The importance of basic skin care in the management of patients with acne

Full Text

Введение

Акне вульгарные (аcne vulgaris) — хроническое воспалительное заболевание, проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов [1].

В настоящее время акне являются одним из самых распространенных дерматозов в мире (встречается у 9,4% населения). Практически у 100% девочек и 90% мальчиков пубертатного периода выявляется данное кожное заболевание [2, 3]. Согласно проведенным исследованиям, в возрасте от 12 до 24 лет данным дерматозом страдает более 80% людей, менее 10% лиц — в возрасте от 25 до 34 лет и 3% лиц — в возрасте от 35 до 44 лет [4–6]. Как правило, акне развиваются в пубертатном возрасте и у большей части больных разрешаются самостоятельно, однако у 40% пациентов высыпания сохраняются до третьего, реже четвертого десятилетия [5, 6].

В подростковом возрасте различия в распространенности заболевания у лиц обоих полов несущественны, тогда как поздние акне развиваются значительно чаще у женщин [5, 6].

Патогенез акне

Акне — дерматоз мультифакториальной природы, в патогенезе которого доминирующее значение принадлежит генетически обусловленной гиперандрогении и генетически детерминированному типу секреции сальных желез [1].

В настоящее время доказано, что воспаление при акне первично и предшествует фолликулярному гиперкератозу [7]. Согласно проведенным исследованиям, у пациентов с акне отмечается повышение количества клеток иммунной системы, таких как Т-лимфоциты и макрофаги, увеличена экспрессия провоспалительных цитокинов (Е-селектина, IL-1, IL-6 и TNF-α) в перифолликулярной и сосочковой дерме на участках кожи, свободных от высыпаний [7, 8]. Вышесказанное доказывает, что у пациентов с акне развивается субклиническое воспаление в коже. Установлено, что антигены Cutibacterium acnes привлекают к сально-волосяному фолликулу нейтрофилы и фагоциты из периферической крови. Происходит продукция интерлейкинов и стимуляция системы комплемента. Провоспалительные цитокины активируют циклооксигеназу, в результате чего образуется главный медиатор воспаления — лейкотриен В4 [7, 8].

Таким образом, ведущее значение в патогенезе дерматоза принадлежит увеличению продукции кожного сала, избыточному фолликулярному гиперкератозу, размножению С. acnes и воспалению [9–11].

Важны не только гиперпродукция кожного сала, но и нарушение его состава и соотношения оксиданты/антиоксиданты в липидах поверхности кожи. Функция себоцитов напрямую связана с экспрессией рецепторов сальных желез [12]. Гиперпродукция кожного сала, в свою очередь, способствует формированию фоликулярного гиперкератоза. Согласно результатам исследований, у пациентов с акне отмечается снижение концентрации линолевой кислоты — основной незаменимой жирной кислоты эпителия сально-волосяного фолликула. Это способствует нарушению дифференцировки кератиноцитов протока фолликула и развитию фолликулярного гиперкератоза. Линолевая кислота необходима для синтеза церамидов. Следовательно, можно предположить, что гиперпродукция и изменение состава кожного сала приводят к нарушению барьерных свойств кожи. Развитию фолликулярного гиперкератоза также способствует повышение уровня IL-1 [8, 12].

C. acnes — грамположительный факультативный анаэроб, принадлежащий к актинобактериям, обитающий в основном в волосяных фолликулах, он выступает в качестве триггерного фактора. Этот микроорганизм является комменсалом и частью микробиоты кожи, присутствующей в волосяных фолликулах большинства здоровых взрослых людей. Однако многие исследователи указывают на продукцию этим микроорганизмом ряда ферментов, таких как эстеразы, липазы, протеиназы, гемолизин и др., инициирующих развитие воспаления и приводящих к нарушению барьерной функции фолликула [13, 14]. Кроме того, C. acnes регулирует дифференцировку кератиноцитов и участвует в формировании микрокомедонов [8].

Высыпания при акне представлены комедонами, папулами, пустулами, узлами и локализуются преимущественно на коже лица, верхних конечностей, верхней части груди и спины. Течение заболевания может варьировать от легких форм (комедональная) до тяжелых (узловатая и конглобатная).

Лечение акне

В связи с преимущественной локализацией высыпаний при дерматозе на открытых, эстетически значимых участках кожи акне в большинстве случаев сопровождаются психоэмоциональными расстройствами, вплоть до выраженной депрессии, крайним проявлением которой может стать суицид. При этом, согласно проведенным исследованиям, прямая связь между тяжестью и распространенностью дерматоза со степенью выраженности психоэмоциональных расстройств отсутствует [15]. Психоэмоциональные и социальные проблемы у пациентов с акне, по мнению ряда авторов, выше, чем у пациентов, страдающих атопическим дерматитом и псориазом, и сопоставимы с проблемами пациентов с бронхиальной астмой, артритом и сахарным диабетом [16].

Таким образом, учитывая высокую распространенность заболевания, возникновение трудностей в социальной и профессиональной адаптации, а также снижение качества жизни у пациентов с акне, проблема своевременной, эффективной и безопасной терапии данного дерматоза является актуальной.

Современное лечение акне включает применение как наружных, так и системных лекарственных препаратов. При этом лечение должно быть индивидуальным, и его объем зависит от тяжести болезни и мотивации пациента. Согласно федеральным клиническим рекомендациям, всем пациентам с акне показано назначение средств базового ухода за кожей, включающих препараты для бережного очищения и увлажнения [1]. Использование средств дерматокосметики способствует восстановлению барьерных свойств кожи, оказывает противовоспалительное действие, повышает переносимость системных и наружных лекарственных препаратов для лечения акне. Препараты для ухода за кожей не должны содержать раздражающих компонентов (спирта, кератолитических средств в высоких концентрациях и др.), а также комедогенных веществ [1].

Основываясь на рекомендациях Глобального альянса по улучшению результатов лечения акне, добавление средств по уходу за кожей, таких как увлажняющие средства и очищающие препараты со сбалансированным pН, повышает эффективность терапии заболевания [5].

Подобные рекомендации подтверждены многолетними исследованиями. Еще в работах Ю.Ф. Королева в 1958 г. было показано, что при повышенном салоотделении снижается содержание ненасыщенных жирных кислот в составе кожного сала [17]. Позже другими авторами установлена связь, требующая обязательной коррекции нарушений кожного барьера со снижением уровня ряда керамидов и свободного сфингозина в области сально-волосяного фолликула [18].

Длительное использование кератолитиков способствует истончению рогового слоя, качественным изменениям в составе высокоспециализированных липидов, а также усилению проницаемости кожного барьера [5, 8]. Этим, на наш взгляд, объясняется раздражающее действие подобных препаратов и нарушение приверженности к терапии со стороны пациента.

Прием антибактериальных препаратов, в свою очередь, уменьшает количество свободных жирных кислот и повышает уровень триглицеридов в поверхностных липидах кожи [5, 8], что опять же требует соответствующей коррекции.

Работы многих авторов подтверждают, что отсутствие ухода за кожей на фоне лечения приводит к обострению дерматоза [19, 20]. Однако используемые увлажняющие и восстанавливающие кожный барьер средства для ухода за кожей пациентов с акне должны быть легкой текстуры, которая не оказывает ожиривающее действие на кожу (гели или эмульсии по типу «масло в воде»).

Существенное значение в уходе за кожей пациентов с акне имеет адекватная фотопротекция. Существует много работ о негативном действии ультрафиолетовых лучей на кожу, которое заключается в подавлении местного иммунитета кожи, оксидации сквалена кожного сала, что приводит к обострению акне и появлению признаков фотостарения кожи, к прямому цитотоксическому действию [8, 21].

В последние годы важное значение при лечении дерматологических заболеваний отводят восстановлению микробиома кожи. Дисбиоз поверхности кожи и сально-волосяного фолликула приводит к нарушению барьерных свойств кожи, микробной обсемененности, развитию воспаления и обострению дерматоза. Согласно проведенным исследованиям, добавление в дерматокосметику лизатов бактерий способствует восстановлению кожного барьера, уменьшению воспаления и перспективно в лечении пациентов с акне [22].

Лечение назначается на основе степени тяжести заболевания и включает системную и наружную терапию.

В большинстве случаев наружная терапия является основополагающей при ведении пациентов с акне. Современные топические препараты влияют практически на все звенья патогенеза заболевания. Препаратами первой линии выступают топические ретиноиды, азелаиновая кислота, бензоилпероксид и антибактериальные средства. Возможно использование этих препаратов в качестве монотерапии, однако комбинированная терапия эффективнее — в проведенных исследованиях она оказывала более быстрый и продолжительный терапевтический эффект [23].

Системная терапия акне включает назначение антибиотиков, гормональных средств и системных ретиноидов [1]. Антибиотики показаны при воспалительных формах заболевания. Наиболее часто используются тетрациклины, при невозможности их назначения препаратами второй линии являются макролиды. Беременным и при наличии аллергических реакций на тетрациклины и макролиды возможно назначение пенициллинов и цефалоспоринов [1, 8].

Для повышения эффективности терапии целесообразно сочетание системных антибиотиков с топическими ретиноидами и/или бензоилпероксидом [8, 23].

У женщин с выраженной себореей, андрогенетической алопецией, SAHA-синдромом, поздним началом акне и гиперандрогенизмом овариального или надпочечникового происхождения оправдано назначение гормональных препаратов. В таких случаях используются антиандрогены и средства, блокирующие продукцию овариальных андрогенов и андрогенов надпочечникового происхождения. Эти препараты назначаются гинекологом или эндокринологом после тщательного обследования. Так как эффект гормональных препаратов отсрочен, их не следует назначать в виде монотерапии [1, 8, 23].

При лечении среднетяжелых и тяжелых форм акне высокоэффективно назначение изотретиноина (физиологически активного метаболита витамина А). В настоящее время накоплены убедительные данные о его преимуществе [2, 24]. Показанием для применения системных ретиноидов являются тяжелые формы болезни (узловатые, конглобатные акне или акне с высоким риском образования рубцов), случаи заболевания, не поддающиеся другим видам терапии, при сочетании дерматоза с выраженными психоэмоциональными расстройствами по поводу болезни [1]. Изотретиноин эффективно воздействует на все звенья патогенеза заболевания за счет высокоселективного связывания с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты RAR и их активацией, тем самым способствуя снижению продукции кожного сала практически на 90% [25]. Отмечено влияние системных ретиноидов на способность фолликулярных кератиноцитов к сцеплению, которое уменьшает образование микрокомедонов. Кроме того, изотретиноин обладает антибактериальной и противовоспалительной активностью. Вследствие снижения активности матриксных металлопротеиназ-1, -3, -13, ответственных за формирование рубцов, изотретиноин препятствует формированию рубцов [8, 24].

Однако вследствие тератогенного эффекта препарата его назначение противопоказано при беременности. К другим нежелательным явлениям относят хейлит, сухость кожи, шелушение, редко — алопецию, конъюнктивит, головную боль, артралгии. У некоторых пациентов отмечается временное обострение акне на фоне приема изотретиноина. Это связано с истончением рогового слоя и временным нарушением состава липидов. При этом нарушаются барьерные свойства кожи и провоцируется развитие воспалительной реакции.

Использование средств базового ухода за кожей и солнцезащитных препаратов на фоне системных ретиноидов является профилактикой развития побочных эффектов со стороны кожи и слизистых, препятствует развитию воспалительных реакций, способствует лучшей переносимости системных ретиноидов и повышает эффективность терапии [25–27].

Использование линейки средств Циновит в лечении акне

Таким образом, можно сделать вывод, что всем пациентам с акне необходимо использование средств базового ухода за кожей с помощью качественной дерматокосметики. Эти средства должны быть легкой текстуры, увлажнять кожу, оказывать противовоспалительное действие и обладать фотопротективными свойствами. Линейку таких средств предлагает российская компания — производитель лечебной косметики ООО «Фармтек».

Гамма средств дерматокосметики Циновит (ООО «Фармтек» и «ИНТЕЛБИО») для комбинированной, жирной, проблемной кожи включает препараты для базового ухода за кожей пациентов с акне и препараты с терапевтическим действием для основного ухода.

Линейка препаратов Циновит включает в себя средства для бережного очищения кожи (очищающая пенка и тоник Циновит), увлажняющий крем Циновит для комбинированной, жирной, проблемной кожи с SPF20 и средства основного ухода (крем-гель и спрей Циновит). Все средства гаммы Циновит содержат инновационную формулу биоактивного цинка и дикалий глицирризинат (противовоспалительное средство), а также дополнительные активные вещества.

Биоактивный цинк Zn PCA (цинковая соль пирролидонкарбоновой кислоты) — комплекс природного происхождения, при нанесении на кожу он распадается на свободный цинк и пирролидонкарбоновую кислоту. Zn PCA обеспечивает 100%-ю биодоступность цинка.

Цинк — незаменимый элемент для организма человека, участвующий в процессах питания и защиты клеток кожи. Кроме того, цинк обладает способностью снижать секрецию кожного сала за счет ингибирующего действия на 5-альфа-редуктазу, оказывает антибактериальное действие.

Пирролидонкарбоновая кислота — физиологическая молекула кожи, ее получают путем циклизации (замыкания цикла) L-глутаминовой кислоты (аминокислоты растительного происхождения). Пирролидонкарбоновая кислота оптимизирует биодоступность цинка и является частью натурального увлажняющего фактора кожи (NMF).

Дикалий глицирризинат — активный компонент корня солодки. Описано, что его противовоспалительное действие заключается в ингибирующем влиянии на гиалуронидазу, которая участвует в повреждении внеклеточного матрикса и отвечает за высвобождение гистамина из гранул, присутствующих в тучных клетках, вызывая тем самым деструкцию матрикса соединительной ткани и повышая проницаемость мембран клеток воспаления и кровеносных сосудов [28]. Кроме того, дикалий глицирризинат угнетает биосинтез медиаторов воспаления, таких как лейкотриены и простагландины из арахидоновой кислоты. Этот эффект подобен эффекту глюкокортикостероидов, но при длительном применении препарат не вызывает побочных действий [8, 28].

Очищающая пенка для умывания Циновит, как и все продукты линейки, содержит биоактивный цинк, дикалия глицирризинат. В качестве дополнительных активных компонентов добавлены ниацинамид, бетаин, пантенол и мочевина.

Ниацинамид — водорастворимый витамин В₃ (РР), который увеличивает синтез и содержание церамидов в поверхностном слое кожи и других фракций сфинголипидов, жирных кислот и холестерина, уменьшает трансэпидермальную потерю влаги и укрепляет гидролипидный барьер кожи. Уникальное действие ниацинамида заключается в стимуляции синтеза инволюкрина и филлагрина [29]. Эти белки являются ключевыми в процессе дифференцировки кератиноцитов и образования полноценных кератиновых структур при ороговении клеток эпидермиса.

В результате улучшается внешний вид сухой или поврежденной кожи. Существуют работы, свидетельствующие об эффективности ниацинамида в лечении больных акне, который уменьшает секрецию кожного сала. Согласно проведенным исследованиям, после 8 недель использования ниацинамида у 82% пациентов с акне папулы и пустулы сократились на 60% [29].

Бетаин оказывает увлажняющее действие за счет способности поддерживать электролитный клеточный баланс в эпидермисе. Это вещество является увлажнителем и осмопротектором, защищая клетки от дегидратации, и оказывает легкое антимикробное действие.

Мочевина — это природное увлажняющее средство, входящее в состав водорастворимой фракции рогового слоя, естественный эндогенный увлажнитель, она заменяет воду в условиях низкой влажности и входит в состав натурального увлажняющего фактора кожи (NMF) (табл. 1).

 

Таблица 1. Состав натурального увлажняющего фактора

Table 1. The composition of the natural moisturizing factor

Компонент	Содержание, %
Свободные жирные кислоты	40,0
Пирролидонкарбоновая кислота	12,0
Лактат натрия	12,0
Производные моносахаров	8,5
Мочевина	7,0
Хлориды	6,0
Натрий	5,0
Калий	4,0
Кальций	1,5
Молочная кислота	1,5
Магний	1,5
Фосфаты	0,5
Цитраты и формиаты	0,5

 

D-пантенол способствует заживлению ран путем активации молекул, таких как IL-6, IL-1β, оказывает противовоспалительное, регенерирующее и увлажняющее действие на роговой слой кожи, снижает экспрессию маркеров апоптоза и стимулирует пролиферацию клеток.

Дополняет бережное очищение тоник Циновит. В его состав входят биоактивный цинк, дикалия глицирризинат, бетаин и аминокислотный комплекс. Аминокислотный комплекс состоит из 17 аминокислот, являющихся основными компонентами натурального увлажняющего фактора кожи (NMF), и играет важную роль в регулировании гидратации и pH кожи.

Благодаря активным компонентам, входящим в состав пенки для умывания и тоника Циновит, обеспечивается бережное очищение, нормализуется работа сальных желез, оказывается противовоспалительное, антибактериальное действие, восстанавливается кожный барьер, повышается гидратация кожи и, как следствие, эффективость лечения акне.

Крем дневной увлажняющий для комбинированной, жирной, проблемной кожи с SPF20 Циновит специально разработан для ухода за кожей пациентов с акне как на фоне наружной терапии, так и при лечении системными ретиноидами. В состав крема входят биоактивный цинк, дикалия глицирризинат, бетаин, витамин Е, метабиотики (лизаты пропионовокислых бактерий).

Лизаты — это продукты физико-ферментативного расщепления бактерий-пробиотиков (фрагменты клеточной стенки и внутриклеточного содержимого) в смеси с их метаболитами, называющиеся метабиотиками.

Метабиотики — продукт культивирования пробиотических бактерий (Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii), который подвергает бактерии и их метаболиты ферментативному гидролизу. В результате ферментативного гидролиза получают высокоактивные вещества: пропионовую кислоту, витамин В₁₂, жирные кислоты, пептиды, аминокислоты, экзополисахариды, тейхоиновые кислоты, антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза), которые обладают противовоспалительной и антимутагенной активностью.

Рядом исследований в патогенезе акне была подтверждена роль окислительного стресса [30–34].

P. freudenreichii можно считать перспективным средством в повышении антиоксидантной активности, включая терапевтический потенциал в отношении кожных заболеваний, индуцированных оксидативным стрессом, в том числе акне.

Пептидогликаны и липотейхоевые кислоты (компоненты бактериальных клеток) распознаются иммунокомпетентными клетками как сигнал для запуска иммунных реакций: активируются T-клетки, увеличивается микроциркуляция крови и активность фагоцитов. Пептидогликаны и липотейхоевые кислоты оказывают влияние на провоспалительный и противовоспалительный эффект, стимулируют выработку цитокинов [35, 36].

Получение лизатов с помощью ферментативного гидролиза имеет целый ряд преимуществ. При таком способе не разрушаются аминокислоты, не изменяются их биологические и химические свойства, не требуется дополнительная очистка от солей и примесей.

Метабиотики создают на поверхности кожи оптимальную среду для размножения нормальной микрофлоры, восстанавливают здоровый микробиом, нормализуют работу сальных желез, насыщают кожу витаминами группы В и стимулируют выработку коллагена.

Лизаты P. freudenreichii, в частности P. freudenreichii ssp. shermanii, воздействуя непосредственно на сальные железы и снижая синтез липидов, уменьшают секрецию кожного сала. Также эти лизаты уменьшают количество С. acnes избирательно, что помогает снизить стимуляцию себоцитов. Кроме того, их иммунорегуляторная активность поддерживает гомеостаз кожи [37].

Витамин Е обладает антиоксидантным действием, стимулирует естественное обновление клеток. Входящий в состав продукта солнцезащитный фактор SPF20 защищает кожу от негативного действия ультрафиолетовых лучей. Благодаря компонентам, входящим в состав крема, и его легкой текстуре препарат рекомендован как в качестве основного ухода за кожей для пациентов с акне, так и в дополнение к наружной и системной терапии. Он эффективно увлажняет кожу, способствует лучшей переносимости лечебных препаратов, тем самым повышая приверженность пациента к терапии.

Для специального ухода при акне разработаны крем-гель Циновит и спрей Циновит. В состав крем-геля входят биоактивный цинк, дикалия глицирризинат, витамины А и Е. Помимо активных компонентов в спрей добавлены Tetranyl U (ундецилен) и Д-пантенол. Tetranyl U обладает антибактериальной и противогрибковой активностью. Декспантенол имеет кератопластическое действие, оказывая увлажняющий эффект, способствует эпителизации и восстановлению кожи, улучшая ее внешний вид. Витамин А снижает секрецию сальных желез, уменьшает ороговение устьев волосяных фолликулов и облегчает отток кожного сала. Крем-гель целесообразно применять в случаях, когда акне представлены единичными элементами или на ограниченных участках кожи. Спрей благодаря своей основе удобен в нанесении на обширные участки кожи.

Эффективность и безопасность крем-геля и спрея Циновит была подтверждена рядом исследований [8, 28], в которых у большинства пациентов основной группы, применявших крем-гель и спрей Циновит, отмечался значительный положительный эффект от терапии. Практически все пациенты отметили хорошую переносимость препаратов [8, 28]. В качестве иллюстрации размещаем фотографию пациентки Б. 19 лет с диагнозом «Вульгарные акне легкой степени тяжести» до и через 4 недели после лечения. В качестве терапии были назначены средства базового ухода: Циновит тоник — 2 раза/день, Циновит пенка для умывания — 2 раза/день, Циновит крем-гель — 2 раза/день (рис. 1).

 

Рис. 1. Пациентка Б. до лечения (а) и через 4 недели после лечения (б) средствами Циновит

Fig. 1. Patient B. before treatment (а) and 4 weeks after treatment (б) with products called Cinovit

 

Заключение

Акне — одно из самых распространенных дерматологических заболеваний. Поражение преимущественно открытых участков кожи при акне приводит к снижению качества жизни пациентов и к их социальной и психологической дезадаптации. В последние десятилетия благодаря изучению и пониманию патофизиологии этого дерматоза в арсенале врача-дерматовенеролога появились препараты, влияющие на все звенья патогенеза заболевания. Однако нарушения барьерных свойств кожи, выявленные у пациентов с акне, усугубляются на фоне терапии, приводя к появлению сухости, раздражения кожи, временному обострению дерматоза и нарушению приверженности пациента к терапии. Это подтверждает необходимость активного использования дерматокосметики в сочетании с наружной или системной терапией. Использование средств базового ухода за кожей способствует восстановлению кожного барьера, обусловливает лучшую переносимость терапии, препятствует обострению дерматоза и повышает эффективность лечения. Линейка средств Циновит для комбинированной, жирной и проблемной кожи отвечает всем требованиям, предъявляемым к качественной дерматокосметике, и благодаря уникальному составу может быть рекомендована пациентам с акне для достижения быстрого, стойкого клинического эффекта.

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность статьи. Концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, редактирование — К.Н. Монахов; концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста — Н.А. Холодилова. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Authors’ participation: аll authors are responsible for the content and integrity of the entire article. Research concept and design, collection and processing of material, editing — Konstantin N. Monakhov; research concept and design, collection and processing of material, writing — Natalia A. Kholodilova. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Конфликт интересов: авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Conflict of interest: the authors of this article have confirmed that there is no conflict of interest that needs to be reported.

Согласие пациента: пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию фото и персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Вестник дерматологии и венерологии».

Patient consent: the patient voluntarily signed an informed consent to the publication of foto and personal medical information in an impersonal form in the journal “Vestnik Dermatologii i Venerologii”.

About the authors

Natalya A. Kholodilova

Saint Petersburg First Pavlov State Medical University

Author for correspondence.
Email: kholodilova83@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7765-7487
SPIN-code: 7601-0687

MD, Cand. Sci. (Med.)

Россия, Saint Petersburg

Konstantin N. Monakhov

Saint Petersburg First Pavlov State Medical University

Email: knmonakhov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8211-1665
SPIN-code: 1837-2098

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, Saint Petersburg

References

Supplementary files