Pharmacological possibilities of prolongation of atopic dermatitis remissions

Full Text

Медикаментозные возможности пролонгирования ремиссий атопического дерматита

Атопический дерматит (АД) сегодня рассматривается как хроническое рецидивирующее иммуно-опосредованное воспалительное заболевание кожи, про­являющееся эритематозно-папулезными высыпаниями и лихенизацией у взрослых и доминированием экссудации и мокнутья у маленьких детей. Клиническая симптоматика заболевания характеризуется практически постоянным зудом, особенно мучительным в периоды обострений. В основе развития АД лежит генетическая предрасположенность к гиперактивной врожденной иммунности Th2 хелперной системы организма и генетически детерминированная недостаточность барьерной функции кожи. Проблема атопического дерматита представляется весьма значимой. Среди всех дерматозов это заболевание составляет от 5 до 30%. Рост заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения ставят АД в ряд самых актуальных проблем современной дерматологии.

  Атопический дерматит находится в ряду самых распространенных дерматозов, встречающихся с частотой 3-5% взрослого населения северного полушария. У детей эта цифра может достигать 20-50%, поскольку заболевание обычно дебютирует в раннем детстве и во многих случаях сохраняется с разной степенью тяжести в пубертатном и взрослом возрасте. У 45% детей АД развивается в течение первых 6 месяцев жизни, у 60% - в течение первого года и, по крайней мере, у 85% - в течение первых 5 лет. В последнее время описывают поздний атопический дерматит с дебютом после 50 лет, что, однако, предсталяется редкостью. Если симптомы АД возникают в возрасте до 2 лет, то в 20% случаев они остаются персистирующими, а еще у 17% пациентов сохраняют до 7-летнего возраста  интермиттирующий характер. 

Как показывают европейские исследования  [1] среднестатистический больной АД испытывает более 9 обострений заболевания в год, при общем пребывании в  острой фазе болезни более трети года; за это время больной проводит 67 бессонных ночей. По мнению японских исследователей, суицидальные мысли «посещают» больного тяжелым АД в 20% случаях. Сравнительные исследования показали, что при АД качество жизни страдает в большей степени, чем при крапивнице, бронхиальной астме, псориазе, угрях и даже сахарном диабете [2].

Механизм развития симптомов АД сегодня описывается как наличие предраспологающих генетических факторов, дефекта барьерной функции кожи и врожденной и адаптивной иммунности с одной стороны и воздействие при этом триггеров окружающей среды, инфекционных агентов, аллергенов и механизмов сопутствующих заболеваний, с другой. Ведущей особенностью кожного иммуно-воспалительного ответа при АД является активация Т-лимфоцитов, дендритных клеток, макрофагов, кератиноцитов, тучных клеток и эозинофилов под воздействием разнообразных часто неспецифических триггеров, инфекций и аллергенов. У больных АД гистологические изменения кожи обнаруживаются и вне очагов воспаления даже при отсутствии видимых клинических признаков ее поражения (субклиническое воспаление). При микроскопическом исследовании в непораженной коже выявляют отдельные периваскулярные Т-клеточные инфильтраты, которые отсутствуют в здоровой коже.

Развитие обострения АД тесно связано с продукцией Th2 цитокинов, в первую очередь ИЛ-4 и ИЛ-13, уровни которых у таких больных значительно выше, чем у здоровых людей. Эти интерлейкины приводят во многих случаях к повышенному синтезу IgE-антител и усиливают экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках. Эти цитокины являются ведущими в развитии начальной фазы воспаления при АД, в то время как ИЛ-5, вызывающий созревание эозинофилов и определяющий их выживание, доминирует в хронической фазе АД, которая сопровождается продукцией Th1 цитокинов - ИЛ-12 и ИЛ-18, а также других цитокинов, таких как ИЛ-11 и TGF1b, которые экспрессируются преимущественно при хронических формах заболевания.

 Примерно у 80% взрослых больных АД выявляется повышенный уровень сывороточных IgE-антител (IgE-зависимый АД или экзогенный), с развитием сенсибилизации к пищевым и аэроаллергенам часто с проявлениями аллергического ринита и астмы (коморбидные заболевания). Однако у остальных 20% взрослых больных АД уровни IgE в сыворотке остаются в пределах нормы (IgE-независимый АД или эндогенный).

Генетический дефект барьерной функции кожи у больных АД клинически проявляется сухостью и шелушением, даже в непораженных участках с повышенной потерей воды через эпидермис. Керамиды являются основными молекулами, задерживающими жидкость во внеклеточном пространстве эпидермиса, а барьерная функция этих сложных структур обеспечивается связанным с ними белковым матриксом. В пораженной и непораженной коже больных АД обнаруживается снижение количества керамидов. Все это в большой степени способствует более легкому проникновению в кожу белковых и небелковых антигенных триггеров (микробы, грибы, вирусы пр.), которые и приводят к иммунному воспалению.

Дебют атопического дерматита чаще всего имеет место на первом году жизни (младенческая фаза), именуемый часто на практике экссудативным диатезом или детской экземой. В большинстве случаев клинические симптомы в этой фазе связаны с пищевой аллергией или плохой переносимостью компонентов пищи. Важную роль при этом играет внутриутробная сенсибилизация плода к пищевым аллергенам (молоко, яйца и мясо, рыба, злаки, фрукты, ягоды, орехи). Развитию дерматоза у детей грудного возраста нередко способствует ранний прикорм или искусственное вскармливание.

В младенческой фазе АД высыпания чаще локализуются на лице, ягодицах, голенях, предплечьях, в тяжелых случаях процесс может быть диффузным. Типичные очаги представлены эритемой, отеком, кожа становится напряженной, шелушащейся, развивается экзематизация. Высыпания сопровождаются сильным зудом и жжением, часто нарушающих сон. В одних случаях эрозии быстро подсыхают и покрываются корочками, в других - сливаются в обширные участки сплошного мокнутия, с последующим образованием множественных корок. Процесс может распространиться на волосистую часть головы, туловище и конечности. Течение хроническое, с улучшениями обычно в летнее время, которые сменяются обострениями к зимнему сезону.

С возрастом проявления заболевания в большинстве случаев стихают и к 3-5 годам большинство детей выздоравливает (абортивное течение). Однако примерно у трети больных заболевание продолжается или проявляется вновь спустя более или менее продолжительный период ремиссии (классическое течение). При переходе детской фазы АД во взрослую экссудативный характер воспаления сменяется сухостью, инфильтрацией, лихенизацией. Кожа больного приобретает желтовато-серый оттенок, волосы становятся тонкими и тусклыми. В эпидермисе значительно снижается количество жирных кислот. Уменьшается потоотделение. Основными морфологическими элементами сыпи становятся эпидермо-дермальные папулы, склонные к слиянию с образованием очагов лихенизации. Все это по-прежнему сопровождается практически постоянным зудом.

При АД взрослых в процесс могут вовлекаться любые участки кожного покрова от ограниченного поражения до множественных очагов лихенификации преимущественно в местах сгибов (локтевые, подколенные, шея, паховые области). В очагах отмечаются гиперпигментация, сухость и уплотнение кожи, кожный рисунок становится более выраженным.  Поверхность пораженных участков шелушится, покрыта экскориациями, серозными корочками и трещинами.

В целом проявления АД характеризуются выраженной индивидуальной гетерогенностью в виде нескольких известных клинических разновидностей (фенотипов): эритематозная, эритематозно-сквамозная, эритематозная с лихенификацией, лихенифицированная, пруригинозная, нумулярная, которые носят, по-видимому, фенотипический характер. Но при всей клинической гетерогенности, объективная симптоматика на коже всегда сопровождается зудом, нередко мучительным, без которого, по сути, и не может существовать диагноз атопического дерматита. Именно зуд в первую очередь является причиной резкого снижения качества жизни больного АД, часто приводя к депрессии, а в тяжелых случаях к суицидальным идеям.

Изучение качества жизни больных АД и их родственников проводятся постоянно, в том числе и отечественными дерматологами [3]. Результаты этих исследований с несомненностью доказывают сильное «повреждающее» воздействие симптомов АД  и, в первую очередь, в силу зудящего характера дерматоза, на психику больного и все аспекты его жизни. Как следствие, ухудшается приверженность пациента к лечению вообще и к применению наружных средств, в частности. И, наоборот, при хорошей приверженности к лечению повышается эффективность терапии, улучшается качество жизни, что еще сильнее мотивирует больного к выполнению врачебных назначений и, соответственно, способствует дальнейшему улучшению качества жизни. В этих процессах немаловажная поддерживающая роль принадлежит родственникам больного АД [4].

Первой линией и «золотым стандартом» терапии обострений множества иммуноопосредованных воспалительных дерматозов, включая атопический дерматит, являются глюкокортикостероиды (ГКС). Мощный противовоспалительный, иммуносупрессивный и антипролиферативный эффект наружных ГКС обусловливает эффективность данного класса лекарственных средств у большинства дерматологических пациентов. В то же время, хорошо изучено нередкое негативное влияние наружной стероидной терапии, особенно при длительном ее применении, на морфофункциональные характеристики эпидермального барьера, что приводит к развитию атрофии кожи.  В частности, было продемонстрировано, что даже краткий курс сильных наружных ГКС у больных атопическим дерматитом приводит к выраженным нарушениям эпидермального барьера.  [5]. В многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано, что такролимус по клинической эффективности сопоставим с сильными ТГКС и превосходит таковые слабой и умеренной активности [6], при этом, в отличие от стероидов, оказывая положительный эффект на параметры эпидермального барьера. (7. https://doi.org/10.25208/0042-4609-2019-95-1-59-76)

Обычная концепция длительного лечения АД базируется на ежедневном применении увлажняющих средств, содержащих или нет антибактериальные компоненты и симптоматической противовоспалительной терапии, состоящей из наружных глюкокортикоидов или наружных ингибиторов кальцийневрина, применяемых «по необходимости». Этот «реактивный» терапевтический подход широко распространен и имеет официальные рекомендации, включая российские, при наружной терапии больных атопического дерматита. В начале 2000-х годов в клинических исследованиях стал разрабатываться альтернативный, «проактивный» подход с интенсивным наружным противовоспалительным воздействиям кортикостероидами и ингибиторами кальциневрина до почти полного регресса высыпаний с последующим длительным низкодозовым интерметтирующим применением этих препаратов.  Клиническая эффективность такой проактивной терапии базируется на концепции наличия субклинического воспаления. Гистологически было доказано, что кожа атопика вне очагов поражения обладает признаками слабого воспаления в виде едва выраженного воспалительного инфильтрата, отека эндотелиальных клеток и утолщения зоны базальной мембраны. Таким образом, существуют эти и другие убедительные доказательства, что непораженная на вид кожа при АД вовсе не является «здоровой» и характеризуется клинически значимым дефектом барьерной функции и субклинической экзематозной реактивностью. В последующем были проведены многочисленные клинические исследования с проактивным (от 1 до 3 раз в неделю) применением ингибитоторов кальциневрина, демонстрирущих профилактику и урежение частоты обострений АД. Одновременно проактивная терапия значительно улучшала качество жизни больных с легкой, средней и тяжелой симптоматикой АД и давала возможность использовать менее активные препараты у тяжелых больных по сравнению с реактивным лечением. (8)

К настоящему времени проведено множество исследований по эффективности проактивной терапии при АД. Так, при решении задачи оценки сравнительной эффективности наружного флутиказона и мази Протопик® при АД детей было установлено, что в течение первых 4-х недель терапии в острой фазе заболевания и последующих 4-х недель поддерживающего применения препаратов редукция SCORAD в острой фазе составила 69.29% для группы флутиказона и 64.2% для группы такролимуса (P < 0.001). Однако в дальнейшем после поддерживающей терапии показатель SCORAD вырос в среднем на 0,81 в группе флутиказона и уменьшился на 0,99 в группе такролимуса. Авторы заключают, что флутиказон и такролимус одинаково эффективны при АД детей, однако, такролимус лучше сокращает распространенность высыпаний. (9)

В другом исследовании сравнивали эффект 12-ти недельного проактивного применения мази такролимус 0,1% и крема мометазона фуроата на специфические липиды кожного барьера у больных атопическим дерматитом. В результате средний индекс SCORAD значительно редуцировал в обеих группах, однако, нормализация уровня межклеточных липидов была более выраженной после проактивного применения такролимуса по сравнению с мометазоном, что указывает на превосходство такролимуса в восстановлении кожного барьера при проактивной терапии больных АД. (10)

В качестве поддерживающего лечения в межрецидивный период 0,1% мазь такролимуса изучалась по схеме применения дважды в неделю («проактивная терапия») после успешного начального курса по обычной схеме лечения обострения 2 раза в день («реактивная терапия») [11]. Многоцентровые рандомизированные исследования [12] показали, что обострения в группе поддерживающей терапии на протяжении 12 мес развивались в 2 раза реже, чем в контроле, а среднее время до наступления очередного обострения составило 142 дня (в контроле – 15 дней). Кроме того, поддерживающая ремиссию проактивная терапия мазью такролимус дважды в неделю экономически более выгодна, чем лечение обострений с необходимостью применения большего количества препарата [13]. Таким образом, интермиттирующая поддерживающая терапия 0,1% мазью такролимуса позволяет предупредить или сократить число рецидивов среднетяжелого и тяжелого АД как у взрослых, так и у детей, уменьшить общее количество мази и улучшить качество жизни пациентов.

Известно, что любая терапия, в том числе и с применением наружных ингибиторов кальциневрина может иметь разный исход у разных больных. В одном из последних исследований авторы попытались распределить больных по ожидаемому ответу на проактивную терапию такролимусом при среднетяжелом атопическом дерматите. Наблюдали за 31 больным АД, которые получали вначале наружные кортикостероиды до достижения ремиссии, затем мазь такролимус 0,1% на протяжение 4-х недель, после чего в течение 12 недель проводили проактивную терапию такролимусом по 2 раза в неделю. Результаты лечения сопоставили с данными клинико-лабораторного контроля. Оказалось, что больных можно разделить на три группы по типу клинического ответа: не ответчики на ингибиторы кальциневрина вообще, не ответчики на проактивную терапию и ответчики на проактивную терапию. Основной вывод сводится к тому, что эффективность проактивной терапии ниже у больных с низким сывороточным уровнем IgE, а проактивная терапия должна назначаться при адекватной ремиссии после наружных кортикостероидов. (14)

По подсчетам специалистов сегодня в мире уже более 20 млн больных АД применяют наружный препарат такролимус (мазь 0,03% концентрации для детей с 2 лет и  взрослых, а также в 0,1% концентрации – только для взрослых). Даже при длительном многолетнем применении [15] такролимус демонстрирует хороший профиль безопасности, высокую эффективность при АД без развития атрофии кожи и других побочных эффектов, свойственных наружным стероидам. Системная абсорбция такролимуса крайне низкая в связи с большими размерами молекулы вещества, не позволяющими препарату проникать глубоко сквозь эпидермис. По мере угасания воспаления и восстановления кожного барьера действие такролимуса становится все более поверхностным.

Наконец, была проведена продолжительная проспективная оценка риска развития злокачественных заболеваний в рамках изучения безопасности мази такролимус у детей больных атопическим дерматитом. На протяжении 10 лет авторы наблюдали за детьми, получавших такролимус по поводу АД  как минимум более 6 недель непрерывно. Никаких данных о повышении риска развития рака получено не было. (16)

Нами проанализирована клиническая эффективность такролимуса у 40 больных АД средней и тяжелой степени, которые применяли мазь такролимус 0,1% (Протопик®) как в виде монотерапии, включая проактивный характер, так и в комбинации с другими средствами. Диагноз АД у наблюдаемых больных полностью соответствовал критериям Райка с учетом выраженности кожных симптомов. В группу наблюдения входили больные в возрасте от 18 до 45 лет. Кожный процесс был представлен как распространенными формами, так и ограниченными очагами поражения. Исходную степень тяжести клинических проявлений и динамику кожного процесса в ходе лечения оценивали с применением дерматологического индекса шкалы симптомов (ДИШС), индекса SCORAD и дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ). Исходные средние показатели индексов до начала терапии составили: для ДИШС – 18,7±2,2, для SCORAD – 32,3±4,5, для ДИКЖ – 20,4±3,5. В соответствии с примененными нами критериями включения эти показатели отражали среднюю тяжесть клинических проявлений АД.

Мазь Протопик® 0,1% наносили на очаги поражения, в первую очередь на открытых участках тела (лицо, шея, кисти, предплечья, локтевые сгибы), легким втиранием в количестве около 0,5 г мази на участок кожи площадью 100 см² (ориентировочно – половина лица) 2 раз в день (при быстром регрессе – 1 раз в день) до исчезновения симптомов АД с последующим продолжением поддерживающего применения 2 раза в неделю.

В процессе проводимой терапии у большинства пациентов уже к концу 1-й нед отмечалась заметная положительная динамика. Так, первыми угасала эритема и уменьшался зуд (в среднем на 40–60% от исходного уровня уже через 3–5 дней терапии). Затем постепенно уменьшалась инфильтрация. По мере угасания симптоматики (в среднем через 10–12 дней) больные переходили на двухкратное нанесение Протопика в неделю.

В целом у большинства больных (85%) к концу основного курса лечения (3 нед) наблюдались значительное улучшение или клиническая ремиссия. У остальных пациентов отмечено улучшение разной степени выраженности. Динамика групповых показателей основных дерматологических индексов к концу лечения представлена в таблице №1. Особенно выраженным было изменение показателя ДИШС, редукция которого от исходного уровня достигла 83,3%. Соответственно для SCORAD и ДИКЖ регресс составил 76 и 70%.

Переносимость лечения у большинства больных была очень хорошей и хорошей. У 15 (38,5%) пациентов в первые дни применения мази такролимус отмечались жжение, покалывание или небольшой зуд на местах нанесения препарата; в последующие 2–3 дня эти ощущения прекращались. Ни  в одном случае нежелательные эффекты не стали причиной отмены мази Протопик®. Многие больные отмечали высокую экономичность применения мази, небольшое количество которой легко распределялось по необходимой области.

Таблица №1. Динамика показателей дерматологических индексов до и после терапии

*-   р<0,01

Заключение.

Таким образом, в целом можно заключить, что мазь 0,1% такролимуса (Протопик®) как в виде монотерапии, проактивной терапии, так и на фоне стандартной системной терапии у больных среднетяжелым атопическим дерматитом характеризуется выраженной клинической эффективностью, хорошей переносимостью, стойкостью терапевтического результата и значительно улучшает качество жизни пациентов, что в целом не только не уступает стандартной терапии (в том числе с применением кортикостероидов), но и обладает высокой комплаентностью, что и обеспечивает хорошую приверженность больных к наружному применению мази такролимуса.

Источник финансирования

Рукопись подготовлена при финансовой поддержке «ЛЕО Фармасьютикад Продактс».

Конфликт интересов

Автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

About the authors

nickolay kochergin

Author for correspondence.
Email: nkocha@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7136-4053

Профессор кафедры кожных болезней

References

Supplementary files