Lymphomatoid Papulosis. Case in pediatric dermatological clinical practice

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Лимфоматоидный папулез (ЛиП)– это лимфопролиферативное заболевание кожи, которое характеризуется хроническим рецидивирующим доброкачественным течением с благоприятным прогнозом для пациентов, а также появлением высыпаний в виде множественных папул или узлов, склонных к самопроизвольному разрешению [1].

В структуре заболеваемости первичными лимфомами кожи на долю CD30+ лимфопролиферативных заболеваний, к которым относятся ЛиП и CD30+ анапластическая крупноклеточная лимфома кожи, приходится 25%, данные нозологии – вторые по частоте встречаемости в группе после грибовидного микоза [2].  Общемировая заболеваемость ЛиП на сегодняшний день составляет 1,2-1,9 случаев на 1 000 000 человек в год и занимает 12% от всех кожных лимфом [3;4]. Несмотря на то, что взрослые в возрасте от 35 являются основной возрастной группой больных ЛиП, в педиатрической дерматологической практике заболевание встречается сравнительно чаще большинства лимфопролиферативных заболеваний [5]. Примечательно, что в детской популяции в подавляющем большинстве случаев пациенты с ЛиП – мальчики [1].  Пациенты с ЛиП имеют повышенный риск развития других лимфопролиферативных заболеваний, таких как грибовидный микоз, анапластическая крупноклеточная лимфома, лимфома Ходжкина. При этом ЛиП может предшествовать указанным заболеваниям, развиваться параллельно с ними или после них в 15-20% случаев [1].

Клиническая картина пациентов с ЛиП характеризуется вариативностью проявлений. Наиболее часто в области туловища и проксимальных отделов конечностей у больных определяются множественные папулы или узлы красного цвета с синюшным оттенком, быстро увеличивающиеся в размерах до 2 см, существующие на коже до нескольких месяцев и затем разрешающиеся с образованием очагов рубцовой атрофии или поствоспалительной гипер- или депигментации. Появление высыпаний обычно не сопровождается субъективными проявлениями. Реже, у пациентов могут определяться крупные узлы (до 4 см), склонные к быстрой некротизации и изъязвлению, что характерно для лимфоматоидного папулеза типа С [1].

Первичные Т-клеточные лимфомы кожи чрезвычайно редко развиваются у детей, что обусловливает актуальность представленного клинического случая [6].

 

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

В октябре 2022 года в кожно-венерологическое отделение ФГБОУ ВО СПБГПМУ поступил пациент Ч. 10 лет с жалобами на язвенные образования на коже в области нижних конечностей. Из анамнеза известно, что мальчик заболел осенью 2021 года, когда впервые отметил появление высыпаний в виде "красноватых пятен", которые с течением времени разрешались. Весной 2022 года высыпания полностью разрешились, летом появились вновь. Со слов матери, у ребенка отмечались периодические боли в животе. В августе 2022 мальчик переболел новой короновирусной инфекцией. Осенью в области правого бедра у пациента появилось растущее в диаметре уплотнение, кожа над ним была гиперемирована. При обращении к дерматологу по месту жительства высыпания пациента были расценены как инфекция кожи и подкожно-жировой клетчатки, поэтому ему была назначена системная и топическая антибиотикотерапия (амоксициллин, обработка очагов поражения фукорцином, фуцидином и ихтиоловой мазью). На фоне проводимой терапии не было получено клинического эффекта, поэтому в последующем мальчик был госпитализирован в Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет.

 

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

На момент осмотра состояние мальчика расценивалось как удовлетворительное, поражение кожи носило распространенный характер: на коже голеней, предплечий, тыльной поверхности правой стопы, левого плеча, передней брюшной стенки определялись эритематозные узелки и узлы с синюшным оттенком (Рис.1), в области правого бедра определялась язва диаметром 5 см, дно которой было покрыто геморрагическими корками (Рис.2). В области предплечья при пальпации элемента отмечалась местная гипертермия. Правая стопа была отечна и увеличена в объеме. При поступлении у ребенка было зарегистрировано 12 элементов, через 10 дней их количество увеличилось до 43.

Из сопутствующих заболеваний у пациента отмечалось ожирение 3 степени (ИМТ=29.97).

По клинико-лабораторным данным были выявлены нарушения в коагулограмме (АПТВ 39.2 сек, Д-димер 841нг/мл, МНО 1.24). В посеве отделяемого дна язвы в области правого бедра патогенной флоры не было обнаружено.

Для уточнения диагноза пациенту была проведена диагностическая биопсия кожи. Материал для исследования был взят в области предплечья из свежего узла размером 3*3 см без признаков изъязвления. По заключению гистологического исследования в исследуемом материале не было зарегистрировано признаков опухолевого поражения.

На основании первичных клинико-лабораторных данных пациенту был выставлен «рабочий» диагноз: васкулит сосудов кожи и назначена системная терапия глюкокортикостероидами (преднизолон в суточной дозе 1 мг/кг с последующим снижением дозировки и постепенной отменой препарата).

Учитывая отсутствие в биоптате признаков васкулита, гистологический материал пациента был направлен на пересмотр в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, где было выполнено иммуногистохимическое исследование с антителами ALK, DSF3, CD3, CD4, CD8, CD20, CD30, CD56, Ki-67. По результатам исследования в дерме определялись плотные крупноочаговые инфильтраты, расположенный преимущественно в средних и глубоких отделах дермы и проникающие в дольки подкожной жировой клетчатки (рис. 3). Инфильтраты состояли из крупных лимфоидных клеток с иммунобласто- и центробластоподобной морфологией (рис. 4), и малыми лимфоцитами. Крупные лимфоидные клетки экспрессировали CD3+, CD4+ и CD30+, были негативны к ALK. Ki-67 (индекс пролиферативной активности) был положителен преимущественно в крупных лимфоидных клетках и составлял примерно 30% от всех клеток инфильтрата.  Гистологические изменения и иммунофенотип опухолевых клеток соответствовали лимфоматоидному папулезу, типу С.

Пациент был консультирован детским онкологом с целью выявления сопутствующих онкологических заболеваний. По результатам проведенного обследования (МРТ головного мозга с контрастированием, МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием) не было выявлено признаков внекожного неопластического процесса и других сопутствующих патологий.

Дифференциальный диагноз.

При первичном осмотре у пациента в качестве дифференциального диагноза рассматривались лимфопролиферативные заболевания кожи, туберкулез кожи, узелковый полиартериит, узловатая эритема, глубокая красная волчанка и дефицит альфа-1-антитрипсина. На основании результатов совокупной оценки данных анамнеза и клинической картины (спонтанное появление узелков и узлов с тенденцией к изъязвлению и самостоятельному разрешению), физикального осмотра (отсутствие системных проявлений), лабораторных (отрицательный диаскин-тест, отсутствие антинуклеарных антител, LE-клеток) и инструментальных исследований (гистологическое и иммуногистохимическое исследование кожи) дифференциально-диагностический поиск был в пользу лимфопролиферативного заболевания, а именно лимфоматоидного папулеза.

Лечение.

Перед установлением окончательного диагноза пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами (преднизолон в суточной дозе 1мг/кг в течение месяца с дальнейшим снижением дозы и отменой препарата), а также местными антисептическими препаратами с положительным эффектом.  

Исход и результаты последующего наблюдения.

За период наблюдения у пациента отмечалось отсутствие появления свежих элементов, полное разрешение существующих, а также формирование атрофических рубцов на местах крупных язв (Рис. 5,6). На данный момент безрецидивный период у пациента составляет 10 месяцев. В случае повторного возникновения элементов планируется проведение курса узковолновой  UVB фототерапии (311 nm) или метотрексата.

ОБСУЖДЕНИЕ

Лимфоматоидный папулез – CD30+ лимфопролиферативное заболевание кожи, редко встречающееся в детской популяции [7].

Примечательно, что в представленных обзорах и описаниях серий случаев, посвященных лимфопролиферативным заболеваниям у детей, данные о структуре заболеваемости разнятся [8, 9]. Авторы не приходят к единому мнению о том, какое заболевание чаще регистрируется у детей: грибовидный микоз или лимфоматоидный папулез, что связано с малой выборкой больных детского возраста [8;9].

            По данным систематического обзора Kempf et al., посвященного сравнению характеристик лимфопролиферативных заболеваний у детей и взрослых, отмечается, что лимфоматоидный папулез и грибовидный микоз являются двумя наиболее распространенными заболеваниями у детей в нозологической группе, также примечательно, что среди больных лимфоматоидным папулезом имеет место преобладание мальчиков с соотношением 1,5:1. Не смотря на то, что многие авторы на сегодняшний день не выделяют клинических отличий в течении лимфоматоидного папулеза у детей, Kempf et al. на основании данных литературы и собственных наблюдений отметили более «яркую»  манифестацию заболевания в сравнении с последующими «обострениями», появление высыпаний в одних и тех же локализациях (наиболее часто – это туловище и бедра), наличие зуда у пациентов, а также сочетание с атопией у трети больных [6;10]. В обзоре, посвященном особенностям лимфоматоидного папулеза у детей Wieser et al., указано, что подавляющее большинство участников выборки – европиоидной расы, при этом также наблюдается преобладание мальчиков среди больных детского возраста с соотношением 1,4:1. Авторы обзора считают, что клинические проявления ЛиП у детей сравнимы с таковыми во взрослой популяции, гистологически – чаще всего регистрировался тип А, на долю которого приходилось 79,1%, менее распространен был тип С (11,9%), другие гистологические варианты были единичными [11]. Среди отличительных гистологических проявлений ЛиП у детей авторы ряда обзоров выделяют повышенную экспрессию CD8, из-за чего могут возникать трудности в дифференциальной диагностике ЛиП с острым лихеноидным оспенноподобным питириазом [6, 11]. Miquele et al. отмечают гистологические сходства между ЛиП и хроническим лихеноидным питириазом, однако предметом дискуссии на сегодняшний день остается возможность экспрессии CD30 при питириазе [10]. Присутствие эозинофилов в инфильтрате при наличии зуда у пациентов может приводить к трудностям в верификации диагноза, из-за схожести с реакцией на укусы насекомых [6].

В настоящее время существует несколько клинико-морфологических вариантов лимфоматоидного папулеза, из них наиболее часто встречаются тип А (до 80% случаев), который характеризуется наличием очагового «клинообразного» лимфоидного инфильтрата в дерме, представленного крупными CD30+ клетками с примесью многочисленных малых лимфоцитов, а также гистиоцитов, нейтрофилов и эозинофилов. Тип В (менее 5% случаев) характеризуется наличием эпидермотропного инфильтрата в дерме, представленного малыми CD30+ или CD30- лимфоцитами с церебриформными ядрами. Дермальный инфильтрат при типе С (до 10% случаев) представлен сливными полями крупных лимфоидных клеток CD30+, с небольшими примесями воспалительного инфильтрата. Для типа D (менее 5% случаев) характерно наличие выраженного эпидермотропного инфильтрата из атипичных малых и средних CD8+ и CD30+ лимфоцитов. В 2013 году группой авторов Karai et al., был описан лимфоматоидный папулез с реаранжировкой локуса DUSP22-IRF4 на хромосоме 6p25.3 у 11 пациентов пожилого возраста, высыпания которых были локализованными («регионарный» ЛиП), а гистологическая картина характеризовалась наличием в дерме нодулярного инфильтрата с педжетоидным эпидермотропизмом, представленного атипичными клетками крупного и среднего размера с выраженной экспрессией CD30, в периаднексальной и эпидермальной частях инфильтрата -  клеток малого и среднего размера с церебриформным ядрами и слабой экспрессией CD30 [12, 13].        

В 2013 году группой авторов Kempf W. Et all. (2013) был описан новый клинико-морфологический вариант лимфоматоидного папулеза – тип Е (от esсhara – струп), который клинически характеризовался наличием крупных язвенно-некротических очагов до 4 см в диаметре, гистологически - наличием в дерме ангиоцентрического/ангиодеструктивного инфильтрата из атипичных CD30+ лимфоидных клеток [14]. Течение ЛиП типа Е также завершалось спонтанной регрессией элементов с формированием атрофии, а прогноз для пациентов расценивался как благоприятный [14].

В демонстрируемом нами случае клиническая картина у пациента в большей степени соответствовала лимфоматоидному папулезу типа Е, так как высыпания были представлены множественными узлами красного цвета с синюшным оттенком, которые очень быстро некротизировались и изъязвлялись, а затем самостоятельно разрешились. Однако при проведении гистологического исследования признаков ангиоцентрического ангиодеструктивного инфильтрата в дерме обнаружено не было, в целом гистологическая картина соответвовала типу С. Возможно, это связано с тем, что биопсия была взята из свежего узла, и в нем еще не успели развиться признаки поражения сосудов.

Одной из особенностей лимфоматоидного папулеза является одномоментное существование на коже элементов, которые представлены разными гистологическими типами, способными изменяться с течением заболевания. Однако, стоит отметить, что определение гистологического типа не имеет прогностической ценности в вопросах клинического исхода заболевания или формирования терапевтического алгоритма для больного [1].

             Диагностика лимфоматоидного папулеза у детей сложна, что обусловлено малой частотой встречаемости заболевания в педиатрической практике. Зачастую, первичный диагноз у детей с лимфоматоидным папулезом – это укусы насекомых. Дифференциальный диагноз лимфоматоидного папулеза должен включать острый лихеноидный и оспенноподобный питириаз, анапластическую крупноклеточную лимфому кожи, поражение кожи при болезни Ходжкина, грибовидный микоз, фолликулит, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, доброкачественную лимфоцитарную гиперплазию.

            В курации пациентов с лимфоматоидным папулезом применим индивидуальный подход. В случаях единичных элементов небольшого размера, допускается тактика «наблюдай и жди». При наличии у пациента более выраженных клинических проявлений заболевания возможно назначение 5-30 мг метотрексата (1 раз в неделю подкожно или перорально)[15]. Топические глюкокортикостероиды и фототерапия также эффективны у пациентов с ЛиП, однако в детской популяции следует отказаться от проведения P/T-UVA терапии и отдать предпочтение UVB терапии в связи с высоким риском формирования эпителиальных или меланоцитарных злокачественных новообразований в долгосрочной перспективе [4;15].

Заключение

            Лимфоматоидный папулез – лимфопролиферативное заболевание из группы первичных кожных лимфом, редко встречается у пациентов детского возраста. Несмотря на то, что ЛиП характеризуется доброкачественным течением и благоприятным прогнозом для пациента, дети с данным заболеванием подлежат пожизненному наблюдению у врача дерматовенеролога. Это связано с высокой вероятностью (в 10-15%) развития параллельно протекающих или последующих неопластических процессов, среди которых на 1-м месте в детском возрасте стоит грибовидный микоз, реже может развиться первичная кожная или нодальная СD30+ анапластическая лимфома, лимфогранулематоз. На сегодняшний день не разработано четких алгоритмов по лечению лимфоматоидного папулеза у детей, а методы, применяемые у взрослых, имеют ограничения для использования в детской популяции, что диктует необходимость формирования индивидуальной терапевтической тактики для ребенка с ЛиП.

 

Дополнительная информация/ Disclaimers*

Конфликт интересов:  авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего  раскрытия в данной статье.

Источник финансирования:

 работа выполнена и опубликована за счет финансирования по месту работы  авторов.

Согласие пациента:  пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной  медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Вестник дерматологии и венерологии».

The conflict of interest: Authors declare that there is no potential conflict of interest that would be required to be presented in the article.

Source of funding: The article is completed and published within the authors’ place of work source of funding.

Patient’s consent: The patient has voluntarily signed the informed consent to publish their personal medical information in anonymised form in “Vestnik dermatologii I venerologii” journal.

 

 

Рисунок 1. Клиническая фотография. В области левого плеча у пациента определяется эритематозный узел с синюшным оттенком 3 см в диаметре.

Figure 1. Clinical image. In the area of the patient's left shoulder, an erythematous bluish node of 3 cm in diameter is determined.

Рисунок 2. Клиничсекая фотография. У пациента в области верхней трети правого бедра определяются язвы диаметром 1,5 и 5 см соответственно. Из анамнеза известно, что первичным элементом был плотный узел, который в дальнейшем в процессе разрешения преобразовался в язву.

Figure 2. Clincal image. In the area of upper third of the right hip two ulcers (1,5 and 5 cm respectively) are visualized. It is known from medical history that the primary element in this area was presented as a nodle, which transformed into ulcer during resolving process.

Рисунок 3.Микрофотография х40, гематоксилин-эозин. В дерме определяются плотные крупноочаговые инфильтраты, расположенные преимущественно в средних и глубоких отделах дермы и проникающие в дольки подкожной жировой клетчатки.

 Figure 3. Microphotography x40, hematoxylin-eosin. Dense large-focal infiltrates are determined in the dermis, located mainly in the middle and deep parts of the dermis and penetrating into the lobules of subcutaneous fatty tissue

 

Рисунок 4. Микрофотография х100, гематоксилин-эозин. Дермальные инфильтраты, представленные крупными лимфоидными клетками с иммунобласто- и центробластоподобной морфологией, и малыми лимфоцитами.

Figure 4. Microphotography x100, hematoxylin-eosin. Dermal infiltrates consisted of large lymphoid cells with immunoblast- and centroblast-like morphology, and small lymphocytes.

 

Рисунок 5. Клиническая фотография. Через 3 месяца от начала терапии была отмечена эпителизация наиболее крупной язвы пациента.

Figure 5. Clinical image. In 3 months after therapy beginning the epitelization of the biggesta patient’s ulcer was determined.

Рисунок 6. Клиническая фотография. Через 6 месяцев после «обострения» заболевания у пациента определяются атрофические изменения кожи на месте разрешившихся высыпаний.

Figure 6. Clinical image. After 6 months from the “exacerbation” of the disease the atrophic cutaneous changes are determined in the areas of resolved lesions.

 

About the authors

Denis V. Zaslavsky

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: venerology@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5936-6232
SPIN-code: 5832-9510

DSc, professor

Russian Federation, 194100, 2A Litovskaya street, Saint-Petersburg, Russian Federation

Igor A. Gorlanov

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Gorlanov53@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9985-6965
SPIN-code: 1195-6225

DSc, professor, head of the Department of Dermatovenereology at the SPbSPMU 

Russian Federation, 194100, 2A Litovskaya street, Saint-Petersburg, Russian Federation

Irena E. Belousova

S.M.Kirov Military Medical Academy

Email: irena.belousova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4374-4435
SPIN-code: 6386-1117

DSc, professor of the Department of Dermatovenereology

Russian Federation, 194044, 6 Akademika Lebedeva Street, Saint-Petersburg, Russian Federation.

Elena S. Bolshakova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: bolena2007@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6765-981X
SPIN-code: 3575-9521

head of the clinical Department of Dermatovenereology at the SPbSPMU 

Russian Federation, 194100, 2A Litovskaya street, Saint-Petersburg, Russian Federation

Anna A. Artykova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: anna.artykova95@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2845-1797
SPIN-code: 3981-0739

dermatovenereologist of the Department of the Dermatovenerology at the SPbSPMU

Russian Federation, 194100, 2A Litovskaya street, Saint-Petersburg, Russian Federation

Ekaterina A. Lyamina

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: katerina_lyamina00@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1932-3373

resident of the SPbSPMU 

Russian Federation, 194100, 2A Litovskaya street, Saint-Petersburg, Russian Federation

Daria Vasilevna Kozlova

Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Dashauchenaya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6942-2880
SPIN-code: 3783-8565

Employee of the Department of Dermatovenereology at the SPbSPMU 

Russian Federation, 194100, 2A Litovskaya street, Saint-Petersburg, Russian Federation

References

Supplementary files