Analysis of the consistency of doctors’ opinions in the assessment of dermatoscopic images of actinic keratosis, Bowen’s disease, keratoacanthoma and squamous cell cancer

Anna M. Mironycheva; Миронычева Анна Михайловна; Valery F. Lazukin; Лазукин Валерий Федорович; Artem S. Grishin; Гришин Артем Сергеевич; Oxana E. Garanina; Гаранина Оксана Евгеньевна; Ksenia A. Uskova; Ускова Ксения Александровна; Yana L. Stepanova; Степанова Яна Леонидовна; Elena A. Zinoveva; Зиновьева Елена Александровна; Ilya S. Makarychev; Макарычев Илья Сергеевич; Vyacheslav O. Tomilov; Томилов Вячеслав Олегович; Elena S. Slesareva; Слесарева Елена Сергеевна; Ekaterina A. Zhdakova; Ждакова Екатерина Алексеевна; Leila E. Abdullaeva; Абдуллаева Лейла Эльчин кызы; Irina A. Klemenova; Клеменова Ирина Александровна; Irena L. Shlivko; Шливко Ирена Леонидовна

doi:10.25208/vdv16770

Analysis of the consistency of doctors’ opinions in the assessment of dermatoscopic images of actinic keratosis, Bowen’s disease, keratoacanthoma and squamous cell cancer

Authors: Mironycheva A.M.¹, Lazukin V.F.¹, Grishin A.S.¹, Garanina O.E.¹, Uskova K.A.¹, Stepanova Y.L.¹, Zinoveva E.A.², Makarychev I.S.³, Tomilov V.O.¹, Slesareva E.S.⁴, Zhdakova E.A.⁵, Abdullaeva L.E.³, Klemenova I.A.¹, Shlivko I.L.¹
Affiliations:
1. Privolzhsky Research Medical University
2. Regional Clinical Hospital named after N.A. Semashko
3. ROST-klinik LLC
4. Clinic of Aesthetic Medicine LLC
5. RUSMED LLC
Issue: Vol 100, No 3 (2024)
Pages: 26-36
Section: ORIGINAL STUDIES
Submitted: 07.03.2024
Accepted: 21.05.2024
Published: 10.07.2024
URL: https://vestnikdv.ru/jour/article/view/16770
DOI: https://doi.org/10.25208/vdv16770
ID: 16770

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. Squamous cell skin cancer (SCSC) is the most dangerous tumor of all non-melanocytic skin neoplasms due to its aggressive course with destructive growth and frequent metastasis. Another characteristic feature of SCSC is the presence of precancerous conditions such as actinic keratosis, arsenic keratosis and PUVA-keratosis. In the gradual increase in the degree of keratinocyte dysplasia to the development of invasive forms of skin malignancies, the following continuum of diseases can be distinguished: actinic keratosis — Bowen’s disease — keratoacanthoma — SCSC. Dermatoscopic signs of each of the listed nosologies can also occur in other diseases of this chain, which can complicate diagnosis and lead to erroneous patient management tactics.

Aim. To determine the consistency of dermatologists’ opinions in assessing dermatoscopic images of actinic keratosis, Bowen’s disease, keratoacanthoma and SCSC, depending on work experience.

Methods. The study was conducted on the basis of the Scientific and Practical Center for the Diagnosis and Treatment of Skin Tumors of the Federal State Budgetary Educational Institution “PIMU” of the Ministry of Health of the Russian Federation. Based on the literature data, we compiled a generalized list of possible dermatoscopic signs of actinic keratosis, Bowen’s disease, keratoacanthoma, SCSC and analyzed dermatoscopic images of 85 elements of actinic keratosis, 28 — of Bowen’s disease, 10 — of keratoacanthoma and 24 — of SCSC. 10 dermatovenerologists participated in the study, half of whom (Group 1) had experience in the field of dermatoscopy for more than 4 years, and the other half (Group 2) — for less than 4 years.

Results. The study reveals statistically significant deviations in the frequencies of dermatoscopic signs between the two groups of specialists when analyzing images of actinic keratosis and Bowen’s disease. Differences in the frequency of detection of keratoacanthoma and SCSC signs between specialists with more than 4 years of experience in the field of dermatoscopy and less than 4 years’ experience have not been found.

Conclusion. Taking into account the average number of signs, the statistically justified result of the analysis is the inference that the average group frequencies in Group 1 and Group 2 are equal. The conclusion is that the opinions of specialists in the field of dermatoscopy are highly consistent, regardless of work experience. This indicates the high diagnostic value of the method, despite its subjective nature.

Keywords

dermatoscopy, squamous cell skin cancer, Bowen’s disease, keratoacanthoma, actinic keratosis

Full Text

Обоснование

Немеланомный рак кожи лидирует среди как злокачественных новообразований кожи, так и всех злокачественных новообразований [1, 2]. Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) по распространенности занимает второе место, уступая лишь базальноклеточной карциноме. ПКРК в большинстве случаев развивается из актинического кератоза, а также неинвазивных новообразований [3].

Можно выделить континуум заболеваний «актинический кератоз — болезнь Боуэна — кератоакантома — ПКРК», подразумевая под этим единство патоморфологических процессов, прогрессирующих от предопухолевых изменений до инвазивной опухоли.

Актинический кератоз представляет собой интраэпидермальную неоплазию с возможностью трансформации в ПКРК [4]. Вероятность трансформации увеличивается со временем и количеством очагов актинического кератоза [5, 6]. Канцерогенез возможен как по классическому пути с постепенным увеличением степени дисплазии, так и по дифференцированному пути с формированием инвазии исключительно из базальной дисплазии [7].

Болезнь Боуэна — это плоскоклеточный рак на месте, который может возникать первично или формироваться на фоне актинического кератоза, и является факультативным предшественником ПКРК с риском трансформации от 3 до 10% [8].

Кератоакантома — опухоль из сально-волосяного комплекса, которая некоторыми учеными рассматривается как вариант ПКРК, а некоторыми — как доброкачественное новообразование с возможностью трансформации в рак [9]. В 2018 г. кератоакантома впервые была внесена в международную гистологическую классификацию под кодом карциномы.

Общими для данных нозологических форм являются этиологические факторы, среди которых основную роль играет ультрафиолетовое излучение, а также воздействие химических агентов, наличие иммуносупрессии и др.

Основные дерматоскопические паттерны описаны для актинического кератоза, болезни Боуэна, кератоакантомы и ПКРК [10–14] Дерматоскопические признаки каждой перечисленной нозологии встречаются и при других заболеваниях данной цепи, что может затруднять диагностику и приводить к ошибочной тактике ведения пациентов.

Цель исследования — определить согласованность мнений врачей в оценке дерматоскопических изображений актинического кератоза, болезни Боуэна, кератоакантомы и ПКРК в зависимости от опыта работы специалиста.

Методы

Дизайн исследования

Исследование обсервационное, одноцентровое, одномоментное, сплошное, неконтролируемое (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Fig. 1. Study design

Условия проведения

Исследование проводилось на базе Научно-практического центра диагностики и лечения опухолей кожи ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.

На основании данных литературы нами был составлен обобщенный список возможных признаков актинического кератоза, болезни Боуэна, кератоакантомы, ПКРК, на основании которого проведен анализ дерматоскопических изображений специалистами разного уровня подготовленности (табл. 1).

Таблица 1. Список возможных дерматоскопических признаков актинического кератоза, болезни Боуэна, кератоакантомы, плоскоклеточного рака кожи

Table 1. List of potential dermatoscopic sings actinic of actinic keratosis, Bowen’s disease, keratoacanthoma, squamous cell cancer

Розовые бесструктурные области (бесструктурные области молочно-розового цвета)
Красный цвет (красный цвет в > 50% поверхности поражения)
Структуры по типу розеток
Бесструктурные области белого/серого/желтого цвета, соответствующие чешуйкам/коркам
Бесструктурные области красного цвета, соответствующие эрозиям или язвам
Бесструктурные области, соответствующие геморрагическим коркам
Центральная бесструктурная область серого/коричневого цвета, соответствующая кератиновым массам
Белые перифолликулярные области
Белые бесструктурные области
Клубочковые сосуды
Радиально расположенные сосуды по типу шпилек
Сосуды по типу шпилек
Линейные извитые сосуды
Точечные сосуды
Древовидные сосуды
Сосуды по типу запятой
Полиморфные сосуды (3 и более)
Структуры по типу хризалид
Красная псевдосеть
Бесструктурные области, соответствующие кератотическим пробкам в расширенных устьях волосяных фолликулов
Коричневая псевдосеть
Коричневые кольцевидно-зернистые структуры
Коричневые/серые точки и глобулы
Милиумподобные кисты

Дерматоскопические изображения для последующего анализа были получены с помощью дерматоскопов DermLite DL3N, Heine DELTA 20(T), адаптеров и фотоаппаратов Nikon 1 J1, Canon 750D. Фотографии сделаны в поляризованном режиме дерматоскопа с использованием ультразвукового геля в качестве иммерсии.

Описание медицинского вмешательства

К оценке изображений было привлечено 10 врачей-дерматовенерологов, которые были разделены на две группы по 5 врачей в зависимости от опыта работы в области дерматоскопии: группа 1 — более 4 лет, группа 2 — менее 4 лет.

Каждому исследователю были предоставлены дерматоскопические снимки, разделенные на отдельные папки в зависимости от диагноза, и анкета с перечнем дерматоскопических признаков.

Этическая экспертиза

Одобрение проводимой научно-исследовательской работы «Тактика ведения пациентов с фотоповреждением кожи на основе методов неинвазивной диагностики» по специальности «дерматовенерология», протокол № 14 от 22 декабря 2023 г. ЛЭК ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.

Статистический анализ

Проведена проверка на однородность/различие частот выявления признаков заболеваний различных нозологий между специалистами двух групп. Сравнение в указанных группах проводилось последовательно по следующим нозологическим формам: актинический кератоз, болезнь Боуэна, кератоакантома, ПКРК.

Основная гипотеза однородности состоит в том, что частота выявления признаков заболеваний в указанных группах должна быть примерно одинакова. Сравнение результатов анализов по 24 признакам проводилось по критерию Фишера с угловым преобразованием. В принятой нулевой гипотезе H₀ утверждается отсутствие различия в частотах выявления признаков. Уровень значимости для принятия или отвергания нулевой гипотезы H₀ равен p = 0,05. На представленных далее рис. 2–5 графически отображены согласованность частот выявления признаков в группах 1 и 2, а также линия тренда, представляющая их взаимное соответствие в поведении выбранных характеристик. На графиках частоты выявления признаков у специалистов группы 1 представлены по горизонтальной оси, а у специалистов группы 2 — по вертикальной. Следует отметить, что количественное упорядочение частот не тождественно их порядковому номеру в списке-перечне характерных признаков заболевания и никак не коррелирует с ним.

Рис. 2. Согласованность частот выявления признаков актинического кератоза в группах 1 и 2

Fig. 2. Consistency of frequencies of detection of signs of actinic keratosis in Groups 1 and 2

Рис. 3. Согласованность частот выявления признаков болезни Боуэна в группах 1 и 2

Fig. 3. Consistency of the frequencies of Bowen’s disease signs detection in Groups 1 and 2

Рис. 4. Согласованность частот выявления признаков кератоакантомы в группах 1 и 2

Fig. 4. Consistency of frequencies of detection of keratoacanthoma signs in Groups 1 and 2

Рис. 5. Согласованность частот выявления признаков плоскоклеточного рака кожи в группах 1 и 2

Fig. 5. Consistency of the frequencies of detection of signs of squamous cell cancer in Groups 1 and 2

По каждой нозологии был оценен коэффициент пропорциональности (К) в уравнении линейной взаимной зависимости частот выявления признаков в группах 1 и 2. При К = 1 средние частоты по группе 2 не превышают таковые по группе 1. В случае K > 1 можно говорить о превышении средних частот по группе 2 в сравнении с частотами по группе 1, а в случае K < 1 — о превышении средних частот по группе 2 в сравнении с группой 1.

Методы статистического анализа. Данные подвергались статистическому анализу с помощью программного пакета SPSS Statistica v. 26. Нормальность выборок данных параметров состояния пациентов определялось по методу Колмогорова–Смирнова. Для выборок, не удовлетворяющих критерию нормальности, их общие характеристики определялись не средними величинами с погрешностями, а в формате квартильного размаха, т.е. как M [A; B], где M — медиана (50%); A — 25%; B — 75%.

Наличие статистически значимого различия между сравниваемыми группами, представленными числовыми данными в соответствующих выборках, не удовлетворяющих критерию нормальности, определялось с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни. Различия считались значимыми при уровне p < 0,05.

Формат представления количественных данных. Сравнительный анализ частот встречаемости значений «единица» в параметрах, характеризующих признаки осложнения, представленных в дихотомической шкале (1 — есть, 0 — нет), проводился по критерию Фишера с угловым преобразованием.

Расчет частот проводился по формуле

$f = n_{g i} / N_{g}$ ,

где n_gi — количество значений «единица» у параметра с номером i в группе g (= 1, 2 или 3); N_g — общее количество пациентов в группе g (= 1 – M, 2 – S или 3 – E).

Наличие статистически значимого различия между частотами определения признаков в сравниваемых группах, представленными частотами (долями) проявления искомого признака, определялось по методу Фишера φ* с угловым преобразованием, где φ = 2arcsin(f ^½); f — частота проявления признака, выраженная в долях единицы.

Стандартное отклонение σ_f% процентной доли рассчитывалось по формуле

$σ_{pf} % = \sqrt{\frac{f × (1 - f)}{n}}$ ,

где f — процентная доля; σ_f% — стандартное отклонения процентной доли; n — общее количество элементов выборки.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены:

54 пациента с актиническим кератозом, у которых получены дерматоскопические изображения 85 элементов актинического кератоза. Диагноз установлен на основании данных анамнеза, клинической и дерматоскопической картин. В случае получения дерматоскопических признаков актинического кератоза 3-й степени диагноз был подтвержден патоморфологическим исследованием;
26 пациентов с 28 элементами болезни Боуэна, диагноз во всех случаях подтвержден патоморфологическим исследованием;
10 пациентов с единичными кератоакантомами, диагноз во всех случаях подтвержден патоморфологическим исследованием;
24 пациента с ПКРК, диагноз во всех случаях подтвержден патоморфологическим исследованием.

Основные результаты исследования

Различие частот по признакам актинического кератоза. Существует практически равное единице соответствие между частотами выявления признаков у групп 1 и 2.

Коэффициент пропорциональности в уравнении линейной взаимной зависимости частот выявления признаков в группах 1 и 2 практически равен единице, т.е. K = 1,0206 1 (рис. 2).

Существенно, что коэффициент качества аппроксимации (приближения) прямолинейной зависимости R² = 0,9067 ≈ 0,9 близок к максимальному, равному единице. Это относительно высокий показатель.

На рис. 2 точки синего цвета соответствуют статистически незначимым, т.е. случайным, отклонениям в несовпадении величин частот в группах 1 и 2, а точки красного цвета — статистически значимым, т.е. неслучайным, отклонениям величин частот в груп- пах 1 и 2.

Статистически значимые различия в частотах выявлены в случае следующих дерматоскопических признаков: розовые бесструктурные области, красный цвет, структуры по типу хризалид.

Таким образом, частоты выявления таких признаков, как розовые бесструктурные области и красный цвет, ниже в группе 1 по сравнению с группой 2, а признака структуры по типу хризалид — выше в группе специалистов со стажем в области дерматоскопии более 4 лет.

Различие частот по признакам болезни Боуэна. Существует практически равное единице соответствие между частотами выявления признаков у групп 1 и 2. Коэффициент качества R² = 0,8897 является достаточно высоким и практически равным, как и для первой нозологии (актинического кератоза).

На рис. 3 точки синего цвета соответствуют статистически незначимым, т.е. случайным, отклонениям в несовпадении величин частот в группах 1 и 2, а точки красного цвета — статистически значимым, т.е. неслучайным, отклонениям величин частот в группах 1 и 2.

Коэффициент пропорциональности в уравнении линейной взаимной зависимости частот выявления признаков в группах 1 и 2 практически равен единице, т.е. K = 0,9742 1. Это означает, что средние частоты по группе 2 не превышают таковые по группе 1.

Номера позиций дерматоскопических признаков в точках, которые соответствуют статистически значимым различиям и выделены на рис. 3 красным цветом, — это точечные и клубочковые сосуды. Таким образом, частоты выявления признака «точечные сосуды» ниже в группе 1 по сравнению с группой 2, а признака «клубочковые сосуды», напротив, выше в группе 1.

Различие частот по признакам кератоакантомы. Различия в частотах выявления признаков между специалистами со стажем работы в области дерматоскопии более и менее 4 лет не обнаружены.

На рис. 4 графически представлена согласованность частот выявления признаков в группах 1 и 2.

Коэффициент пропорциональности в уравнении линейной взаимной зависимости частот выявления признаков в группах 1 и 2 практически равен единице, т.е. K = 1,0153 1. Это означает, что средние частоты по группе 2 не превышают таковые по группе 1.

Существенно, что коэффициент качества аппроксимации прямолинейной зависимости R² = 0,8897 ≈ 0,9 является близким к максимальному, равному единице. Это относительно высокий показатель.

Различие частот по признакам плоскоклеточного рака. Различия в частотах выявления признаков между группами 1 и 2 не обнаружены.

На рис. 5 графически представлены согласованность частот выявления признаков в группах 1 и 2, а также линия тренда, представляющая их взаимное соответствие в поведении определенных характеристик. Существует практически равное единице соответствие между частотами выявления признаков у групп 1 и 2.

Коэффициент пропорциональности в уравнении линейной взаимной зависимости частот выявления признаков в группах 1 и 2 практически равен единице, т.е. K = 0,9842 1. Это означает, что средние частоты по группе 2 не превышают таковые по группе 1.

Существенно, что коэффициент качества аппроксимации прямолинейной зависимости R² = 0,8437 ≈ 0,9 близок к максимальному, равному единице. Это относительно высокий показатель.

Обсуждение

В результате проведенных исследований выделены единичные статистически значимые различия в частотах выявления дерматоскопических признаков между специалистами групп 1 и 2 при актиническом кератозе и болезни Боуэна. При анализе кератоакантомы и ПКРК не установлены какие-либо статистически значимые различия в частотах выявления дерматоскопических признаков заболеваний между специалистами групп 1 и 2.

Можно говорить о высокой согласованности мнений специалистов в области дерматоскопии вне зависимости от опыта работы. Это свидетельствует о большой диагностической ценности метода, несмотря на его субъективный характер.

Заключение

Дерматоскопия как неинвазивный метод, прочно вошедший в практику дерматологов, отражает патоморфологические процессы, происходящие в коже, и может указывать на уровень инвазии злокачественной опухоли. Большое количество разнообразных дерматоскопических признаков, используемых для описания близких по своей природе процессов, может обусловить субъективность этого метода. Полученные результаты исследования свидетельствуют о высокой согласованности мнений специалистов в области дерматоскопии вне зависимости от их опыта работы. Для нозологических единиц «актинический кератоз» и «болезнь Боуэна», по нашему мнению, представляется актуальным введение численных характеристик выраженности дерматоскопических признаков, что повысит согласованность врачей-экспертов вне зависимости от их опыта работы.

About the authors

Anna M. Mironycheva

Privolzhsky Research Medical University

Author for correspondence.
Email: mironychevann@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7535-3025
SPIN-code: 3431-7447
Russian Federation, Nizhny Novgorod

Valery F. Lazukin

Privolzhsky Research Medical University

Email: valery-laz@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0916-0468
SPIN-code: 3400-9905

Cand. Sci. (Biol.), Assistant Professor

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Artem S. Grishin

Privolzhsky Research Medical University

Email: zhest8242@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7885-8662
SPIN-code: 4588-0041
Russian Federation, Nizhny Novgorod

Oxana E. Garanina

Privolzhsky Research Medical University

Email: oksanachekalkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7326-7553
SPIN-code: 6758-5913

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Ksenia A. Uskova

Privolzhsky Research Medical University

Email: k_balyasova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-1000-9848
SPIN-code: 1408-3490
Russian Federation, Nizhny Novgorod

Yana L. Stepanova

Privolzhsky Research Medical University

Email: stepanova.ya09@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-9228-7770
SPIN-code: 3368-8554

Assistant

Russian Federation, Nizhny Novgorod

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Irena L. Shlivko

Privolzhsky Research Medical University

Email: irshlivko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7253-7091
SPIN-code: 8301-4815

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Nizhny Novgorod

References

WHO Classification of Skin Tumours (WHO Classification of Tumours). 4th ed. Vol. 11. Eds. Elder DE, Massi D, Scolyer RA, Willemze R. WHO; 2018.
Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. [Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2019 godu (zabolevaemost’ i smertnost’) / pod red. AD Kaprina, VV Starinskogo, AO SHahzadovoj. Moscow: MNIOI im. P.A. Gercena — filial FGBU “NMIC radiologii” Minzdrava Rossii, 2020. (In Russ.)]
Hashim PW, Chen T, Rigel D, Bhatia N, Kircik LH. Actinic Keratosis: Current Therapies and Insights Into New Treatments. J Drugs Dermatol. 2019;18(5):s161–166.
Eisen DB, Asgari MM, Bennett DD, Connolly SM, Dellavalle RP, Freeman EE, et al. Guidelines of care for the management of actinic keratosis. J Am Acad Dermatol. 2021;85(4):e209–e233. doi: 10.1016/j.jaad.2021.02.082
Criscione VD, Weinstock MA, Naylor MF, Luque C, Eide MJ, et al. Actinic keratoses: Natural history and risk of malignant transformation in the Veterans Affairs Topical Tretinoin Chemoprevention Trial. Cancer. 2009;115(11):2523–2530. doi: 10.1002/cncr.24284
Dianzani C, Conforti C, Giuffrida R, Corneli P, di Meo N, Farinazzo E, et al. Current therapies for actinic keratosis. Int J Dermatol. 2020;59(6):677–684. doi: 10.1111/ijd.14767
Reinehr CPH, Bakos RM. Actinic keratoses: review of clinical, dermoscopic, and therapeutic aspects. An Bras Dermatol. 2019;94(6):637–657. doi: 10.1016/j.abd.2019.10.004
Palaniappan V, Karthikeyan K. Bowen’s Disease. Indian Dermatol Online J. 20223;13(2):177–189. doi: 10.4103/idoj.idoj_257_21
Zito PM, Scharf R. Keratoacanthoma. 2022 Jul 10. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan.
Reinehr CPH, Garbin GC, Bakos RM. Dermatoscopic Patterns of Nonfacial Actinic Keratosis: Characterization of Pigmented and Nonpigmented Lesions. Dermatol Surg. 2017;43(11):1385–1391. doi: 10.1097/DSS.0000000000001210
Neagu TP, Ţigliş M, Botezatu D, Enache V, Cobilinschi CO, Vâlcea-Precup MS, et al. Clinical, histological and therapeutic features of Bowen’s disease. Rom J Morphol Embryol. 2017;58(1):33–40.
Kwiek B, Schwartz RA. Keratoacanthoma (KA): An update and review. J Am Acad Dermatol. 2016;74(6):1220–1233. doi: 10.1016/j.jaad.2015.11.033
Papageorgiou C, Lallas A, Manoli SM, Longo C, Lai M, Liopyris K, et al. Evaluation of dermatoscopic criteria for early detection of squamous cell carcinoma arising on an actinic keratosis. J Am Acad Dermatol. 2022;86(4):791–796. doi: 10.1016/j.jaad.2021.03.111
Lallas A, Pyne J, Kyrgidis A, Andreani S, Argenziano G, Cavaller A, et al. The clinical and dermoscopic features of invasive cutaneous squamous cell carcinoma depend on the histopathological grade of differentiation. Br J Dermatol. 2015;172(5):1308–1315. doi: 10.1111/bjd.13510