профильное отделение и курс УФВ-311 нм был прерван (ежедневный прием бексаротена в дозе 150 мг был сохранен). На фоне монотерапии бексаротеном отмечалось ухудшение клинической картины, которое регрессировало после возвращения процедур УФВ-311 нм, что свидетельствует об эффективности синергии двух методов терапии у данного пациента [59]. В Японии T. Shimauchi и соавт. (2007) проведено исследование влияния комбинированной терапии УФВ-311–312 нм с интерфероном-γ (ИФН-γ) и монотерапии УФВ-311–312 нм на уровень хемокинов Th1 и Th2 в сыворотке больных ГМ. УФВ-311–312 нм и ИФН-γ получали 12 больных (стадии IB, IIB, III); 3 (стадии IB, IVA) — монотерапию УФВ-311–312. ИФН-γ больные получали ежедневно в дозе 2–8 × 10⁶ МЕ продолжительностью от 1 до 4 недель; терапия УФВ-311–312 нм проводилась 3 раза в неделю с начальной дозой 50% от индивидуальной минимальной эритематозной дозы с последующим повышением 10–20% на каждой процедуре. Достижение полных ремиссий было зарегистрировано только в группе комбинированной терапии — 4 (33,3%) больных (2 из которых были с III стадией заболевания); частичные ремиссии — 6 (50%) на комбинированном лечении, 2 (66,6%) — на монотерапии; отсутствие ответа наблюдалось у 1 больного в каждой группе. Авторы обнаружили, что терапия ИФН-γ в комбинации или в монорежиме [60] способна влиять на повышение концентрации хемокинов Th1 и практически не оказывает влияния на звено Th2 [61]. M. Fujii и соавт. (2010) описали пациента в возрасте 81 года с первичной кожной γä Т-клеточной лимфомой с вовлечением яичка, которому проводилась терапия УФВ-311 нм в сочетании с метотрексатом в дозе 17,5 мг 1 раз в неделю с выраженным положительным эффектом; рецидива не наблюдалось в течение 6 месяцев после проведенной терапии [62]. Сообщений о применении у больных ГМ сочетаний УФВ-311 нм с интерфероном-α или метотрексатом в российских и зарубежных библиографических базах данных не найдено.

Обсуждение

Литературные данные по эффективности комбинированных схем терапии ГМ с использованием ПУВА-терапии весьма неоднозначны. По данным ряда исследований, показатель общего ответа между группами комбинированного лечения и монотерапии ПУВА был сопоставим, что демонстрирует отсутствие преимущества комбинированных схем лечения над ПУВА-терапией [57]. Вместе с тем D. Humme и соавт. (2014) указывают на невозможность стратификации пациентов в зависимости от наличия предшествующей ПУВА-терапии или другой терапии и ее эффективности, что повлияло на полученные результаты [57]. Лишь в двух приведенных в нашем обзоре исследованиях критерием включения пациентов являлась неэффективность ранее применяемых методов фототерапии и/или системных препаратов; продемонстрирована значимая доля достижения полных ремиссий при проведении комбинированной терапии ПУВА + ИНФ-α, однако авторы обращают внимание на зависимость достижения полных ремиссий от стадии заболевания (доля существенно снижается на III и IV стадиях) [12, 14].

Преимуществами применения ПУВА-терапии в комбинации с системными препаратами являются более быстрое достижение клинической эффективности и, как следствие, снижение необходимой суммарной дозы облучения, а также назначение более низких доз ретиноидов в сравнении с монотерапией [13, 31]. Вопрос эффективности комбинированных схем лечения ГМ с применением УФВ-311 нм остается недостаточно изученным, несмотря на известные преимущества: низкий канцерогенный риск по сравнению с ПУВА-терапией, нет необходимости в приеме фотосенсибилизаторов, вызывающих побочные явления, зачастую приводящих к отмене лечения, возможность применения у больных с офтальмологической патологией [65–67] и доказанную эффективность в терапии ряда дерматозов, в частности псориаза, имеющего общие иммунологические механизмы развития с ГМ [68–70].

Так, R. Mahajan и соавт. (2010) продемонстрировали более высокую эффективность комбинации УФВ-311 с метотрексатом по сравнению с монотерапией (достижение показателя эффективности PASI 75 составило 95 и 70% соответственно) [71]. Проведение рандомизированных клинических исследований, унифицированных по схемам назначения терапии и критериям включения, затруднено в связи орфанностью заболевания и, как следствие, малыми выборками и неоднородностью дизайна исследований, что приводит к отсутствию доказательств высокой достоверности эффективности применения тех или иных схем лечения ГМ, в том числе с применением фототерапии [57, 63, 64]. W. Soonthornchai и соавт. (2021) опубликовали результаты исследования влияния терапии УФВ-311 нм и метотрексата на экспрессию miR-155, miR-135b и miR-125b в коже больных псориазом и выявили статистически значимое снижение уровня miR-155 на фоне терапии метотрексатом (p < 0,01) и УФВ-311 нм (p < 0,05) [72]. Предполагается, что микро-РНК-155 (miR-155) обладает проонкогенными свойствами, стимулирующими процесс пролиферации в клетках, и служит «мостом» между доброкачественными воспалительными и онко-пролиферативными процессами. Учитывая вовлечение miR-155 в механизмы опухолевого развития и значительное увеличение его экспрессии по мере прогрессирования ГМ [73], можно предположить потенциальную эффективность применения комбинации метотрексата с УФВ-311 нм в лечении больных ГМ, что нуждается в проведении дополнительных исследований.

Заключение

Учитывая хронический прогредиентный характер течения ГМ, необходимость следования тактике ведения больных, направленной на максимально длительное сохранение собственного иммунного ответа, не прибегая к химиотерапии, важным направлением исследований является поиск новых методов и/или подходов к лечению, которые позволили бы расширить терапевтические возможности в лечении данной патологии. Принимая во внимание недоступность ряда лекарственных средств в Российской Федерации, с успехом применяемых в международной клинической практике (ретиноид (RXR) бексаротен для системного и местного применения, мехлорэтамин и кармустин), особенно актуален вопрос дальнейшего изучения эффективности различных методов терапии с применением ультрафиолетового излучения в сочетании с метотрексатом и изотретиноином.

About the authors

Anastasiia A. Vorontsova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nastasia08@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3129-0050
SPIN-code: 8334-2890

Junior Research Associate

Russian Federation, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow

Arfenya E. Karamova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, Cand. Sci. (Med.) Assistant Professor

Russian Federation, Korolenko str., 3, bldg 6, 107076, Moscow

References

Supplementary files