PRIMARY MULTIPLE MALIGNANT SKIN TUMORS: MELANOMA AND BASAL CELL CARCINOMA



Cite item

Full Text

Abstract

The incidence of skin melanoma in the world is growing every year. Despite advances in diagnostics, the identification of the primary focus of melanoma in some cases is still difficult. The natural course sometimes manifests only with the appearance of melanoma metastases, which can mimic other diseases. Patient S., 52 years old, was admitted to the FCBRN of FMBA of Russia with complaints on periodic systemic dizziness, headaches of a pressing nature, episodes of speech impairment over the past three months. According to the brain MRI-scan results, a volumetric formation of the left frontal lobe was revealed. Upon examination, two non-pigmented lesions were found on the skin of the scalp and forehead. Due to the presence of focal neurological symptoms, it was decided to remove the brain tumor using neurophysiological monitoring and the scalp skin lesion, with histological verification. Morphological diagnosis of the removed brain tumor was a metastasis of amelanotic epithelioid melanoma. The skin lesion was basal cell carcinoma. Thus, the patient had primarily multiple malignant tumors: metastatic melanoma and basal cell carcinoma. The primary focus of melanoma could not be identified by available noninvasive research methods. The patient was referred to an oncologist to decide on the tactics of further examination and treatment. To date, the patient has been treated according to the scheme sh0876 1 line 1 course of pembrolizumab 400mg IV, cycle 42 days.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Меланома является высокозлокачественной опухолью нейроэктодермального происхождения, исходящей из меланоцитов и склонной к раннему метастазированию в лимфатические узлы, легкие, головной мозг [1-3]. По данным 2021 года в РФ в структуре общей онкологической заболеваемости кожа является ведущей локализацией у лиц обоих полов: без меланомы 11,79%, с меланомой 13,76% [4]. В 2021 году средний показатель заболеваемости меланомой в РФ у мужчин составил 6,77 на 100000 населения, у женщин - 8,74 на 100000 населения [4]. Смертность от меланомы кожи (МК) в РФ в 2021 году составила у мужчин 2,28 на 100000 населения, у женщин - 2,14 на 100000 населения [4]. Динамика показателя смертности от МК в абсолютных числах смертей на 100000 населения в различных возрастных группах у лиц обоих полов в период с 2017 по 2021 годы в РФ представлена на рисунке 1.

По данным за 2021 год в РФ средний возраст пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом МК у лиц обоих полов составил 62,2 года [4]. В 2021 году в РФ было зарегистрировано следующее распределение заболевших МК по стадиям: стадия I – 36,0%, стадия II – 43,5%, стадия III - 11,0%, стадия IV - 8,5%, стадия не установлена - у 0,9% [5]. Среди впервые заболевших, активно заболевание выявлено у 27,8% пациентов [5]. В РФ в период за 2011-2021 годы кумулятивный риск развития МК у лиц обоих полов (возраст 0-74) вырос с 0,45 до 0,52 [4]. Несмотря на то, что меланома является наименее распространенной злокачественной опухолью кожи, более 80% смертей от всех злокачественных образований кожи приходится на ее долю [6, 7]. Метастазы меланомы в головной мозг встречаются с частотой от 15 до 40% от всех локализаций метастазов меланомы и являются причиной более 50% летальных исходов у пациентов [8, 9].

В Европе средний показатель заболеваемости меланомой составляет 10-25 новых случаев на 100000 населения, в США - 20-30 новых случаев на 100000 населения, в Австралии, где наблюдается очень высокая заболеваемость, 50-60 новых случаев на 100000 населения. В мире в последние годы наблюдается рост заболеваемости МК среди лиц в возрасте старше 60 лет, особенно среди мужчин в отдельных частях Европы [10, 11]. Заболеваемость МК продолжает увеличиваться во всех возрастных группах и, по прогнозам, ожидается сохранение этой тенденции в течение следующих десятилетий [10]. В США в период с 2006 по 2010 годы средний возраст пациентов на момент постановки диагноза МК составил 61 год [3]. Выше представленные данные свидетельствуют о ежегодном увеличении заболеваемости МК, что подтверждает актуальность данной проблемы для мирового здравоохранения [12].

Несмотря на увеличение заболеваемости, трудности диагностики и лечения меланомы, удельный вес пациентов, живущих пять и более лет после постановки диагноза, увеличивается в связи с улучшением выживаемости пациентов благодаря достижениям современной терапии. В связи с этим возрастает количество пациентов, у которых кроме МК, могут развиться другие злокачественные образования [13]. Учет первично множественных злокачественных опухолей (ПМЗО) в государственной отчетности РФ ведется с 1991 года [14]. В 2021 году в РФ впервые выявлено 58217 ПМЗО (39,9 на 100000 населения), что составляет 10,0% от всех впервые выявленных злокачественных образований [4]. ПМЗО кожи по данным ряда авторов встречаются в 4,2-24% случаев от всех ПМЗО [13, 15]. В государственной отчетности все злокачественные немеланомные опухоли кожи, включая базальноклеточный рак, учитываются в совокупности, что делает невозможным проанализировать статистические данные по отдельной нозологии. По данным ряда авторов, при ПМЗО кожи сочетание базальноклеточного рака с меланомой встречается в 6,72% - 40,9% случаев [16, 17]. Представленная неутешительная статистика ПМЗО у пациентов требует пристального внимания не только врачей-дерматовенерологов, но и врачей, работающих в первичном звене здравоохранения, терапевтов, неврологов. В рамках указа Президента РФ от 21.07.2020 №474 «О национальных целях развития Российской Федерации на период до 2030 года» реализуется Национальный проект «Здравоохранение». Приоритетными задачами проекта являются снижение смертности населения от всех причин до 11,5 случаев на 1000 человек населения к 2030 году и повышение ожидаемой продолжительности жизни до 78 лет. Реализовать поставленную задачу должен помочь в том числе федеральный проект «Борьба с онкологическими заболеваниями». Однако в 2021 году по сравнению с 2020 годом в РФ отмечен рост показателя общей смертности на 14,4% - до 16,7 случая на 1000 человек населения (в 2020 году - 14,6 случая на 1000 человек населения), число умерших составило 2441,6 тысяч человек и увеличилось на 303 тысяч человек [18]. Для снижения смертности пациентов необходимо усилить меры по выявлению злокачественных опухолей кожи, в первую очередь МК, на I-II стадиях и своевременной маршрутизации пациентов в онкологические учреждения.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациентка С., 52 года поступила 24.08.2022 года в ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России с жалобами на периодическое головокружение, головные боли диффузного давящего характера, общую слабость, эпизоды нарушения речи в течение последних трех месяцев.

Anamnesis morbi: со слов пациентки в мае 2019 года заметила новообразования на коже волосистой части головы и лба, которые никак не беспокоили. В начале 2022 года стала испытывать головную боль диффузного давящего характера, в августе 2022 года по результатам проведения МРТ головного мозга выявлено объемное образование левой лобной доли, интенсивно накапливающее контраст с наличием масс-эффекта на передние рога боковых желудочков, с зоной массивного перифокального отека (Рис. 2).

Пациентка проконсультирована нейрохирургом, рекомендовано удаление опухоли с последующей гистологической верификацией диагноза. Постоянно принимает: дексаметазон 8 мг утром в/м, омепразол 20 мг 2 раза в день, ацетазоламин 250 мг утром через день, индапамид 2,5 мг утром, лизиноприл 5 мг эпизодически при повышении АД.

Anamnesis vitae: росла и развивалась по возрасту. Гинекологический анамнез: четыре беременности, двое родов. Менопауза с 50 лет. Полип цервикального канала. Наличие у родственников кожных заболеваний: у родной тети МК. Наличие в анамнезе туберкулеза, вирусного гепатита, венерических заболеваний отрицает. Прививки по возрасту. Травмы отрицает, оперирована по поводу нарушения оттока мочи в детстве. Избыточную инсоляцию отрицает. Перенесенные заболевания: ОРВИ, ветряная оспа. Аллергологический анамнез не отягощен. Хронический пиелонефрит вне обострения.

Status praesens: состояние удовлетворительное. Кожный покров и видимые слизистые нормальной окраски. Дыхательная система: дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких, хрипы не выслушиваются, ЧД 16 в минуту. Сердечно-сосудистая система: тоны сердца приглушены, ритм правильный, пульс 78 ударов в минуту. АД 110/70 мм рт. ст. Пищеварительная система: живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Мочевыделительная система: мочеиспускание свободное, безболезненное. Неврологический статус: сознание ясное, ШКГ-15 баллов. Ориентирована во всех сферах адекватно. Менингеальной симптоматики нет. Зрение снижено вдаль, миопия. Глазные щели OD=OS, зрачки OD=OS, фотореакции живые. Корнеальный и роговичный рефлексы живые. Движения глазных яблок не ограничены. Диплопию отрицает, страбизма нет, нистагма нет. Чувствительность на лице не снижена, точки выхода тройничного нерва безболезненны при пальпации. Сила жевательных мышц сохранена. Лицо симметричное. Слух не снижен. Дисфонии, дисфагии, дизартрии нет. Глоточный и рвотный рефлексы сохранены, мягкое небо подвижное, язычок не девиирует. Язык по средней линии. Мышечный тонус не изменен. Парезов нет. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно с двух сторон. Патологические стопные знаки справа. Сухожильные рефлексы с рук и ног D > S, живые. Нарушений чувствительности нет. Нарушений функций тазовых органов нет.

Status localis: на коже волосистой части головы в лобной области образование размером 10 мм х 18 мм в диаметре, телесного цвета, края валикообразно приподняты, в центре изъязвление. На коже лба слева над бровью образование кожи размером 7,9 мм х 9 мм в диаметре, телесного цвета, края валикообразно приподняты.

РЕЗУЛЬТАТЫ ФИЗИКАЛЬНОГО, ЛАБОРАТОРНОГО И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, проведенных пациентке до операции, представлены в таблице 1.

Диагноз клинический предварительный: образование левой лобной доли головного мозга.

Фоновое заболевание: образования кожи волосистой части головы и лба.

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст., контролируемая артериальная гипертензия, риск развития ССО 3. Целевой уровень АД менее 135/85 мм рт. ст. ХБП С2 СКФ (по формуле CKD-EPI): 81 мл/мин/1,73м2. Хронический пиелонефрит вне обострения. Полип цервикального канала.

План лечения: подготовка к микрохирургическому удалению опухоли, голод, очистительная клизма, компрессионные чулки. Назначения: стол общий, режим палатный, кеторол в/м 2,0 при болях, омепразол 20 мг 2 раза в сутки, дексаметазон 8 мг утром в/м, ацетазоламин 250 мг утром через день, индапамид 2,5 мг утром, лизиноприл 5 мг утром, транквезипам 1 мг 14.08.22 на ночь однократно в качестве премедикации.

Операция 25.08.2022: микрохирургическое удаление опухоли левой лобной доли с применением нейрофизиологического мониторинга. Лучевая нагрузка 3,34 мзВ. Удаление образования кожи волосистой части головы в лобной области. Весь удаленный материал отправлен на прижизненное патолого-анатомическое исследование. Состояние пациентки после операции стабильное, кровопотеря составила 100 мл. В неврологическом статусе без дополнительного очагового дефицита. По контролю МРТ головного мозга состояние после костно-пластической трепанации черепа в левой лобной области по поводу оперативного удаления опухоли левой лобной доли с признаками выраженного вазогенного отека в левых лобной и островковой долях с распространением на мозолистое тело и формированием участка гипоперфузии латерально от полости. Дислокация срединных структур вправо до 0,5 см. Вклинение левой поясной извилины под фалькс. Хроническая субдуральная гематома слева. Пневмоцефалия (Рис. 3).

Прижизненное патолого-анатомическое исследование.

Операционный материал в виде удаленных фрагментов образования головного мозга и кожи помещался в забуференный нейтральный 10% формалин для фиксации и после стандартной гистологической проводки был залит в парафиновые блоки. Гистологические срезы толщиной 3-4 мкм были изготовлены с использованием ротационных микротомов CUT4260 (Германия), окрашены гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) антител к панцитокератину (PanCK), CK7, CK20, Ki67, p53, GFAP, S100, HMB45 проводилось с помощью иммуностейнера «Ventana UltraBenchmark» (Германия), перечень использованных маркеров представлен в таблице 2.

Макроскопическое описание удаленного операционного биоматериала образования головного мозга: фрагменты ткани белого цвета, дряблой консистенции, размерами по 25 мм х 10 мм. Микроскопическое описание: фрагменты ткани головного мозга с инвазивным ростом образования, построенного из атипичных полиморфных клеток с эозинофильной цитоплазмой, четкой клеточной стенкой, формирующей солидные поля. Отмечаются участки некрозов, очаговая нейтрофильная и лимфоплазмоцитарная инфильтрации (Рис. 4). Материал направлен на ИГХ.

При проведении ИГХ отмечается диффузная цитоплазматическая экспрессия S100, Ki67 – до 15%, очаговая экспрессия HMB45, ядерная экспрессия p53 в единичных клетках, отсутствует экспрессия CK7, CK20, GFAP, PanCK в клетках опухоли. (Рис. 5)

Патоморфологическое заключение: гистоморфологическая картина метастаза беспигментой эпителиоидной меланомы в головной мозг. Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутации гена BRAF V600.

Макроскопическое описание удаленного операционного биоматериала образования кожи: кожный лоскут размерами 37 мм х 30 мм, серо-розового цвета, с наличием в центре участка изъязвления неправильной формы, размерами 10 мм х 18 мм, частично покрытое белесоватым струпом. На разрезе в области изъязвления слои кожи нарушены, представлены плотной белесоватой тканью глубиной до 1,5 мм. Микроскопическое описание: фрагменты кожи с субэпителиальным ростом образования, построенного из атипичных базалоидных клеток, формирующих преимущественно солидные поля и нодулярные структуры, с участками «стекания» с реактивно измененного эпидермиса, с поверхностными изъязвлениями, скоплениями на поверхности фибрина и нейтрофильных лейкоцитов. Образование удалено в пределах здоровых тканей, края резекции интактные. Для исключения возможной смешанной опухоли материал направлен на ИГХ. (Риc. 6)

Гистологическое заключение образования кожи волосистой части головы: базальноклеточная карцинома ICD-О-3 8090/3 сТ1(m).

Заключительный диагноз при выписке из нейрохирургического отделения:

Основное заболевание: С79.3 Метастаз меланомы в левую лобную долю. Шкала Карновского 90 баллов.

Фоновое заболевание: базальноклеточная карцинома волосистой части головы.

Сопутствующие заболевания: без изменений (см. выше).

Выписывается в удовлетворительном состоянии под наблюдение специалистов по месту жительства.

Рекомендовано:

  1. Наблюдение и лечение у онколога, консультации невролога, терапевта, дерматовенеролога.
  2. Ежедневный контроль артериального давления, пульса, температуры тела.
  3. Контроль МРТ головного мозга с контрастом через 3 месяца после операции с последующей консультацией нейрохирурга.
  4. Прохождение восстановительного лечения по месту жительства (ЛФК).
  5. Медикаментозная терапия: омепразол 20 мг 2 раза в сутки, ацетазоламин 250 мг утром через день, индапамид 2,5 мг утром, лизиноприл 5 мг утром, диакарб 250 мг утром через день.

Консультация врача-дерматовенеролога сотрудника кафедры дерматовенерологии имени академика Ю.К. Скрипкина ЛФ 31.08.2022.

С целью выявления первичного очага меланомы пациентке было проведено картирование кожного покрова на программно-аппаратном комплексе FotoFinder body studio (Германия) с последующей оценкой злокачественности дерматоскопических изображений искусственным интеллектом (ИИ). Оценка проводилась по шкале в диапазоне значений от 0,0 до 1,0, где цифры в диапазоне от 0,0 до 0,2 означают неподозрительные образования кожи, от 0,21 до 0,49 - сомнительные, а от 0,5 до 1,0 - подозрительные. Всего на теле пациентки было обнаружено и исследовано 92 образования кожи. ИИ определил образование кожи № 1 на лице слева в области виска как подозрительное со значением 0,8 (Рис. 7).

При прицельном дерматоскопическом исследовании образования №1 обнаружены извитые древовидные сосуды, в центре образования изъязвление, границы нечеткие, края приподняты. Дерматоскопическая картина образования № 1 соответствует базальноклеточному раку кожи. Образование на коже правой руки № 21 ИИ оценил как сомнительное (Рис. 8). Пациентка сообщила, что в 2019 году с данного образования брали материал для цитологического исследования, по результатам которого обнаружили клетки, подозрительные к меланоме. Врач-дерматовенеролог по месту жительства рекомендовал иссечение образования, однако по семейным обстоятельствам пациентка не явилась на процедуру, в дальнейшем образование ее никак не беспокоило, стало регрессировать, пациентка к врачам больше не обращалась. Прицельное дерматоскопическое исследование однозначного ответа не дало: образование представлено бесструктурным пятном светло-коричневого цвета с небольшим разряжением пигмента и регрессом в центре, симметрично по двум осям, границы размыты.

Заключение врача-дерматовенеролога: достоверно определить первичный очаг меланомы на коже методом картирования кожного покрова не удалось. Дерматоскопическая картина подозрительного образования № 1 на коже лица слева над бровью соответствует базальноклеточному раку. Дерматоскопическая картина сомнительного образования № 21 на коже правой руки наиболее вероятно соответствует МК в стадии регресса. С сомнительных образований кожи № 1 и № 21 рекомендовано провести соскоб на онкоцитологию. С пациенткой проведена разъяснительная образовательная беседа о необходимости два раза в год проходить повторное картирование кожного покрова у дерматовенеролога. Пациентка направлена к онкологу для решения вопроса о тактике дальнейшего обследования и лечения.

Консультация онколога 07.09.2022: назначены лабораторные и инструментальные исследования для определения дальнейшей тактики лечения.

Консультация онколога 09.11.2022.

Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования представлены в таблице 3.

Заключение онколога: ПМЗО: 1. Метастаз меланомы кожи без ВПО в головной мозг. T0N0M1d, IV стадия. 25.08.2022 микрохирургическое удаление опухоли левой лобной доли с применением нейрофизиологического мониторинга; в процессе иммунотерапии Пембролизумаб. 2. Рак кожи волосистой части головы. T1N0M0, I стадия. Состояние после хирургического лечения от 25.08.2022г.

К настоящему времени пациентке проведено лечение по схеме sh0876 1 линия 1 курс пембролизумаб 400мг в/в, цикл 42 дня.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наличие у пациентки С. подозрительных образований на коже волосистой части головы и лба в сочетании с объемным образованием головного мозга, а также наличие МК в семейном анамнезе, стали сигналом для проведения диагностического поиска на предмет выявления меланомы, метастазы которой занимают третье место по частоте поражения головного мозга среди солидных опухолей [9, 19]. При МР-динамическом контрастировании различия при количественной оценке тканевой перфузии меланом и глиальных опухолей незначительны, что может приводить к неправильной постановке диагноза [20]. Пациентка была направлена в ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России с образованием головного мозга, которое изначально расценивалось как доброкачественное, что говорит о недостаточной точности неинвазивных методов диагностики патологии головного мозга [8]. Полученные результаты патоморфологического исследования подтвердили предположение о наличии у пациентки метастатической меланомы. При исследовании препаратов удаленного образования головного мозга была установлена типичная картина метастаза: клетки эпителиоидного вида, глиальная или нейтральная дифференцировка отсутствует, клетки формируют солидные поля и тяжи, при проведении ИГХ выявлена положительная экспрессия меланоцитарных маркеров S100 и HMB45. Однако наличие первичного очага меланомы на коже волосистой части головы было исключено. При гистологическом исследовании удаленного образования кожи были выявлены типичные участки разрастания и «стекания» из базального слоя эпидермиса атипичных клеток базалоидного типа с формированием преимущественно солидных нодулярных образований в дерме. Для исключения смешанной опухоли – коллизии меланомы и базалиомы, было проведено ИГХ с меланоцитарными маркерами и были выявлены активированные меланоциты в толще базальноклеточной карциномы, атипичных меланоцитов обнаружено не было. Описания пациентов с несколькими опухолями различной локализации начали появляться в научной литературе еще несколько столетий назад. Клинико-морфологические критерии первичной множественности злокачественных опухолей впервые были предложены Billroth Т. в 1889 году [21]. Критерии постановки диагноза множественных злокачественных опухолей были сформулированы S. Warren и O. Gates в 1932 году [22]:

  1. злокачественный характер каждой опухоли должен быть подтвержден морфологически;
  2. опухоли должны быть расположены раздельно;
  3. возможность того, что вторая опухоль является метастазом первой, должна быть исключена.

Продолжить выявление первичного очага меланомы было решено методом картирования кожного покрова с последующей оценкой злокачественности дерматоскопических изображений ИИ. При дерматоскопическом исследовании образования на коже лица слева над бровью был обнаружен второй очаг базальноклеточного рака. Достоверно определить первичный очаг меланомы не удалось. Дальнейший диагностический поиск был направлен на обнаружение возможного первичного очага меланомы с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ) в режиме «все тело», первичный очаг также не был найден. По данным литературы пациенты с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составляют примерно от 1 до 8% всех случаев меланом и до 12,6% всех случаев метастазов злокачественных опухолей без первичного очага [23, 24]. Механизмы, лежащие в основе развития и прогрессирования меланомы без выявленного первичного очага, до конца не выяснены. В научном сообществе обсуждаются две гипотезы. Первая гипотеза предполагает, что первичный сайт генерирует клональную пролиферацию стационарных и подвижных клеток. Первичный очаг подвергается регрессу или процессу покоя под влиянием иммунного надзора, в то время как подвижные клетки вызывают метастатическую диссеминацию. Вторая гипотеза предполагает, что эктопические меланоциты, расположенные в лимфатических узлах, могут подвергаться злокачественной трансформации, приводящей к метастатической меланоме в отсутствие идентифицируемой первичной опухоли. Имеются данные о том, что пациенты с меланомой без выявленного первичного очага более восприимчивы к терапии по сравнению с подтвержденной меланомой кожи, вероятно, из-за более высокой иммуногенности, что отражается в иммунологически опосредованном регрессе первичного очага [25-27]. 31.08.2022 на консультации у дерматовенеролога при прицельном сборе анамнеза пациентка сообщила, что в 2019 году с образования № 21 брали материал для цитологического исследования, по результатам которого обнаружили клетки, подозрительные на меланому. Несмотря на то, что врач-дерматовенеролог в соответствии с порядком оказания медицинской помощи направил пациентку к онкологу и рекомендовал иссечение образования с обязательным гистологическим исследованием, пациентка не явилась на процедуру, в дальнейшем к врачам не обращалась, при этом ее состояние никто не контролировал, пациентке не был предложен индивидуальный график дальнейшего обследования и повторного консультирования, возможность пролечить пациентку на ранней стадии заболевания была упущена. Повторно пациентка попала в медицинское учреждение уже с развернутой неврологической симптоматикой на фоне метастазов меланомы в головной мозг, что значительно ухудшило прогноз продолжительности жизни. Данный клинический случай иллюстрирует значительные пробелы в маршрутизации пациентов с подозрением на меланому. Поскольку результаты современной терапии меланомы без выявленного первичного очага сопоставимы с результатами терапии подтвержденной меланомы, дальнейшие попытки обнаружить первичный очаг были прекращены по согласованию с онкологом [28]. Для выбора тактики лечения пациентке были проведены молекулярно-генетические тесты. При исследовании ДНК в 15 экзоне гена BRAF у пациентки была выявлена соматическая мутация p.V600Е (c.1799T>A, rs113488022). Наличие мутаций BRAF, CKYT и NRAS ассоциированы с повышенным риском метастатического поражения головного мозга. В исследовании 2012 года было отмечено повышение частоты возникновения церебральных метастазов меланомы у пациентов с мутациями BRAF и CKYT (24% и 23% соответственно) по сравнению с подтипом меланомы без мутаций (12%). Мутация BRAF выявляется примерно у 50% пациентов метастатической меланомой кожи и играет важную роль в пути MAPK (RAS–RAF–МЕК–ERK) [29]. Выявление мутаций с помощью молекулярно-генетических тестов важно не только для выбора тактики лечения, но и для выявления здоровых носителей в семьях с отягощенным анамнезом по меланоме с целью пристального динамического наблюдения. За последние несколько лет было зарегистрировано большое количество наследственных и соматических генетических изменений при МК. Соматические мутации в основном связаны с каскадом протеинкиназ, активируемых митогеном. Они классифицируются в соответствии с наиболее часто мутирующими генами на четыре основных типа: BRAF (серин/треониновая протеинкиназа B-raf), наиболее частые мутации NRAS (гомолог вирусного онкогена нейробластомы RAS), NF1 (нейрофибромин 1) и тройной дикий тип (отсутствие мутации ни в одном из этих трех генов) [30]. Прогрессирующая BRAF-мутированная меланома имеет более благоприятный прогноз по выживаемости в течение первых 6 месяцев [31]. В настоящее время возможности лечения метастатической меланомы расширились за счет появления таргетных и иммуноонкологических препаратов, подтвердивших свою эффективность при метастазах в головной мозг [32].

Однако для успешной реализации Национального проекта «Здравоохранение» необходимо усилить раннюю диагностику с использованием алгоритмизированного подхода для активного выявления МК на ранних стадиях при массовых профилактических осмотрах, скринингах, диспансерных осмотрах, углубленных осмотрах на наличие онкологических заболеваний у лиц, находящихся на стационарном лечении по поводу других заболеваний с последующей контрольной маршрутизацией пациентов в онкологические учреждения [33, 34]. Необходимо проводить общественно-просветительскую работу с широкими слоями населения о возможности снижения влияния потенциально опасных факторов риска для развития МК: использование солнцезащитных средств при нахождении на солнце, соблюдение временного интервала загара. Lopes J. с соавторами выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития МК (таблица 4) и обращают внимание медицинского сообщества на возможность воздействовать на модифицируемые факторы риска с целью снижения их влияния [30].

Авторы считают, что модифицируемые факторы риска возникновения МК возможно и необходимо профилактировать, что является важной задачей общественного здравоохранения во всем мире [35, 36]. Наиболее значимым модифицируемым фактором риска возникновения МК Lopes J. с соавторами считают ультрафиолетовое излучение, которое помимо прямого повреждения ДНК, способствует воспалительной реакции, стимулирует ангиогенез, пролиферацию и повышает метастатический потенциал мутировавших клеток.

На сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за пациентами с пролеченной МК. К общим рекомендациям пациентам с МК в анамнезе относятся следующие: избегать избыточной инсоляции, проводить регулярное самообследование кожи и периферических лимфоузлов, своевременно обращаться к врачу при выявлении каких-либо отклонений и в соответствии с индивидуальным графиком обследований [1]. Самообследование не всегда является эффективным, поскольку есть участки кожи, недоступные для самостоятельного осмотра пациентом. Попытки разработки вакцин против злокачественных образований, в том числе меланомы, привели к значительным достижениям в области иммунологии опухолей, пониманию иммунного ответа и являются перспективным направлением медицины [37].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для снижения смертности от МК необходимо активно выявлять опухоль на ранних стадиях. Образования кожи, подозрительные на злокачественные, в сочетании с опухолями других локализаций должны настораживать клиницистов на предмет наличия у пациента ПМЗО. В соответствии с клиническими рекомендациями, порядками и стандартами оказания медицинской помощи данную группу пациентов следует своевременно маршрутизировать для проведения скорейшей тщательной диагностики и лечения.

×

About the authors

Tatiana A. Gaydina

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Author for correspondence.
Email: doc429@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8485-3294
SPIN-code: 5216-2059

к.м.н., доцент, доцент кафедры дерматовенерологии имени академика Ю.К. Скрипкина лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Врач-дерматовенеролог ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Russian Federation, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.; 117513, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 10.

Anton S. Dvornikov

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Email: dvornikov_as@rsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0429-3117
SPIN-code: 2023-5783

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии имени академика Ю.К. Скрипкина лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Russian Federation, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Olga I. Patsap

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Email: cleosnake@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4620-3922
SPIN-code: 6460-1758

к.м.н., заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Russian Federation, 117513, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 10.

Raisa T. Tairova

ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России

Email: info@fccps.ru
ORCID iD: 0000-0002-4174-7114

к.м.н., заместитель директора по лечебной работе, главный врач ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России;

Russian Federation, 117513, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 10.

Dmitriy A. Lange

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Email: dlange@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2083-9359
SPIN-code: 8318-2352

ассистент кафедры дерматовенерологии имени академика Ю.К. Скрипкина лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Russian Federation, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

References

  1. Клинические рекомендации «Меланома кожи и слизистых оболочек», Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Российское общество клинической онкологии. 2019 г. [Klinicheskie rekomendacii «Melanoma kozhi i slizistyh obolochek», Associacija onkologov Rossii, Associacija specialistov po problemam melanomy, Rossijskoe obshhestvo klinicheskoj onkologii. 2019. (In Russ.)].
  2. Naik PP. Cutaneous Malignant Melanoma: A Review of Early Diagnosis and Management. World J Oncol. 2021;12(1):7-19. doi: 10.14740/wjon1349
  3. Kosary CL, Altekruse SF, Ruhl J, Lee R, Dickie L. Clinical and prognostic factors for melanoma of the skin using SEER registries: collaborative stage data collection system, version 1 and version 2. Cancer. 2014;120(23):3807-3814. doi: 10.1002/cncr.29050
  4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022. – c. 252 [Kaprin AD, Starinskiy VV, Shakhzadova AO. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2021 godu (zabolevaemost' i smertnost'). Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena − filial FGBU “NMITs radiologii” Minzdrava Rossii; 2022. P. 252 (in Russ.)]. ISBN 978-5-85502-280-3
  5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022. c. 239 [Kaprin AD, Starinskiy VV, Shakhzadova AO. Sostoyanie onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2021 godu. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena − filial FGBU “NMITs radiologii” Minzdrava Rossii; 2022. P. 239 (in Russ.)]. ISBN 978-5-85502-275-9
  6. Эркенова Ф.Д., Пузин С.Н. Статистика меланомы в России и странах Европы. Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2020;23(1):44-52 [Erkenova FD, Puzin SN. Statistics of melanoma in Russia and Europe. Medical and Social Expert Evaluation and Rehabilitation 2020;23(1):44-52. (In Russ.)] doi: 10.17816/MSER34259
  7. Еремина Е.Н., Караханян А.Р., Вахрунин Д. А., и др. Молекулярно-генетические маркеры пигментной меланомы кожи (обзор литературы). Сибирское медицинское обозрение. 2020;3(123):5 [Eremina EN, Каrаkhanian AR, Vаkhrunin DA, et al. Molecular genetic markers of pigmented skin melanoma (literature review). Siberian Medical Review. 2020;3(123):5 (In Russ.)] doi: 10.20333/2500136-2020-3-
  8. Карахан В.Б., Фу Р.Г., Алешин В.А., и др. Возможности современной нейрохирургии в лечении множественных метастазов меланомы в головной мозг. Современная онкология 2005;7(2):62-66. [Karakhan VB, Fu RG, Aleshin VA, et al. Vozmozhnosti sovremennoy neyrokhirurgii v lechenii mnozhestvennykh metastazov melanomy v golovnoy mozg. Journal of Modern Oncology 2005;7(2):62-66. (In Russ.)]
  9. Харкевич Г.Ю., Алешин В.А., Насхлеташвили Д.Р., и др. Метастазы меланомы в головном мозге: современные возможности лечения. Эффективная фармакотерапия. 2020;16(18):92-106 [Kharkevich GYu, Aleshin VA, Naskhletashvili DR, et al. Metastazy melanomy v golovnom mozge: sovremennye vozmozhnosti lecheniya. Effektivnaya farmakoterapiya. 2020;16(18):92-106. (In Russ.)] doi: 10.33978/2307–3586-2020-16-18-92-106
  10. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics: Update 2022. Eur J Cancer. 2022;170:236-255. doi: 10.1016/j.ejca.2022.03.008
  11. Whiteman DC, Green AC, Olsen CM. The Growing Burden of Invasive Melanoma: Projections of Incidence Rates and Numbers of New Cases in Six Susceptible Populations through 2031. J Invest Dermatol. 2016;136(6):1161-1171. doi: 10.1016/j.jid.2016.01.035
  12. Saginala K, Barsouk A, Aluru JS, Rawla P, Barsouk A. Epidemiology of Melanoma. Med Sci (Basel). 2021;9(4):63. doi: 10.3390/medsci9040063
  13. Copur MS, Manapuram S. Multiple Primary Tumors Over a Lifetime. Oncology (Williston Park). 2019;33(7):629384.
  14. Мерабишвили В.М., Попов С.П., Щепин О.Ф., Юрин А.Г. Регистрация и учет больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями. Вопросы онкологии. 2000;46(1):40-43. [Merabishvili VM, Popova SP, Chepik OF, Iurin AG. Registration of patients with multiple primary malignant neoplasms. Voprosy onkologii. 2000;46(1):40-43. (In Russ.)]
  15. Огнерубов Н.А., Панова А.Ю. Первично-множественный синхронный рак кожи у мужчин. Успехи современного естествознания. 2008;(9):30-34 [Ognerubov NA, Panova AYu. Pervichno-mnozhestvennyi sinkhronnyi rak kozhi u muzhchin. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2008;(9):30-34. (In Russ.)]
  16. Малишевская Н.П., Бакуров Е.В. Первично множественные злокачественные новообразования кожи. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2010;3(10):39-44. [Malishevskaya NP, Bakurov EV. Primary multiple malignant tumors of the skin. Modern problems of dermatovenerology, immunology and medical cosmetology. 2010;3(10):39-44. (In Russ.)]
  17. Курдина М.И., Виноградова Н.Н., Ланцман Е.Д. Роль длительного наблюдения в выявлении первично-множественных опухолей у больных с радикально излеченной меланомой кожи. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009;20(1):29–35. [Kurdina M.I., Vinogradova N.N., Lancman E.D. Rol' dlitel'nogo nabljudenija v vyjavlenii pervichno-mnozhestvennyh opuholej u bol'nyh s radikal'no izlechennoj melanomoj kozhi. Vestnik RONC im. N.N. Blohina RAMN. 2009;20(1):29–35. (In Russ.)]
  18. Постановление Правительства Российской Федерации от 29.11.2022 №2161 «О внесении изменений в государственную программу Российской Федерации «Развитие здравоохранения»» [Электронный рессурс] URL: http://static.government.ru/media/files/bRrkz5wmAczbrfognm4nwsXQP7m278aA.pdf (дата обращения: 30.12.2022). [Postanovlenie Pravitel'stva Rossijskoj Federacii ot 29.11.2022 №2161 «O vnesenii izmenenij v gosudarstvennuju programmu Rossijskoj Federacii «Razvitie zdravoohranenija»» [Electronic resource.] URL: http://static.government.ru/media/files/bRrkz5wmAczbrfognm4nwsXQP7m278aA.pdf (date of the application:30.12.2022 (In Russ.)]
  19. Nguyen V, Aboulenain S, Mohammed S, Perez Parra S. A Case of Metastatic CNS Melanoma of Unknown Primary Presenting with Seizures. Case Rep Med. 2022;2022:3099750. doi: 10.1155/2022/3099750
  20. Нечипай Э.А., Долгушин М.Б., Пронин И.Н., и др. Возможности МР-динамического контрастирования в дифференциальной диагностике первичных и вторичных опухолей головного мозга. Медицинская визуализация. 2015;(4):18-30. [Nechipay EA, Dolgushin MB, Pronin IN, et al. DCE MRI in Differential Diagnosis of Primary and Secondary Brain Tumors. Medical Visualization. 2015;(4):18-30. (in Russ.)]
  21. Борисова Т.Н., Бредер В.В., Назаренко А.В., и др. Первично-множественные злокачественные опухоли легких. Данные литературы и клиническое наблюдение. Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. 2018;1(2):90-95. [Borisova TN, Breder VV, Nazarenko AV, et al. Multiple primary lung cancer. Literature reviews and clinical observations. Journal of oncology: diagnostic radiology and radiotherapy. 2018;1(2):90-95. (In Russ.)]. doi: 10.37174/2587-7593-2018-1-2-90-95
  22. Warren S., Gates O. Multiple Primary Malignant Tumors. A Survey of the Literature and Statistical Study. American Journal of Cancer. 1932;16:1358-1414.
  23. Крыловецкая М.А., Комаров И.Г., Карселадзе Д.А. Диагностика и лечение метастазов меланомы без выявленного первичного очага. Современная онкология. 2018;20(3):30-34. [Krylovetskaya M.A., Komarov I.G., Karseladze D.A. Diagnosis and treatment of metastatic melanoma of unknown primary. Journal of Modern Oncology. 2018;20(3):30–34. (In Russ.)].
  24. Рзаева В.Ш., Гафтон Г.И., Анисимов В.В., и др. Метастазы меланомы без клинически определяемой первичной опухоли. Сибирский онкологический журнал. 2017;16(3):79–85. [Rzayeva VSh, Gafton GI, Anisimov VV, et al. Metastases of melanoma without clinically evident primary tumor. Siberian Journal of Oncology. 2017;16(3):79–85. (In Russ.)] doi: 10.21294/18144861-2017-16-2-79-85
  25. Boussios S, Rassy E, Samartzis E, et al. Melanoma of unknown primary: New perspectives for an old story. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2021;158:103208 doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.103208
  26. Scott JF, Gerstenblith MR. Melanoma of Unknown Primary. Noncutaneous Melanoma. 2018;7:99-116. doi: 10.15586/codon.noncutaneousmelanoma.2018.ch7
  27. Sirvan SS, Eren HI, Kurt Yazar S, Günenç AC, Karasoy Yeşilada A, Irmak F, et al. Approach to Patients with Malignant Melanoma of Unknown Primary Origin. Med Bull Sisli Etfal Hosp 2019;53(2):125–131. doi: 10.14744/SEMB.2019.52333
  28. Verver D, Grünhagen DJ, van Akkooi ACJ, Aarts MJB, van den Berkmortel FWPJ, van den Eertwegh AJM, et al. Clinical outcome of patients with metastatic melanoma of unknown primary in the era of novel therapy. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(11):3123-3135. doi: 10.1007/s00262-021-02871-1.
  29. Насхлеташвили Д. Р., Горбунова В. А., Бекяшев А. Х., и др. Вемурафениб в лечении больных меланомой с метастазами в головной мозг. Опухоли головы и шеи. 2016;6(4):30-34. [Naskhletashvili D.R., Gorbunova V.A., Bekyashev A.K., et al. Vemurafenib in treatment of melanoma with brain metastases. Head and Neck Tumors. 2016;6(4):30-34. (In Russ.)]. doi: 10.17650/2222-1468-2016-6-4-30-34.
  30. Lopes J, Rodrigues CMP, Gaspar MM, Reis CP. Melanoma Management: From Epidemiology to Treatment and Latest Advances. Cancers. 2022;14(19):4652. doi: 10.3390/cancers14194652.
  31. van Zeijl MCT, de Wreede LC, van den Eertwegh AJM, Wouters MWJM, Jochems A, Schouwenburg MG, et al. Survival outcomes of patients with advanced melanoma from 2013 to 2017: Results of a nationwide population-based registry. Eur J Cancer. 2021;144:242-251. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.028.
  32. Карабина Е. В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в лечении меланомы без выявленного первичного очага: описание клинического случая. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(21):28-32. [Каrabina Е.V. Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Melanoma of Unknown Primary: Description of the Clinical Case. Effektivnaya farmakoterapiya. 2022;18(21):28-32. (In Russ.)]. doi: 10.33978/2307-3586-2022-18-21-28-32.
  33. Ларина В. Н., Гайдина Т. А., Дворников А. С., Назимкин К. Е. Возможности обследования пациентов с подозрительными на меланому новообразованиями кожи, впервые выявленными в первичном звене здравоохранения. Архивъ внутренней медицины. 2022;12(2):85-92. [Larina V.N., Gaydina T.A., Dvornikov A.S., Nazimkin K.E. The Principles of Examination of Patients with Detected Melanoma Suspected Skin Neoplasm in the Primary Health Care Stage. The Russian Archives of Internal Medicine. 2022;12(2):85-92. (In Russ.)]. doi: 10.20514/2226-6704-2021-12-2-85-92.
  34. Gaydina TA, Dvornikova EG. Efficacy of smartphone-compatible optical instrument for assessing melanocytic nevi for malignancy. Bulletin of RSMU. 2020;(5):108–112. doi: 10.24075/brsmu.2020.065
  35. Carr S, Smith C, Wernberg J. Epidemiology and Risk Factors of Melanoma. Surg Clin North Am. 2020;100(1):1-12. doi: 10.1016/j.suc.2019.09.005.
  36. Dzwierzynski WW. Melanoma Risk Factors and Prevention. Clin Plast Surg. 2021;48(4):543-550. doi: 10.1016/j.cps.2021.05.001.
  37. Kwak M, Leick KM, Melssen MM, Slingluff CL Jr. Vaccine Strategy in Melanoma. Surg Oncol Clin N Am. 2019;28(3):337-351. doi: 10.1016/j.soc.2019.02.003.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Gaydina T.A., Dvornikov A.S., Patsap O.I., Tairova R.T., Lange D.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 60448 от 30.12.2014.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies