Lymphomatoid papulosis. Case in pediatric dermatological clinical practice

Full Text

Актуальность

Лимфоматоидный папулез (ЛиП) — это лимфопролиферативное заболевание кожи, которое характеризуется хроническим рецидивирующим доброкачественным течением с благоприятным прогнозом для пациентов, а также появлением высыпаний в виде множественных папул или узлов, склонных к самопроизвольному разрешению [1].

В структуре заболеваемости первичными лимфомами кожи на долю CD30+ лимфопролиферативных заболеваний, к которым относятся ЛиП и CD30+ анапластическая крупноклеточная лимфома кожи, приходится 25%, данные нозологии — вторые по частоте встречаемости в группе после грибовидного микоза [2]. Общемировая заболеваемость ЛиП на сегодняшний день составляет 1,2–1,9 случая на 1 млн человек в год и занимает 12% всех кожных лимфом [3, 4]. Несмотря на то что взрослые в возрасте от 35 лет являются основной возрастной группой больных ЛиП, в педиатрической дерматологической практике заболевание встречается сравнительно чаще большинства лимфопролиферативных заболеваний [5]. Пациенты с ЛиП имеют повышенный риск развития других лимфопролиферативных заболеваний, таких как грибовидный микоз, анапластическая крупноклеточная лимфома, лимфома Ходжкина. При этом ЛиП может предшествовать указанным заболеваниям, развиваться параллельно с ними или после них в 15–20% случаев [1].

Клиническая картина пациентов с ЛиП характеризуется вариативностью проявлений. Наиболее часто в области туловища и проксимальных отделов конечностей у больных определяются множественные папулы или узлы красного цвета с синюшным оттенком, быстро увеличивающиеся в размерах до 2 см, существующие на коже до нескольких месяцев и затем разрешающиеся с образованием очагов рубцовой атрофии или поствоспалительной гипер- или депигментации. Появление высыпаний обычно не сопровождается субъективными проявлениями. Реже у пациентов могут определяться крупные узлы (до 4 см), склонные к быстрой некротизации и изъязвлению, что характерно для ЛиП типа Е [1].

Первичные Т-клеточные лимфомы кожи чрезвычайно редко развиваются у детей, что обусловливает актуальность представленного клинического случая [6].

Описание случая

В октябре 2022 г. в кожно-венерологическое отделение ФГБОУ ВО СПБГПМУ поступил пациент Ч. 10 лет с жалобами на язвенные образования на коже в области нижних конечностей. Из анамнеза известно, что мальчик заболел осенью 2021 г., когда впервые отметил появление высыпаний в виде «красноватых пятен», которые с течением времени разрешались. Весной 2022 г. высыпания полностью разрешились, летом появились вновь. Со слов матери, у ребенка отмечались периодические боли в животе. В августе 2022 г. мальчик переболел новой коронавирусной инфекцией. Осенью в области правого бедра у пациента появилось растущее в диаметре уплотнение, кожа над ним была гиперемирована. При обращении к дерматологу по месту жительства высыпания пациента были расценены как инфекция кожи и подкожно-жировой клетчатки, поэтому ему была назначена системная и топическая антибиотикотерапия (амоксициллин, обработка очагов поражения фукорцином, фуцидином и ихтиоловой мазью). На фоне проводимой терапии не было получено клинического эффекта, поэтому в последующем мальчик был госпитализирован в Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

На момент осмотра состояние мальчика расценивалось как удовлетворительное, поражение кожи носило распространенный характер: на коже голеней, предплечий, тыльной поверхности правой стопы, левого плеча, передней брюшной стенки определялись узелки и узлы красного цвета с синюшным оттенком (рис. 1), в области правого бедра определялась язва диаметром 5 см, дно которой было покрыто геморрагическими корками (рис. 2). В области предплечья при пальпации элемента отмечалась местная гипертермия. Правая стопа была отечна и увеличена в объеме. При поступлении у ребенка было зарегистрировано 12 элементов, через 10 дней их количество увеличилось до 43.

 

Рис. 1. В области левого плеча у пациента определялся узел красного цвета с синюшным оттенком, 3 см в диаметре, плотный при пальпации

Fig. 1. On the left shoulder there was a red-bluish node. It was 3 cm in diameter and dense on palpation

 

Рис. 2. В области верхней трети правого бедра пациента определялись язвы диаметром 1,5 и 5 см, образовавшиеся на месте плотных узлов

Fig. 2. In the upper third of the right hip two ulcers (1,5 and 5 cm) were visualized, which formed from dense nodes

 

Из сопутствующих заболеваний у пациента отмечалось ожирение 3-й степени (ИМТ = 29,97).

По клинико-лабораторным данным были выявлены нарушения в коагулограмме (АПТВ — 39,2 с; Д-димер — 841 нг/мл; МНО — 1,24). В посеве отделяемого дна язвы в области правого бедра патогенной флоры не обнаружено.

Для уточнения диагноза пациенту проведена диагностическая биопсия кожи. Материал для исследования был взят в области предплечья из свежего узла размером 3 × 3 см без признаков изъязвления. По заключению гистологического исследования в материале не было выявлено признаков опухолевого поражения.

На основании первичных клинико-лабораторных данных пациенту был поставлен «рабочий» диагноз «васкулит сосудов кожи» и назначена системная терапия глюкокортикостероидами (преднизолон в суточной дозе 1 мг/кг с последующим снижением дозировки и постепенной отменой препарата).

Учитывая отсутствие в биоптате признаков васкулита, гистологический материал пациента был направлен на пересмотр в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, где было выполнено иммуногистохимическое исследование с антителами ALK, DSF3, CD3, CD4, CD8, CD20, CD30, CD56, Ki-67. По результатам исследования в дерме определялись плотные крупноочаговые инфильтраты, расположенные преимущественно в средних и глубоких отделах дермы и проникающие в дольки подкожной жировой клетчатки (рис. 3). Инфильтраты состояли из крупных лимфоидных клеток с иммунобласто- и центробластоподобной морфологией (рис. 4) и малых лимфоцитов. Крупные лимфоидные клетки экспрессировали CD3+, CD4+ и CD30+, были негативны к ALK (рис. 5–7). Ki-67 (индекс пролиферативной активности) был положителен преимущественно в крупных лимфоидных клетках и составлял примерно 30% всех клеток инфильтрата (рис. 8). Гистологические изменения и иммунофенотип опухолевых клеток соответствовали ЛиП типу С.

 

Рис. 3. Микрофотография, ×40, гематоксилин-эозин. В дерме определяются плотные крупноочаговые инфильтраты, расположенные преимущественно в средних и глубоких отделах дермы и проникающие в дольки подкожной жировой клетчатки

Fig. 3. Microphotography, ×40, hematoxylin-eosin. Dense large-focal infiltrates are determined in the dermis, located mainly in the middle and deep parts of the dermis and penetrating into the lobules of subcutaneous fatty tissue

 

Рис. 4. Микрофотография, ×100, гематоксилин-эозин. Дермальные инфильтраты, представленные крупными лимфоидными клетками с иммунобласто- и центробластоподобной морфологией и малыми лимфоцитами

Fig. 4. Microphotography, ×100, hematoxylin-eosin. Dermal infiltrates consisted of large lymphoid cells with immunoblast- and centroblast-like morphology and small lymphocytes

 

Рис. 5. Микрофотография, ×40, иммуногистохимическое исследование с применением антител к CD3. Определяется выраженная положительная экспрессия CD3 крупными лимфоидными клетками инфильтрата

Fig. 5. Microphotography, ×40, immunohistochemical assay with anti-CD3 antibodies. The pronounced expression of CD3 by large lymphoid cells is determined

 

Рис. 6. Микрофотография, ×40, иммуногистохимическое исследование с использованием антител к CD4. Определяется выраженная положительная экспрессия CD4 крупными лимфоидыми клетками инфильтрата

Fig. 6. Microphotography, ×40, immunohistochemical assay with anti-CD4 antibodies. There is determined the pronounced expression of CD4 by large ymphoid cells

 

Рис. 7. Микрофотография, ×40, иммуногистохимическое исследование с применением анти-CD30 антител. В инфильтрате определяются крупные лимфоидные клетки, экспрессирующие CD30

Fig. 7. Microphotograph, ×40, immunohistochemical assay with anti-CD30 antibodies. In the infiltrate large lymphoid cells with positive CD30 expression

 

Рис. 8. Микрофотография, ×40, иммуногистохимическое исследование на определение экспрессии Ki-67. Экспрессия маркера Ki-67 определялась преимущественно в крупных лимфоидных клетках, которые составили примерно 30% всех клеток инфильтрата

Fig. 8. Microphotograph, ×40, immunohistochemical assay to determination of Ki-67 expression. Expression of Ki-67 was positive predominantly on lare lymphoid cells which accounted for approximately 30% of infiltrate

 

Пациент был проконсультирован детским онкологом с целью выявления сопутствующих онкологических заболеваний. По результатам проведенного обследования (МРТ головного мозга с контрастированием, МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием) не было выявлено признаков внекожного неопластического процесса и других сопутствующих патологий.

Дифференциальный диагноз

При первичном осмотре у пациента в качестве дифференциального диагноза рассматривались лимфопролиферативные заболевания кожи, туберкулез кожи, узелковый полиартериит, узловатая эритема, глубокая красная волчанка и дефицит альфа-1-антитрипсина [7]. На основании результатов совокупной оценки данных анамнеза и клинической картины (спонтанное появление узелков и узлов с тенденцией к изъязвлению и самостоятельному разрешению), физикального осмотра (отсутствие системных проявлений), лабораторных (отрицательный диаскин-тест, отсутствие антинуклеарных антител, LE-клеток) и инструментальных (гистологическое и иммуногистохимическое исследование кожи) исследований дифференциально-диагностический поиск проводился с целью подтверждения или исключения диагноза лимфопролиферативного заболевания, а именно ЛиП.

Лечение

Перед установлением окончательного диагноза пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами (преднизолон в суточной дозе 1 мг/кг в течение месяца с дальнейшим снижением дозы и отменой препарата), а также местными антисептическими препаратами с положительным эффектом.

Исход и результаты последующего наблюдения

За период наблюдения у пациента отмечались отсутствие появления свежих элементов, полное разрешение существующих, а также формирование атрофических рубцов на местах крупных язв (рис. 9, 10). На данный момент безрецидивный период у пациента составляет 10 месяцев. В случае повторного возникновения элементов планируется проведение курса узковолновой UVB-фототерапии (311 нм), в случае ее неэффективности — системная терапия метотрексатом.

 

Рис. 9. В процессе регресса клинических проявлений заболевания у пациента отмечалось заживление наиболее крупной язвы с формированием атрофии

Fig. 9. During the disease regression perion the healing of the largest ulcer with following atrophy formation

 

Рис. 10. Сформировавшаяся атрофия кожи на месте разрешившегося очага поражения через 6 месяцев от начала заболевания

Fig. 10. Skin atrophy at the site of the resolved lesion in 6 months after the onset of the disease

 

Обсуждение

ЛиП — CD30+ лимфопролиферативное заболевание кожи, редко встречающееся в детской популяции [8].

Примечательно, что в представленных обзорах и описаниях серий случаев, посвященных лимфопролиферативным заболеваниям у детей, данные о структуре заболеваемости разнятся [9, 10]. Авторы не приходят к единому мнению о том, какое заболевание чаще регистрируется у детей: грибовидный микоз или ЛиП, что связано с малой выборкой больных детского возраста [9, 10].

По данным систематического обзора W. Kempf и соавт., посвященного сравнению характеристик лимфопролиферативных заболеваний у детей и взрослых, отмечается, что ЛиП и грибовидный микоз являются двумя наиболее распространенными заболеваниями у детей в нозологической группе. Также примечательно, что среди больных ЛиП имеет место преобладание мальчиков с соотношением 1,5:1,0. Несмотря на то что многие авторы на сегодняшний день не выделяют клинических отличий в течении ЛиП у детей, W. Kempf и соавт. на основании данных литературы и собственных наблюдений отметили более «яркую» манифестацию заболевания в сравнении с последующими «обострениями», появление высыпаний в одних и тех же локализациях (наиболее часто это туловище и бедра), наличие зуда у пациентов, а также сочетание с атопией у трети больных [6, 11]. В обзоре, посвященном особенностям ЛиП у детей, I. Wieser и соавт. указали, что подавляющее большинство участников выборки — европеоидной расы, при этом также наблюдается преобладание мальчиков среди больных детского возраста с соотношением 1,4:1,0. Авторы обзора считают, что клинические проявления ЛиП у детей сравнимы с таковыми во взрослой популяции, гистологически — чаще всего регистрировался тип А, на долю которого приходилось 79,1%, менее распространен был тип С (11,9%), другие гистологические варианты были единичными [12]. Среди отличительных гистологических проявлений ЛиП у детей авторы ряда обзоров выделяют повышенную экспрессию CD8, из-за чего могут возникать трудности в дифференциальной диагностике ЛиП с острым лихеноидным оспенноподобным питириазом [6, 12]. J. Miquele и соавт. отмечают гистологические сходства между ЛиП и хроническим лихеноидным питириазом, однако предметом дискуссии на сегодняшний день остается возможность экспрессии CD30 при питириазе [11]. Присутствие эозинофилов в инфильтрате при наличии зуда у пациентов может приводить к трудностям в верификации диагноза из-за схожести с реакцией на укусы насекомых [6].

В настоящее время существует несколько клинико-морфологических вариантов ЛиП, из них наиболее часто встречается тип А (до 80% случаев), который характеризуется наличием очагового «клинообразного» лимфоидного инфильтрата в дерме, представленного крупными CD30+ клетками с примесью многочисленных малых лимфоцитов, а также гистиоцитов, нейтрофилов и эозинофилов. Тип В (менее 5% случаев) характеризуется наличием эпидермотропного инфильтрата в дерме, представленного малыми CD30+ или CD30– лимфоцитами с церебриформными ядрами. Дермальный инфильтрат при типе С (до 10% случаев) представлен сливными полями крупных лимфоидных клеток CD30+ с небольшими примесями воспалительного инфильтрата. Для типа D (менее 5% случаев) характерно наличие выраженного эпидермотропного инфильтрата из атипичных малых и средних CD8+ и CD30+ лимфоцитов. В 2013 г. L.J. Karai и соавт. был описан ЛиП с реаранжировкой локуса DUSP22–IRF4 на хромосоме 6p25.3 у 11 пациентов пожилого возраста, высыпания которых были локализованными («регионарный» ЛиП), а гистологическая картина характеризовалась наличием в дерме нодулярного инфильтрата с педжетоидным эпидермотропизмом, представленного атипичными клетками крупного и среднего размера с выраженной экспрессией CD30, в периаднексальной и эпидермальной частях инфильтрата — клеток малого и среднего размера с церебриформным ядрами и слабой экспрессией CD30 [13, 14]. В 2013 г. W. Kempf и соавт. (2013) был описан новый клинико-морфологический вариант ЛиП — тип Е (от esсhara — струп), который клинически характеризовался наличием крупных язвенно-некротических очагов до 4 см в диаметре, гистологически — наличием в дерме ангиоцентрического/ангиодеструктивного инфильтрата из атипичных CD30+ лимфоидных клеток [15]. Течение ЛиП типа Е также завершалось спонтанной регрессией элементов с формированием атрофии, а прогноз для пациентов расценивался как благоприятный [15].

В демонстрируемом нами случае клиническая картина у пациента в большей степени соответствовала ЛиП типа Е, так как высыпания были представлены множественными узлами красного цвета с синюшным оттенком, которые очень быстро некротизировались и изъязвлялись, а затем самостоятельно разрешились. Однако при проведении гистологического исследования признаков ангиоцентрического ангиодеструктивного инфильтрата в дерме обнаружено не было, в целом гистологическая картина соответствовала типу С. Возможно, это связано с тем, что биопсия была взята из свежего узла и в нем еще не успели развиться признаки поражения сосудов.

Одной из особенностей ЛиП является одномоментное существование на коже элементов, которые представлены разными гистологическими типами, способными изменяться с течением заболевания. Однако стоит отметить, что определение гистологического типа не имеет прогностической ценности в вопросах клинического исхода заболевания или формирования терапевтического алгоритма для больного [1].

Диагностика ЛиП у детей сложна, что обусловлено малой частотой встречаемости заболевания в педиатрической практике. Зачастую первичный диагноз у детей с ЛиП — это укусы насекомых. Дифференциальный диагноз ЛиП должен включать острый лихеноидный и оспенноподобный питириаз, анапластическую крупноклеточную лимфому кожи, поражение кожи при болезни Ходжкина, грибовидный микоз, фолликулит, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, доброкачественную лимфоцитарную гиперплазию [16].

В курации пациентов с ЛиП применим индивидуальный подход. В случаях, характеризующихся появлением на коже единичных элементов небольшого размера, допускается тактика «наблюдай и жди». При наличии у пациента более выраженных клинических проявлений заболевания возможно назначение 5–30 мг метотрексата (1 раз/нед подкожно или перорально) [17]. Топические глюкокортикостероиды и фототерапия также эффективны у пациентов с ЛиП, однако в детской популяции следует отказаться от проведения P/T-UVA-терапии и отдать предпочтение UVB-терапии в связи с высоким риском формирования эпителиальных или меланоцитарных злокачественных новообразований в долгосрочной перспективе [4, 17].

Заключение

ЛиП — лимфопролиферативное заболевание из группы первичных кожных лимфом, редко встречается у пациентов детского возраста. Несмотря на то что ЛиП характеризуется доброкачественным течением и благоприятным прогнозом для пациента, дети с данным заболеванием подлежат пожизненному наблюдению у дерматовенеролога и онколога. Это связано с высокой вероятностью (в 10–15%) развития параллельно протекающих или последующих неопластических процессов, среди которых на первом месте в детском возрасте стоит грибовидный микоз, реже могут развиться первичная кожная или нодальная СD30+ анапластическая лимфома, лимфогранулематоз.

На сегодняшний день не разработано четких алгоритмов по лечению ЛиП у детей, а методы, применяемые у взрослых, имеют ограничения для использования в детской популяции, что диктует необходимость формирования индивидуальной терапевтической тактики для ребенка с ЛиП.

About the authors

Denis V. Zaslavsky

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: venerology@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5936-6232
SPIN-code: 5832-9510

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor A. Gorlanov

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Gorlanov53@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9985-6965
SPIN-code: 1195-6225

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Irena E. Belousova

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: irena.belousova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4374-4435
SPIN-code: 6386-1117

Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena S. Bolshakova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: bolena2007@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6765-981X
SPIN-code: 3575-9521
Russian Federation, Saint Petersburg

Anna A. Artykova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: anna.artykova95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2845-1797
SPIN-code: 3981-0739
Russian Federation, Saint Petersburg

Albina S. Nekrasova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: binush@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-6323-1770
SPIN-code: 2010-1410
Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina A. Lyamina

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: katerina_lyamina00@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1932-3373
Russian Federation, Saint Petersburg

Daria V. Kozlova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Dashauchenaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6942-2880
SPIN-code: 3783-8565
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files