REVIEW OF MODERN TECHNIQUES AND ANALYSIS OF THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH BENIGN FAMILIAL PEMPHIGUS.

Full Text

Основной текст статьи.

Раздел 1. Введение. Доброкачественная семейная пузырчатка представляет собой аутосомно-доминантный генодерматоз с полной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью среди пораженных членов семьи.

Эпидемиология и клинические проявления. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Триггерами обострений выступают гипергидроз, ультрафиолетовое облучение, травматизация, воздействие тепла. Средняя продолжительность жизни не отличается от обычной популяции [1]. Клинические проявления ДСП характеризуются образованием пузырей и эрозий, часто сливающихся в мокнущие и покрытые бороздчатой коркой бляшки. Излюбленные места локализации, как правило, симметричных высыпаний – интертригинозные зоны: подмышечные впадины, пахово-бедренные и инфрамаммарные складки (рис.1,2). Нередко высыпания появляются в области шеи и на других открытых участках кожных покровов, включая область пупка (рис.3,4,5). Типичным симптомом заболевания является симптом «мозговых извилин», проявляющийся появлением шероховатых, бороздчатых, испещренных впадинами и трещинами бляшек в типичных локализациях. Из субъективной симптоматики отмечается боль и зуд, резкий неприятный запах и общее ухудшение качества жизни пациентов.

Рис.1 а. Симптом «мозговых извилин» в инфрамаммарной области

Fig.1 а. The symptom of "cerebral gyri" in the inframammary region

 

Рис.1 б. Поражение аксиллярных и пахово-бедренных складок при ДСП

Fig.1 b. Lesion of axillary and inguinal-femoral folds in BFP

 

Рис.2 а. Поражение гладкой кожи спины при ДСП

         Fig.2a. Damage to the smooth skin of the back in case of BFP

 

Рис.2 б. Поражение околопупочной области и шеи

Fig.2 b. Lesion of the umbilical region and neck

Доброкачественная семейная пузырчатка имеет тенденцию к хронизации патологического процесса и трудно поддается лечению. Течение заболевания характеризуется частыми рецидивами или непрерывно-рецидивирующим процессом. Отмечается повышенный риск формирования плоскоклеточного рака кожи [2, 3], рис.5.

Рис.3. Плоскоклеточный рак кожи полового члена у пациента с ДСП

Fig.3. Squamous cell carcinoma of the skin of the penis in a patient with BFP

         Раздел 2. Лечение. Топическая терапия.

Традиционное лечение ДСП включает системные и топические антибиотики, кортикостероиды, циклоспорин, метотрексат и дапсон для пациентов с торпидным к проводимой терапии заболеванием. Однако, даже такого рода сильная системная терапия, как правило, не обеспечивает длительной ремиссии у большинства пациентов [1, 4].

Микробная колонизация и присоединение вторичной инфекции являются важными модифицирующими ДСП факторами, и поэтому местные антибиотики и антисептики являются основой лечения [4]. Пациентам рекомендуется ношение легкой одежды для уменьшения потоотделения и трения, частое мытье типичных мест локализации противомикробными очищающими средствами для предотвращения микробной колонизации. При легких формах заболевания рекомендуется применение 1% лосьона или крема с клиндамицином, 0,1% крем с гентамицином или 2% крем с мупироцином 2-4 раза в сутки в течение 2-4 недель, промывание 4% раствором хлоргексидина глюконата в качестве дополнительной терапии. При легкой форме заболевания с грибковой колонизацией рекомендовано наносить 2% крем кетоконазола дважды в день в течение 2–4 недель [4, 5].

Кортикостероиды местного действия часто используются в сочетании с антимикробными и противогрибковыми средствами местного действия. Как правило, их следует применять короткими курсами с учетом превалирующей локализации в области кожных складок и аногенитальной зоны. Используется, так называемая, step-down терапия: в течение 7-10 пациенты применяют стероиды с умеренной или высокой активностью в сочетании с антибактериальными и фунгицидными средствами дважды в день. Далее переходят на использование слабых стероидов местного действия и ингибиторы кальциневрина [6, 7, 8].

Местные ингибиторы кальциневрина назначаются с целью длительного и безопасного контроля воспаления. В отличие от кортикостероидов, они не блокируют синтез коллагена и не приводят к атрофии кожи. Их можно наносить на чувствительные участки, включая лицо, веки, шею и кожные складки. Местное применение 0,1% мази такролимуса дважды в сутки изучалось в нескольких исследованиях, по данным исследователей разрешение поражения обычно происходило через 2 недели лечения [9, 10]. Однако, имеются сообщения и о плохом эффекте при применении местной терапии такролимусом. Ряд авторов рекомендуют осторожный подход к такролимусу, так как регистрировали прогрессирующее обострение ДСП [11]. Еще в одном исследовании авторы обрабатывали одну подмышечную впадину пациента с ДСП только пастой из оксида цинка 50%, а другую - 0,1% такролимусом в сочетании с оксидом цинка два раза в день. После 3 месяцев лечения подмышечная впадина, обработанная комбинацией такролимуса и оксида цинка, показала меньшее улучшение, чем подмышечная впадина, обработанная только пастой из оксида цинка. Авторы пришли к выводу, что паста из оксида цинка сама по себе может быть безопасным и недорогим лечением [12]. Наш многолетний опыт говорит о том, что применение местного лечения 0,1% мазью такролимуса целесообразно только для пациентов в период ремиссии для поддержания продолжительного межрецидивного периода.

Кальципотриол (1,25-дигидроксивитамин D3), являясь гормонально активным метаболитом витамина D, может воздействовать на дифференцировку кератиноцитов за счет своей регуляции кальция. Имеются сообщения о высокой эффективности местного применения кальципотриола дважды в день с полным исчезновением поражений в паховых и подмышечных областях в течение 1 месяца и продолжающейся ремиссией при последующем наблюдении через 3 месяца [13, 14]. Наш опыт применения препаратов на основе кальципотриола показывает выраженный раздражающий эффект при обострении ДСП и связанную с этим низкую комплаентность, в связи с чем мы считаем целесообразным применять кальципотриол при ДСП в период неполной ремиссии или в межрецидивный период для пролонгирования эффекта предыдущей терапии вышеперечисленными препаратами.

Системная терапия. Инъекции ботулотоксина также применяются для лечения ДСП. Белок ботулинического токсина типа A вызывает хемоденервацию, блокируя высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний. При ДСП его можно использовать в качестве адъювантной терапии. Предлагаемый механизм действия включает роль ботулотоксина в блокировании холинергического стимула в постганглионарном симпатическом окончании. Это приводит к уменьшению секреции пота эккринными потовыми железами [15, 16]. Уменьшение потоотделения обеспечивает защиту от колонизации микроорганизмами и последующего обострения болезни. Имеются сообщения о случаях достижения полной или частичной ремиссии после применения 50 единиц ботулотоксина в каждую подмышечную впадину [16, 17, 18].

Современные рекомендации по терапии ДСП систематизированы в таблице 1.

Таблица 1. Принципы терапии доброкачественной семейной пузырчатки по Arora H. и соавт. [16].

Индивидуализированная комбинированная терапия			Уровень доказательности
Топические стероиды, ингибиторы калициневрина	Острая фаза	Клобетазол	IIA, III
	Поддерживающая терапия	Такролимус	IIA, III
Дополнительно:
Антибиотики	Первая линия: местное лечение	Клиндамицин Гентамицин Мупироцин Кетоконазол	IIA, III
	Вторая линия: системная	Доксициклин	IIA, III
		Дапсон Эритромицин Пенициллин	III
Торпидность к проводимой терапии:		Иссечение	IIA, III
		Ботулотоксин А	IIA, III
		Дермабразия Лазеротерапия Узкополосное ультрафиолетовое облучение	III
Общие мероприятия:		Отбеливание и хлоргексидиновые ванны	V
		Диета, снижение веса	V
		Свободная одежда	V
		Борьба с гипергидрозом	V
		Избегать пребывания в жарком и влажном климате	V

Пациентам, торпидным к проводимой терапии, назначается циклоспорин, метотрексат, ретиноиды (изотретиноин или ацитретин) и этретинат. Ни одно крупномасштабное исследование не предлагает четкого доказательного подхода к иммуносупрессивной терапии при лечении доброкачественной семейной пузырчатки. Поскольку неблагоприятные последствия могут быть тяжелыми, такие методы лечения должны инициироваться осторожно и взвешенно [19, 20, 21].

Также имеются сообщения об использовании гликопирролата для лечения семейной доброкачественной пузырчатки с целью контроля за потоотделением. Это препарат растительного происхождения с антихолинергическим эффектом. В отличии от химических аналогов, препарат имеет короткий период полувыведения и, как следствие, оказывает меньшее влияние на центральную нервную систему [22].

Опубликованы результаты успешной терапии ДСП низкими дозами налтрексона, конкурентного антагониста опиоидных рецепторов. Налтрексон устраняет центральное и периферическое действие опиоидов, в том числе эндогенных эндорфинов. Применяемый в низких дозах, препарат продемонстрировал высокую эффективность и улучшение состояния при нескольких различных воспалительных заболеваниях, включая фибромиалгию, болезнь Крона, региональный болевой синдром, хронический зуд и рассеянный склероз [23]. В низких дозах (от 1,5 до 4,5 мг) налтрексон проявляет парадоксальные свойства, включая противовоспалительное и обезболивающее. Предполагается, что действуя как антагонист, налтрексон, назначенный в низких дозах, проявляет частичную блокаду μ-опиоидных рецепторов, вызывая системный анальгетический эффект. Опиоидные рецепторы присутствуют в кератиноцитах и участвуют в процессе регенерации. Можно предположить, что действие на μ-опиоидные рецепторы кератиноцитов в базальном слое эпидермиса вызывает усиление клеточной адгезии и заживление кожных поражений, наблюдаемых у пациентов с ДСП.

В Российской Федерации налтрексон выпускается только в дозе 50 мг, в связи с чем проверить его эффективность у пациентов с ДСП с использованием малых доз в настоящий момент не представляется возможным.

Также сообщается об исследовании эффективности препарата апремиласт для лечения ДСП у трех женщин и 1 мужчины, прошедших лечение и наблюдавшихся в течение 6-10 месяцев. Поражения затрагивали подмышечные области (75%), субмаммарные области (75%), паховые области (100%), а также области спины и шеи (50%). Все пациенты сообщили об улучшении симптомов после периода лечения в течение 1 месяца. Через 6 месяцев у пациентов отмечалось, что улучшение поражений ДСП было от умеренного до почти исчезнувшего. Однако у 2 пациентов через 6–10 месяцев лечения развились обострения, и они прекратили терапию апремиластом. У одной из пациенток развился распространенный рецидив заболевания, и апремиласт был введен повторно, что привело к частичному контролю над заболеванием [24]. Предположительный механизм действия апремиласта при ДСП связан с ингибированием фосфодиэстеразы-4, что приводит к ингибированию Th1 и Th17 и снижению высвобождения CXCL10 – хемокина, активно вырабатываемого кератиноцитами при ДСП в условиях стресса и гипергидроза [25, 26, 27].

Необходимо отметить, что в последнее время появляется немало публикаций об использовании физиотерапевтических методик терапии ДСП. С этой целью применяется узкополосная ультрафиолетовая фототерапия Б, лазерная абляция, дермабразия, поверхностная лучевая терапия.

Из-за рецидивирующего характера ДСП и отсутствия эффективного и безопасного лечения, доступного для пациентов, поиск оптимальных терапевтических методик продолжается. Световая и лазерная терапия для ДСП показала многообещающие результаты в нескольких сообщениях, наиболее успешные отчеты были представлены по CO2-лазеру [28, 29].

В вышеуказанных исследованиях лазерную абляцию проводили 1-2 раза в зависимости от выраженности клиники и распространенности патологического процесса. Постабляционная гистопатология показала неповрежденный эпидермис с повышенным фиброзом сосочкового слоя дермы, при сохраненных придатках кожи. Побочные эффекты включают послеоперационную боль, пойкилодермию, эритему и рубцы. Однако большинство пациентов все же оценили свое лечение как удовлетворительное.

Александритовый, диодный и эрбиевый лазер.

Использование как александритового, так и диодного лазеров для ДСП недостаточно изучено. Имеется один отчет о лечении александритовым лазером, когда была достигнута непродолжительная ремиссия после 18 процедур [30].

Диодный лазер с длиной волны 1450 нм является болезненным и неэффективным при лечении ДСП, хотя уменьшение потоотделения и запаха было достигнуто [31].

Эрбиевый лазер считается лучшей альтернативой абляционной терапии CO2 из-за его длины волны (2,94 мкм), которая могла позволить эпителиальное испарение без чрезмерного термического повреждения и образования рубцов, однако количество исследований и принявших в них участие пациентов слишком малочисленны, чтобы делать однозначные выводы. Производятся две импульсные обработки, за которыми следует одна обработка в режиме частичного перекрытия. Заживление ран занимает в среднем 10–12 дней. Описано 2 случая применения эрбиевого лазера: одного пациента была полная ремиссия, у второго - частичная ремиссия с рецидивом на краях обработанных участков. Никаких побочных эффектов, помимо болезненности процедур, отмечено не было [32].

В одном исследовании 7 пациентов с ДСП лечили импульсным лазером на красителе с длиной волны 595 нм. Пять процедур проводились с интервалом от 2 до 4 недель. Один пациент прекратил лечение в виду неэффективности. У двух пациентов очаги исчезли без рецидива. Остальные четыре испытали различную степень улучшения с рецидивом через 1-6 месяцев. Предполагается, что терапия импульсным лазером на красителях может улучшить заживление ран за счет увеличения коллагена и генерализованного ремоделирования дермы [33].

Фотодинамическая терапия не продемонстрировала значимого улучшения течения заболевания [34, 35].

         В 2022 году Wulf HC и соавт. опубликовали обнадеживающие данные по эффективности и безопасности метода терапии ДСП, основанного на применении поверхностной лучевой терапии [36].

Раздел 3. Обсуждение. Представленные данные демонстрируют широкий спектр методов, используемых для терапии пациентов с ДСП. Данные неоднородны и для сбора доказательной базы требуют проведения рандомизированных клинических исследований. Позволим себе продемонстрировать личный опыт авторов по лечению распространенных форм ДСП на примерах.

Пример 1. Больной Н., 47 лет. Жалобы на болезненные, зудящие высыпания на коже подмышечных впадин, сопровождающиеся неприятным запахом. Анамнез: страдает доброкачественной семейной пузырчаткой в течение 27 лет с непрерывно-рецидивирующим течением, с выраженными обострениями в летнее время. Неоднократно принимал курсами системную антибиотикотерапию (доксициклин, амоксициллин, цефтриаксон) – с временным улучшением и рецидивом через несколько недель после окончания терапии. Пациент применяет ванны с перманганатом калия 2-3 раза в неделю, местную терапию комбинированным кремом Тридерм (бетаметазон, гентамицин, клотримазол) с незначительным и непродолжительным улучшением. В течение последнего года отметил значительное ухудшение процесса, местная терапия перестала приносить эффект. Получил несколько в/м инъекций суспензии Дипроспан – временный, непродолжительный эффект. Начата терапия циклоспорином, через 2 недели терапии появилась диарея и тремор верхних конечностей. Препарат был отменен. От терапии метотрексатом пациент отказался. На кожных покровах вышеуказанных анатомических областей определяется полиморфизм высыпаний: выраженная гиперемия, бляшки до 15 см в диаметре, инфильтрация, трещины, мокнутие. Симптом «мозговых извилин» положительный (рис. 4 а). Проведено обследование, определена степень тяжести патологического процесса с помощью индекса PDAI 16 (среднетяжелое течение), дерматологический индекс качества жизни (DLQI) – 12 (заболевание оказывает значительное влияние на качество жизни пациента).

Рис.4 а. Поражение ДСП аксиллярной области до лечения ботулотоксином

Fig.4 a. Lesion of the axillary region before botulinum toxin therapy

 

Пациенту предложена терапия внутрикожными инъекциями ботулотоксина. После подписания информированного добровольного согласия, пациенту была назначена терапия по 50 ЕД в оба очага в подмышечных впадинах. Через месяц после процедуры введения ботулотоксина пациент не продемонстрировал изменения патологического процесса в очагах, но было отмечено распространение высыпаний на ранее не пораженную область груди (рис.4 б).

Рис.4 б. Аксиллярная область через месяц после внутрикожного введения 50 ЕД ботулотоксина с распространением процесса на ранее не пораженную область груди

Fig.4 b. Axillary region one month after intradermal administration of 50 units of botulinum toxin with the spread of the process to a previously unaffected breast area

От повторного введения ботулотоксина пациент отказался, мотивируя свое решение отсутствием эффекта от проводимой терапии и увеличением площади очага поражения. Пациент был повторно осмотрен через 3 месяца после введения ботулотоксина, патологический процесс не претерпел каких-либо принципиальных изменений.

Применение нами данной методики лечения у ряда пациентов также не дало ожидаемых результатов. Наша точка зрения заключается в том, что при применении внутрикожных инъекций ботулотоксина в очаги поражения нередко формируется парадоксальный эффект: при сомнительном улучшении в области клинических проявлений, патологический процесс начинает распространяться на ранее не пораженные участки располагающихся рядом кожных покровов. По нашему мнению, применение инъекций ботулотоксина при ДСП целесообразно проводить при легкой степени тяжести патологического процесса и в случае локализации поражения на небольших участках, либо рассмотреть возможность применения более высоких дозировок препарата с более частой кратностью введения ботулотоксина, предварительно тщательно взвесив соотношение риск/польза.

Пример 2. Больная Я., 32 года. Жалобы на немногочисленные, распространенные, зудящие, умеренно болезненные высыпания на коже подмышечных впадин, инфрамаммарной области, груди, верхней 1/3 живота. Заболевание характеризуется непрерывно-рецидивирующим течением. Наследственный анамнез отягощен: отец страдает доброкачественной семейной пузырчаткой. Многочисленные курсы системной терапии с использованием антибактериальных препаратов, нестероидных противовоспалительных средств, комбинированных лекарственных препаратов местного действия не дают выраженного улучшения и хотя бы непродолжительной ремиссии. От терапии иммуносупрессивными препаратами пациентка отказалась в виду гепатита С. На кожных покровах вышеуказанных локализаций определяются гиперемированные бляшки до 5 см в диаметре, единичные пузыри с серозным содержимым до 0,5 см в диаметре, инфильтрация, трещины, мокнутие. Симптом «мозговых извилин» положительный (рис. 5 а-б). Проведено обследование, определена степень тяжести патологического процесса с помощью индекса PDAI 6 (легкое течение), дерматологический индекс качества жизни (DLQI) – 11 (заболевание оказывает значительное влияние на качество жизни пациентки).

Рис.5 а. Пациентка с ДСП до терапии апремиластом

Fig.5 а. A patient with BFP before apremilast therapy

 

 Рис.5 б. Пациентка с ДСП до терапии апремиластом

 Fig.5 b. A patient with BFP before apremilast therapy

Пациентке было предложено лечение с использованием препарата апремиласт off label. После подписания информированного добровольного согласия пациентке было назначено лечение апремиластом в дозировке по 30 мг внутрь 2 раза/сутки с предварительным начальным титрованием дозы по схеме в соответствии с инструкцией препарата. По истечении 3-х месяцев терапии добиться хотя бы частичного улучшения кожного процесса не удалось (рис. 5 с), после чего пациентка отказалась от дальнейшего применения препарата.

Рис.5 с. Отсутствие результата терапии апремиластом в течение 3 месяцев

         Fig.5 с. No result of apremilast therapy for 3 months

         Заключение. Не смотря на многочисленные публикации о попытках, предпринимаемых для лечения новыми схемами и препаратами, ДСП остается на сегодняшний день неизлечимым заболеванием. Поиск и обсуждение новых методик терапии продолжается. Представленный в статье материал поможет практикующим врачам определиться с выбором терапии с учетом представленного опыта коллег.

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов. Работа подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи. Анализ литературы, сбор и обработка материала, обследование пациентов и назначение терапии, написание текста статьи — М.Б. Дрождина; концепция и дизайн статьи, обследование пациентов и назначение терапии, редактирование текста, одобрение окончательной версии статьи — С.В. Кошкин.

Authors’ participation: аll authors are responsible for the content and integrity of the entire article. Literature analysis, collection and processing of material, diagnostic and treatment, research, text writing — Marianna B. Drozhdina; concept and design of the article, diagnostic and treatment, editing, approval of the final version of the article — Sergey V. Koshkin.

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: М.Б. ДРОЖДИНА, С.В. КОШКИН. ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДИК И АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ СЕМЕЙНОЙ ПУЗЫРЧАТКОЙ. Вестник дерматологии и венерологии. 2024;100(0):00–00. doi: https://doi.org/10.25208/vdv00000

M.B. DROZHDINA, S.V. KOSHKIN. REVIEW OF MODERN TECHNIQUES AND ANALYSIS OF THE EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH BENIGN FAMILIAL PEMPHIGUS. Vestnik Dermatologii i Venerologii. 2024;100(0):00–00. doi: https://doi.org/10.25208/vdv00000

About the authors

Marianna Drozhdina

FSBEI HE Kirov SMU MOH Russia

Author for correspondence.
Email: drozhdina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7689-8350
SPIN-code: 6938-4768

Professor, PhD, MD, Professor of the department od dermatovenereology and cosmetology of Kirov state medical University

Россия, 610017 Kirov, 112 K.Marx street

Sergey Vladimirovich Koshkin

Kirov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: koshkin_sergei@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4699-1212
SPIN-code: 6321-0197

Head of the Department of Dermatovenerology and Cosmetology, MD, Professor

610027 Karl Marks str., 112 Kirov

References

Supplementary files