DNA METHYLATION PROFILE AND EXPRESSION OF THE PHYLLAGRIN GENE IN PATIENTS WITH ATOPIC DERMATITIS: CASE-CONTROL STUDY



Cite item

Full Text

Abstract

Background: Atopic dermatitis (AtD) is one of the most common inflammatory skin diseases, affecting up to 20,0% of children and 2,0–8,0% of adults worldwide. Patients with atopic dermatitis usually have dry skin and itching, they are at higher risk of developing asthma, as well as allergic rhinitis. Features of the clinical course of AtD are associated with both interaction of genes and influence of environmental factors. Studying epigenetic mechanisms could provide understanding of the most likely mechanisms by which environmental factors influence gene expression and contribute to the development of AtD. The aim of the study is to conduct a comprehensive molecular genetic analysis (assessment of the level of global DNA methylation  and expression of the filaggrin gene (FLG)) in patients with moderate to severe AtD. Material and methods: The case-control study was conducted from January, 2022, through June 2022. A total of 32 patients with AtD and 6 healthy volunteers were recruited. The level of global DNA methylation in blood samples of patients with AtD and healthy individuals was assessed. The filaggrin gene (FLG) expression was measured by polymerase chain reaction in blood samples. Results: A hypermethylation of the genome in patients with AtD is 2.3 times higher than the methylation of genome in controls (p=0,003). FLG gene (exon 3 position 7-8 and exon 1) expression in patients with AtD is decreased compared to control group. Conclusion: Interaction between genomic changes which are associated with mutations in key barrier and immune genes and environmental factors plays a fundamental role in the AtD pathogenesis. The current study found that the epigenome of AtD patients differs from healthy individuals. The study of pathogenetic mechanisms is the basis for the development of new methods of targeted therapy for this socially significant dermatosis.

Full Text

Атопический дерматит (АтД) - одно из наиболее распространённых воспалительных заболеваний кожи, которое поражает до 20,0% детей и 2,0–8,0% взрослых по всему миру. В промышленно развитых странах в течение последних трёх десятилетий распространенность АтД возросла в 3 раза [1-3].

Данный дерматоз обычно дебютирует на первом году жизни в 50,0% случаев течение первых 6 месяцев, у части пациентов проходит спонтанно, у некоторых сохраняться во взрослом возрасте и приобретает тяжелое течение. Кроме того, растет число пациентов с поздним дебютом АтД.

Выделяют следующие типы АтД: экзогенный (extrinsic) и эндогенный (intrinsic). Экзогенный или аллергический АтД характеризуется высокими уровнями общего IgE в сыворотке и наличием специфических IgE к аллергенам окружающей среды и пищевым аллергенам, тогда как эндогенный или неаллергический АтД демонстрирует нормальные значения общего IgE и отсутствие специфических IgE. Экзогенный атопический дерматит является классическим типом с высокой распространенностью, частота эндогенного атопического дерматита составляет примерно 20,0 % с преобладанием у лиц женского пола [4]. Однако согласно исследованию C. Flohr et al. (2011), частота атопии у пациентов с АтД варьирует от 47,0% до 75,0% [5].

Для пациентов с диагнозом АтД характерными симптомами являются сухая кожа, избыточная трансэпидермальная потеря воды, дисфункция эпидермального барьера с повышенной проницаемостью [6-8]. Кожа большинства пациентов с АтД преимущественно колонизирована золотистым стафилококком, что способствует развитию дерматоза [9]. АтД является мультифакторным заболеванием с генетической составляющей [7, 8, 10]. Развитие воспалительной реакции в коже при АтД происходит при участии T-лимфоцитов с преобладанием Th2 иммунного ответа. Кроме Th2-клеток в воспалении с инфильтрацией в очагах поражения участвуют Th1-лимфоциты, а также другие линии Т-клеток, такие как Th17 и Th22, в отличие от псориаза, при котором преобладают Th1- и Th17-лимфоциты [11-14].

Особенности клинического течения АтД связаны как с взаимодействием генов, так и с влиянием факторов окружающей среды, известно более 70 генов, ассоциированных с развитием АтД [15]. Гены, ассоциированные с АтД, можно разделить на следующие группы: гены, влияющие на функцию эпидермального барьера (ген филаггрина (FLG)), гены, влияющие на врожденные иммунные механизмы (гены Th2-ответа: IL-4, IL-5, IL-13), гены, влияющие на адаптивный иммунитет, а именно ген тимусного стромального лимфопоэтина TSLPR, гены, кодирующие алармины, продуцируемые кератиноцитами (интерлейкины ИЛ-25 и ИЛ-33), гены, регулирующие метилирование ДНК (ген KIF3A), гены, регулирующие пути поступления витамина D (гены CYP27A1, CYP2R1, VDR) [15, 16].

Заслуживает внимания ген OVOL1 (овоподобный репрессор транскрипции) – фактор транскрипции, который регулирует экспрессию филаггрина (FLG). Интересно, что гены FLG, OVOL1 и IL13 являются наиболее значимыми генами в возникновении АтД среди 31 восприимчивого локуса генов, о которых сообщалось в мета-анализе полногеномных исследований [17].

Однако описанные выше генетические ассоциации характерны лишь для некоторых пациентов с АтД, а также наблюдаются у здоровых лиц; кроме того, существуют пациенты с неидентифицируемой мутацией. Данная возможность развития заболевания только у части носителей мутации и возникновение у пациентов без мутации обусловлена эпигенетической регуляцией экспрессии генов и является одним факторов в патогенезе АтД, наряду с патогенными мутациями [15].

Эпидемиологические исследования демонстрируют, что несколько факторов окружающей среды приводят к увеличению частоты развития АтД. Наиболее распространенным примером является отсутствие контакта с бактериальными антигенами в детстве, известная гипотеза в этом направлении «гигиеническая теория» [18, 19].

Помимо генома, генетического кода, зашифрованного последовательностью ДНК, наши клетки содержат еще «эпигеном», т. е. «второй код»; высший механизм, контролирующий экспрессию «первого кода». В ядре ДНК обернута вокруг нуклеосом, построенных из щелочных белков, гистонов (H1, H2A, H2B, H3, H4), которые вместе образуют хроматин [6, 7, 10].

Термин «эпигеном» объединяет модификации хроматина, такие как ковалентные модификации гистоновых белков или метилирование ДНК, а также некодирующую РНК-зависимую регуляцию. Эпигеном может влиять на ДНК и гистоновые белки и, следовательно, регулировать экспрессию генов в геноме. Следует подчеркнуть, что эпигенетические изменения не модифицируют сам генетический код, т. е. последовательность ДНК. Однако модификации структуры хроматина могут приводить к активации или ингибированию процесса транскрипции определенных генов и, следовательно, процесс трансляции новой мРНК в полипептидную цепь [15].

Завершение расшифровки генома человека в конце XX века позволило понять зашифрованный код; начаты исследования эпигенома человека [20]. Идентифицировано большое количество механизмов, с помощью которых эпигенетические изменения могут регулировать экспрессию генов:

1) Посттрансляционные изменения гистоновых белков, такие как ацетилирование, фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование, сумоилирование, влияющие на архитектуру хроматина, а также на его плотность и доступность для ферментных комплексов. Ацетилирование гистонов приводит к тому, что хроматин становится более плотно упакованным, что блокирует транскрипцию, тогда как деацетилирование ослабляет структуру хроматина, активируя транскрипцию гена в этом регионе [8, 10, 18, 21].

2) Метилирование, гидроксиметилирование или деметилирование цитозина в последовательностях регуляторных генов (промотор или энхансер), изменяют транскрипцию гена. Основания ДНК цитозин и гуанин при нахождении рядом друг с другом могут осуществлять сайленсинг отдельных генов в результате добавления метильной группы к молекуле ДНК, что приводит к их инактивации и предотвращению транскрипции. Напротив, деметилирование промотора запускает процесс транскрипции и индуцирует экспрессию определенного гена [8, 10, 18, 21].

3) Некодирующие РНК, включая микро-РНК (миРНК), малые интерферирующие РНК (миРНК), длинные некодирующие РНК (лн-РНК) и Pivi-взаимодействующие РНК (пиРНК) также представляют собой важный сигнальный и регуляторный инструмент. Это влияет на процесс транскрипции, а также может изменять экспрессию генов на посттранскрипционных уровнях [8, 10, 18, 21].

Исследованиями было продемонстрировано, что метилирование ДНК играют важную роль в регуляции экспрессии генов. Гипо- и гиперметилирование через геном способствуют изменениям в экспрессии генов [22, 23]. Таким образом, определение статуса метилирования ДНК является важными инструментами в эпигенетических исследованиях. Предположительно у пациентов с АтД наблюдается изменение уровня метилирования участков промотеров генов.

Цель исследования – комплексный молекулярно-генетический анализ, включающий оценку уровня глобального метилирования ДНК и экспрессии гена филлагрина (FLG)) у пациентов с АтД среднетяжелого и тяжелого течения.

Методы

Дизайн исследования

В исследовании случай-контроль в период с января по июнь 2022 г. приняли участие 32 больных с АтД обоих полов. Все пациенты были разделены на две группы по возрастному критерию: 10 пациентов в возрасте от 7 до 17 лет, 22 больных в возрасте с от 18 до 57 лет. Для определения степени тяжести для каждого пациента высчитывался индекс SCORAD. Индекс тяжести SCORAD соответствовал среднетяжелой (SCORAD 25–50) и тяжелой (SCORAD ≥ 50) степени у 28 и 4 пациентов соответственно. В группу контроля было включено 6 здоровых добровольцев, соответствующих больным основной группы по возрасту и полу.

Критерии соответствия

Критерии включения пациентов: возраст от 7 до 60 лет; подтвержденный диагноз АтД в соответствии с общепринятыми международными критериями; информированное согласие пациента, законного представителя (в отношении несовершеннолетнего, не достигшего возраста, установленного частью 2 ст.54 ФЗ от 21.11.2011 г. №323-ФЗ) на проведение исследования, диагностических мероприятий. Критерии исключения: возраст пациента менее 7 или более 60 лет, наличие ВИЧ-инфекции, обострение хронической соматической патологии, отсутствие согласия пациента на участие в исследовании.

Условия проведения

Исследование проведено на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения Свердловской области «Свердловский областной кожно-венерологический диспансер» (ГБУЗ СО СОКВД), г. Екатеринбург.

Продолжительность исследования

В статье представлены результаты первого этапа исследования, полученные за первое полугодие 2022 года.

Описание медицинского вмешательства

От пациентов был произведен забор биоматериала в виде образцов цельной крови (собраны в пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой).  Далее полученный материал использовали для проведения исследований. Комплекс исследований проведен на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) УГМУ.

Анализ уровня метилирования

Для оценки уровней глобального метилирования ДНК применялся количественный метод анализа с использованием 96 луночных микропланшетов (Methylated DNA quantification kit, Sigma Aldrich) (рис 1). Для исследования уровня метилирования ДНК использовались специфические антитела, затем проводилась количественная колориметрия. Измерялось количество метилированной ДНК в образцах, что пропорционально измеренной оптической плотности. В качестве контрольных образцов использовалась тотально метилированная ДНК (Fully methylated DNA, Sigma Aldrich) и отрицательный контроль/ бланк, без какой- либо ДНК. В связи с тем, что уровни глобального метилирования могут варьироваться от ткани к ткани, а также в норме и патологии, образцы были проанализированы в нескольких повторностях, для гарантии того, что генерируемый сигнал идентифицируется в пределах диапазона обнаружения используемого считывателя планшетов. Для детекции сигналов использовался микропланшетный спектрофотометр Multiscan GO, ThermoFisher Scientific. Считывания проводились при OD= 450 nm.

Рис. 1. Постановка реакции иммуноферментного анализа для определения уровня глобального метилирования. Ряд 3 линия F –тотально метилированная ДНК ( к+).

Анализ экспрессии гена FLG

Экспрессию гена FLG изучали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).  Для детекции уровня активности FLG использовали специфические подобранные олигонуклеотидные последовательности гена FLG exon 3.  Реакции проводили в формате Monoplex с использованием мастер - микса (производитель Promega Corporation Instruments). Амплификацию проводили на приборе программируемом термостате «Терцик» с точным алгоритмом в объёме реакционной смеси равной 50 µl c использованием M-Mul-V Taq полимеразы. В ходе ПЦР применялся трехэтапный цикл. Детекцию продуктов амплификации производили методом вертикального агарозного гель электрофореза в 1,5 % геле. В лунки полученного геля помещали 10 µl амплификата. Электрофорез проводили в течение 180 минут при  60 В.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России (протокол заседания № 6 от 18 июня 2021 г.). При проведении исследования соблюдались «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Лица, участвующие в исследовании, заполняли информированное согласие пациента, законного представителя в отношении несовершеннолетнего, не достигшего возраста, установленного частью 2 статьи 54 ФЗ от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» на проведение исследования, диагностических и лечебных мероприятий. Каждый участник исследования получал информационный листок для пациентов, содержащий цель и структуру исследования.

Статистический анализ

Статистический анализ данных проведен в программе RStudio (Version 1.1.419 –2018 RStudio, Inc.). Нормальность распределения значений в группе определяли тестом Шапиро-Уилка. Гомогенность дисперсий оценивалась с помощью теста Бартлетта. Для определения статистически значимых различий количественных параметров двух групп использовался T-критерий Стьюдента. Для попарного сравнения был использован ранговый критерий Манна-Уитни.

Результаты

Рис. 2. Уровень метилирования в крови у пациентов с атопическим дерматитом по отношению к группе контроля.

На рис. 2 представлены данные исследования уровня метилирования в виде диаграммы размаха (box plot). В нашем исследовании у пациентов с АтД наблюдается гиперметилирование генома в 2,3 раза превышающее метилирование пациентов группы контроля (p<0,05). Различия по U-критерию Манна-Уитни статистически значимы (w = 7, p-value = 0,00039)

Рис. 3 Электрофореграмма (А, Б, В) транскриптов гена FLG (экзон 3 позиция 7-8 и экзон 1).

Качественным анализом ПЦР было показано, что уровень экспрессии гена FLG (экзон 3 позиция 7-8 и экзон 1) в опытной группе (АтД) ниже, чем в контрольной (рис 3).

 

Обсуждение

Известно, что эпигенетические механизмы могут регулировать экспрессию генов, одним из таких механизмов является метилирование. Любые отклонения от нормальных глобальных уровней метилирования ДНК наблюдаются при развитии опухолей, неврологических расстройствах, аутоиммунных (дискоидная красная волчанка), сердечно-сосудистых заболеваниях и старении [24, 25].

Анализ литературы показал небольшое количество публикаций по метилированию при АтД. J. Han et al. (2012) изучили уровень метилирования ДНК по всему геному наивных CD4+ Т-клеток у пациентов с псориазом, больных AтД и у здоровых людей, используя метод ChIP-seq. Исследование подтвердило гипометилирование при данных дерматозах по сравнению со здоровым контролем [22].

  1. Rodríguez et al. (2016) исследовали ДНК из цельной крови, Т-клеток, В-клеток, а также пораженного и неповрежденного эпидермиса у пациентов с АтД и здоровых людей. В ходе исследования были установлены различия в метилировании между эпидермисом очагов поражения у пациентов с АтД и здоровым эпидермисом контрольной группы, что частично коррелировало с измененными уровнями транскриптов генов, преимущественно имеющих отношение к дифференцировке эпидермиса и врожденному иммунному ответу [26].

Группа российских исследователей под руководством проф. О.Ю. Олисовой (2020) провели исследование по изучению полногеномных профилей метилирования кожи пациентов с АтД и здоровых людей. Это исследование случай-контроль включало 12 пациентов с АтД и 6 здоровых добровольцев. Уровни метилирования ДНК в образцах кожи анализировали с использованием чипа Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip. В ходе исследования было обнаружено, что профиль метилирования кожи пациентов с АтД значительно отличался от такового у здоровых людей. Дифференциальное метилирование ДНК наблюдалось для генов, участвующих в ряде связанных с АтД процессов, включая регуляцию иммунного ответа, активацию лимфоцитов, пролиферацию клеток, апоптоз и дифференцировка эпидермиса [27].

Эпигенетические изменения играют важную роль в процессах дифференцировки субпопуляций Т-лимфоцитов, значимых в патогенезе АтД. Эпигенетическая активация Th2-лимфоцитов, продуцирующих цитокины IL-4, IL-5 и IL-13, в результате активации фактора транскрипции GATA3 происходит за счет деметилирования промоторов генов IL-13, IL-4 и метилирования гистона H3 в этой области, а также увеличения уровня метилирования промотора гена IFG и снижении уровня ацетилирования гистона H3 в этой области гена. Напротив, активация Th1-лимфоцитов требует метилирования CpG-островков в промоторах генов IL-4, IL-13, IL17A и фактора транскрипции, кодирующего ген RORC, а также деметилирования IFG и TBX21, увеличения уровня ацетилирования и снижения уровня метилирования соответствующих гистонов H3 [28-30]. Деметилирование области в промоторном гене FOXP3, ацетилирование остатка H3 и метилирование, сопровождающееся гиперметилированием гена RORC и метилированием остатка H3, способствует дифференцировке клеток Th0 в направлении регуляторного T (Treg) фенотипа. Напротив, метилирование FOXP3промотора, а деметилирование RORC приводит к дефициту Treg, одной из составляющей патогенеза АтД [18, 30-32].

Данные нашего исследования представленные в статье являются первым этапом обработки результатов, полученные при сравнении биообразцов крови от пациентов с АтД и здоровых контролей. Было установлено, что у пациентов с АтД наблюдается гиперметилирование генома превышающее метилирование пациентов группы контроля, что обусловлено низкой транскрипционной активностью генов. Таким образом, изменение уровня метилирования оказывает влияние на экспрессию генов.

Экспрессия гена FLG

Мутации в гене филаггрина (FLG), который кодирует эпидермальный белок, имеющий решающее значение для полноценного функционирования эпидермального барьера, ранее были идентифицированы как основной предрасполагающий фактор в этиопатогенезе АтД.

Две распространенные мутации потери функции (LOF) (p.R501X и c.2282del4) гена филаггрина (FLG) были идентифицированы в европейских популяциях у пациентов с вульгарным ихтиозом  и атопическим дерматитом [33, 34].

Однако, часть исследований свидетельствуют об относительно низкой частоте нулевых мутаций FLG среди определенных этнических групп таких как азиатские популяции, включая японцев, китайцев корейцев больных AтД потребовали анализа эпигенетической регуляции, которая может контролировать экспрессию FLG без изменения последовательности его ДНК [35-37].

Исследование A.H. Ziyab et al. (2013), в котором авторы сообщают о метилировании ДНК в одном сайте CpG в теле гена FLG, показало значительное взаимодействие с вариантами LOF FLG в отношении риска развития АтД [38].

Исследования J. Lee et al. (2020) in vitro продемонстрировали, что метилирование ДНК в FLG с островковым промотором, отличным от CpG, отвечает за регуляцию транскрипции FLG в недифференцированных клетках эпидермальных кератиноцитов. Частота метилирования в одном CpG-сайте промотора FLG была значительно выше в поврежденном эпидермисе, чем в совпадающем неповрежденном эпидермисе пациентов с тяжелым течением атопического дерматита [23].

Генетическая предрасположенность и экспрессия гена филаггрина потенциально оказывают влияние на дефекты кожного барьера, иммунный дисбаланс и разнообразные тригеры АтД. В свою очередь, такие факторы окружающей среды, как изменение климата, ультрафиолетовые лучи, поллютанты, табачный дым, микробиом кожи и т.п. также снижают экспрессию филаггрина, напрямую повреждают роговой слой кожи и тем самым могут способствовать развитию обострений АтД.

Проведенное нами исследование продемонстрировало, что уровень экспрессии гена FLG (экзон 3 позиция 7-8 и экзон 1) в опытной группе у пациентов с АтД ниже, чем в контрольной. Таким образом, экспрессия гена FLG может быть связана с одним из механизмов патогенеза АтД, запускающих дефицит филаггрина у пациентов с АтД.

Заключение

AтД представляет собой гетерогенное заболевание, при котором взаимодействие между геномными изменениями, связанными с мутациями в ключевых барьерных и иммунных генах, и рядом факторов окружающей среды играет фундаментальную роль в патогенезе. Исследования указывают на важность эпигенетических изменений в развитии данного заболевания. Установлено, что эпигеном больных Атд отличается от здоровых лиц. Глубокое понимание патогенетических механизмов является основой для разработки новых методов таргентной терапии социально значимого дерматоза.

Источник финансирования

Исследование проведено при финансовой поддержке (финансовом обеспечении) Минздрава России в рамках выполнения государственного задания 2021-2023 гг, регистрационный номер 121032400217-9 от 24.03.2021.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.Б. Антонова, О.Г. Макеев, М.А. Уфимцева

Сбор и обработка материала: К.И. Николаева, М.А. Десятова

Статистическая обработка: М.А. Десятова, Мыльникова Е.С.

Написание текста: С.Б. Антонова, М.А. Уфимцева, О.Г Макеев

Редактирование: М.А. Уфимцева, М.С. Ефимова

×

About the authors

Svetlana B. Antonova

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: ant-sveta13@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-5989-1333
SPIN-code: 5873-2280
Scopus Author ID: 57200300072
ResearcherId: Q-3937-2018
https://usma.ru/chairs/kozhnyx-i-venericheskix-boleznej/sotrudniki/

Associate Professor of the Department of Dermatovenereology

Russian Federation, 3 Repina str., Yekaterinburg, 620028, Russia

Marina A. Ufimtseva

Ural State Medical University

Email: mail-m@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4335-9334
SPIN-code: 4753-7210
Scopus Author ID: 57193907271
ResearcherId: B-5916-2018
https://usma.ru/chairs/kozhnyx-i-venericheskix-boleznej/

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Dermatovenerology and Life Safety

Russian Federation, 3 Repina str., Yekaterinburg, 620028, Russia

Oleg G. Makeev

Ural State Medical University;
Institute of Medical Cell Technologies, Yekaterinburg, Russia

Email: larim@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6819-3185
SPIN-code: 9604-8746
Scopus Author ID: 35280158600
ResearcherId: G-5511-2017
https://usma.ru/chairs/medicinskoj-biologii-i-genetiki/

Professor,  Head of the Department of Medical Biology and Genetics

Russian Federation, 620028, G. Ekaterinburg, STR. Repina, 3; 620026, Yekaterinburg, STR. Carla Marca, 22 a

Maria A. Desyatova

Ural State Medical University

Email: mardesyatova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0640-5319
SPIN-code: 4741-2630
https://usma.ru/chairs/medicinskoj-biologii-i-genetiki/

Assistant of the Department of Medical Biology and Genetics

Russian Federation, 3 Repina str., Yekaterinburg, 620028, Russia

Ekaterina S. Mylnikova

Ural State Medical University

Email: e.s.mylnikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8620-4044
SPIN-code: 5101-0075
Scopus Author ID: 57222529229
https://usma.ru/chairs/kozhnyx-i-venericheskix-boleznej/sotrudniki/

Assistant of the Department of Dermatovenerology and Life Safety

Russian Federation, 3 Repina str., Yekaterinburg, 620028, Russia

Kristina I. Nikolaeva

Ural State Medical University

Email: kris-nikol@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5879-2018
SPIN-code: 5428-7774
Scopus Author ID: 5720872191
https://usma.ru/chairs/kozhnyx-i-venericheskix-boleznej/sotrudniki/

PhD, Associate Professor of the Department of Dermatovenerology and Life Safety

Russian Federation, 3 Repina str., Yekaterinburg, 620028, Russia

Maria S. Efimova

Ural State Medical University

Email: msergeevna24@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3295-6686
SPIN-code: 1576-3776
Scopus Author ID: 57214898321
https://usma.ru/chairs/kozhnyx-i-venericheskix-boleznej/sotrudniki/

Assistant of the Department of Dermatovenerology and Life Safety

Russian Federation, 3 Repina str., Yekaterinburg, 620028, Russia

References

  1. Weidinger S, Beck LA, Bieber T, Kabashima K, Irvine AD. Atopic dermatitis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):1. doi: 10.1038/s41572-018-0001-z.
  2. Wollenberg A, Szepietowski J, Taieb A, Ring J. Corrigendum: Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(7):1436. doi: 10.1111/jdv.15719.
  3. Silverberg JI. Atopic Dermatitis in Adults. Med Clin North Am. 2020;104(1):157-176. doi: 10.1016/j.mcna.2019.08.009.
  4. Tokura Y. Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis. J Dermatol Sci. 2010;58(1):1-7. doi: 10.1016/j.jdermsci.2010.02.008.
  5. Flohr C, Yeo L. Atopic dermatitis and the hygiene hypothesis revisited. Curr Probl Dermatol. 2011;41:1-34. doi: 10.1159/000323290.
  6. Løset M, Brown SJ, Saunes M, Hveem K. Genetics of Atopic Dermatitis: From DNA Sequence to Clinical Relevance. Dermatology. 2019;235(5):355-364. doi: 10.1159/000500402.
  7. Bonamonte D, Filoni A, Vestita M, Romita P, Foti C, Angelini G. The Role of the Environmental Risk Factors in the Pathogenesis and Clinical Outcome of Atopic Dermatitis. Biomed Res Int. 2019;2019:2450605. doi: 10.1155/2019/2450605.
  8. Mu Z, Zhang J. The Role of Genetics, the Environment, and Epigenetics in Atopic Dermatitis. Adv Exp Med Biol. 2020;1253:107-140. doi: 10.1007/978-981-15-3449-2_4.
  9. Totté JE, van der Feltz WT, Hennekam M, van Belkum A, van Zuuren EJ, Pasmans SG. Prevalence and odds of Staphylococcus aureus carriage in atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2016;175(4):687-95. doi: 10.1111/bjd.14566.
  10. Martin MJ, Estravís M, García-Sánchez A, Dávila I, Isidoro-García M, Sanz C. Genetics and Epigenetics of Atopic Dermatitis: An Updated Systematic Review. Genes (Basel). 2020;11(4):442. doi: 10.3390/genes11040442.
  11. Rebane A, Akdis CA. MicroRNAs: Essential players in the regulation of inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):15-26. doi: 10.1016/j.jaci.2013.04.011.
  12. Nedoszytko B, Sokołowska-Wojdyło M, Ruckemann-Dziurdzińska K, Roszkiewicz J, Nowicki RJ. Chemokines and cytokines network in the pathogenesis of the inflammatory skin diseases: atopic dermatitis, psoriasis and skin mastocytosis. Postepy Dermatol Alergol. 2014;31(2):84-91. doi: 10.5114/pdia.2014.40920.
  13. Weidinger S, Novak N. Atopic dermatitis. Lancet. 2016;387(10023):1109-1122. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00149-X.
  14. Samotij D, Nedoszytko B, Bartosińska J, Batycka-Baran A, Czajkowski R, Dobrucki IT, Dobrucki LW, Górecka-Sokołowska M, Janaszak-Jasienicka A, Krasowska D, Kalinowski L, Macieja-Stawczyk M, Nowicki RJ, Owczarczyk-Saczonek A, Płoska A, Purzycka-Bohdan D, Radulska A, Reszka E, Siekierzycka A, Słomiński A, Słomiński R, Sobalska-Kwapis M, Strapagiel D, Szczerkowska-Dobosz A, Szczęch J, Żmijewski M, Reich A. Pathogenesis of psoriasis in the "omic" era. Part I. Epidemiology, clinical manifestation, immunological and neuroendocrine disturbances. Postepy Dermatol Alergol. 2020;37(2):135-153. doi: 10.5114/ada.2020.94832.
  15. Nedoszytko B, Reszka E, Gutowska-Owsiak D, Trzeciak M, Lange M, Jarczak J, Niedoszytko M, Jablonska E, Romantowski J, Strapagiel D, Skokowski J, Siekierzycka A, Nowicki RJ, Dobrucki IT, Zaryczańska A, Kalinowski L. Genetic and Epigenetic Aspects of Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci. 2020;21(18):6484. doi: 10.3390/ijms21186484.
  16. Макеев О.Г., Антонова С.Б., Уфимцева М.А., Ефимова М.С., Мыльникова Е.С., Коротков А.В., Шуман Е.А., Сичкар Д.А., Десятова М.А. Современные представления о патогенезе, клинико-иммунологических особенностях и новых методах лечения атопического дерматита. Казанский медицинский журнал. 2022;103(1):100-109. [Makeev O.G., Antonova S.B., Ufimtseva M.A., Efimova M.S., Mylnikova E.S., Korotkov A.V., Shuman E.A., Sichkar D.A., Desyatova M.A. Modern vision of pathogene­sis, clinical and immunological features and new methods of atopic dermatitis treatment. Kazan medical journal. 2022;103(1):100-109. (In Russ.)] doi: 10.17816/KMJ2022-100
  17. Tsuji G, Hashimoto-Hachiya A, Kiyomatsu-Oda M, Takemura M, Ohno F, Ito T, Morino-Koga S, Mitoma C, Nakahara T, Uchi H, Furue M. Aryl hydrocarbon receptor activation restores filaggrin expression via OVOL1 in atopic dermatitis. Cell Death Dis. 2017;8(7):e2931. doi: 10.1038/cddis.2017.322.
  18. Harb H, Renz H. Update on epigenetics in allergic disease. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(1):15-24. doi: 10.1016/j.jaci.2014.11.009.
  19. Kantor R, Silverberg JI. Environmental risk factors and their role in the management of atopic dermatitis. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(1):15-26. doi: 10.1080/1744666X.2016.1212660.
  20. Bernstein BE, Meissner A, Lander ES. The mammalian epigenome. Cell. 2007;128(4):669-81. doi: 10.1016/j.cell.2007.01.033.
  21. Liang Y, Chang C, Lu Q. The Genetics and Epigenetics of Atopic Dermatitis-Filaggrin and Other Polymorphisms. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51(3):315-328. doi: 10.1007/s12016-015-8508-5.
  22. Han J, Park SG, Bae JB, Choi J, Lyu JM, Park SH, Kim HS, Kim YJ, Kim S, Kim TY. The characteristics of genome-wide DNA methylation in naïve CD4+ T cells of patients with psoriasis or atopic dermatitis. Biochem Biophys Res Commun. 2012;422(1):157-63. doi: 10.1016/j.bbrc.2012.04.128.
  23. Lee J, Jang A, Seo SJ, Myung SC. Epigenetic Regulation of Filaggrin Gene Expression in Human Epidermal Keratinocytes. Ann Dermatol. 2020;32(2):122-129. doi: 10.5021/ad.2020.32.2.122.
  24. Козлов В.А. Метилирование ДНК клетки и патология организма. Медицинская иммунология. 2008;10(4-5):307-318. [Kozlov V.A. Methylation of cellular DNA and pathology of the organism. Medical Immunology (Russia). 2008;10(4-5):307-318. (In Russ.)] https://doi.org/10.15789/1563-0625-2008-4-5-307-318
  25. Аскандирова А.Б., Омарбаева Н.А., Абдрахманова А.Ж., Гончарова Т.Г., Оразгалиева М.Г., Әділбай Д.Г., Кадырбаева Р.Е. Роль эпигенетических исследований в диагностике и лечении рака молочной железы. Онкология и радиология Казахстана. 2019;52(2):39-44. [Askandirova A.B., Omarbayeva N.A., Abdrakhmanova A.Z., Goncharova T.G., Orazgalieva M.G., Adylbai D.G., Kadyrbayeva R.E. The role of epigenetic research in diagnostics and treatment of breast cancer. Oncology and radiology of Kazakhstan. 2019;52(2):39-44. (In Russ.)]
  26. Rodríguez E, Baurecht H, Wahn AF, Kretschmer A, Hotze M, Zeilinger S, Klopp N, Illig T, Schramm K, Prokisch H, Kühnel B, Gieger C, Harder J, Cifuentes L, Novak N, Weidinger S. An integrated epigenetic and transcriptomic analysis reveals distinct tissue-specific patterns of DNA methylation associated with atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2014;134(7):1873-1883. doi: 10.1038/jid.2014.87.
  27. Olisova OY, Kochergin NG, Kayumova LN, Zavarykina TM, Dmitriev AA, Asanov AY. Skin DNA methylation profile in atopic dermatitis patients: A case-control study. Exp Dermatol. 2020;29(2):184-189. doi: 10.1111/exd.14064.
  28. Lee DU, Agarwal S, Rao A. Th2 lineage commitment and efficient IL-4 production involves extended demethylation of the IL-4 gene. Immunity. 2002;16(5):649-60. doi: 10.1016/s1074-7613(02)00314-x.
  29. Jones B, Chen J. Inhibition of IFN-gamma transcription by site-specific methylation during T helper cell development. EMBO J. 2006;25(11):2443-52. doi: 10.1038/sj.emboj.7601148.
  30. Potaczek DP, Harb H, Michel S, Alhamwe BA, Renz H, Tost J. Epigenetics and allergy: from basic mechanisms to clinical applications. Epigenomics. 2017;9(4):539-571. doi: 10.2217/epi-2016-0162.
  31. Botchkarev VA, Gdula MR, Mardaryev AN, Sharov AA, Fessing MY. Epigenetic regulation of gene expression in keratinocytes. J Invest Dermatol. 2012;132(11):2505-21. doi: 10.1038/jid.2012.182.
  32. Nedoszytko B, Sokołowska-Wojdyło M, Renke J, Lange M, Trzonkowski P, Sobjanek M, Szczerkowska-Dobosz A, Niedoszytko M, Górska A, Romantowski J, Skokowski J, Kalinowski L, Nowicki RJ. The role of regulatory T cells and genes involved in their differentiation in pathogenesis of selected inflammatory and neoplastic skin diseases. Part III: Polymorphisms of genes involved in Tregs' activation and function. Postepy Dermatol Alergol. 2017;34(6):517-525. doi: 10.5114/pdia.2017.67053.
  33. Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Sandilands A, Campbell LE, Zhao Y, Liao H, Evans AT, Goudie DR, Lewis-Jones S, Arseculeratne G, Munro CS, Sergeant A, O'Regan G, Bale SJ, Compton JG, DiGiovanna JJ, Presland RB, Fleckman P, McLean WH. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet. 2006;38(3):337-42. doi: 10.1038/ng1743.
  34. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee SP, Goudie DR, Sandilands A, Campbell LE, Smith FJ, O'Regan GM, Watson RM, Cecil JE, Bale SJ, Compton JG, DiGiovanna JJ, Fleckman P, Lewis-Jones S, Arseculeratne G, Sergeant A, Munro CS, El Houate B, McElreavey K, Halkjaer LB, Bisgaard H, Mukhopadhyay S, McLean WH. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006;38(4):441-6. doi: 10.1038/ng1767.
  35. Hamada T, Sandilands A, Fukuda S, Sakaguchi S, Ohyama B, Yasumoto S, McLean WH, Hashimoto T. De novo occurrence of the filaggrin mutation p.R501X with prevalent mutation c.3321delA in a Japanese family with ichthyosis vulgaris complicated by atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2008;128(5):1323-5. doi: 10.1038/sj.jid.5701164.
  36. Park J, Jekarl DW, Kim Y, Kim J, Kim M, Park YM. Novel FLG null mutations in Korean patients with atopic dermatitis and comparison of the mutational spectra in Asian populations. J Dermatol. 2015;42(9):867-73. doi: 10.1111/1346-8138.12935.
  37. Cheng J, Wu JJ, Han G. Epidemiology and Characterization of Atopic Dermatitis in East Asian Populations: A Systematic Review. Dermatol Ther (Heidelb). 2021;11(3):707-717. doi: 10.1007/s13555-021-00516-w.
  38. Ziyab AH, Karmaus W, Holloway JW, Zhang H, Ewart S, Arshad SH. DNA methylation of the filaggrin gene adds to the risk of eczema associated with loss-of-function variants. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(3):e420-3. doi: 10.1111/jdv.12000.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Antonova S.B., Ufimtseva M.A., Makeev O.G., Desyatova M.A., Mylnikova E.S., Nikolaeva K.I., Efimova M.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies