Evaluation of the expression of FLG, AHR and ARNT genes in the skin of patients with atopic dermatitis after phototherapy

Full Text

Обоснование

Фототерапия представляет собой эффективный метод лечения больных атопическим дерматитом, заключающийся в воздействии ультрафиолетового излучения на кожные покровы. Применение фототерапии позволяет достичь значительного улучшения состояния пациентов, а в ряде случаев – и полного регресса высыпаний [1–5].

Наиболее эффективными методами фототерапии считаются узкополосное средневолновое ультрафиолетовое облучение кожи (узкополосная фототерапия) и ультрафиолетовое облучение кожи дальнего длинноволнового диапазона (УФА1-терапия) [6]. Они различаются длиной волны используемого для терапии излучения и глубиной проникновения лучей в кожу. Узкополосная фототерапия заключается в облучении кожи ультрафиолетовыми лучами области B с максимумом эмиссии на длине волны 311 нм, которое проникает в эпидермис и поверхностные слои дермы. Для УФА-1 терапии используется ультрафиолетовое излучение области A с длиной волны 320–400 нм, которое способно достигать глубоких слоев дермы.

Терапевтический эффект фототерапии обычно связывается с иммуносупрессивным действием ультрафиолетового излучения [7–9], которое воздействует на клетки кожи, повреждая ДНК кератиноцитов, лимфоцитов, макрофагов, участвующих в развитии воспалительной реакции в коже, что приводит к апоптозу этих клеток [10]. В результате уменьшается плотность воспалительного клеточного инфильтрата и снижается продукция клетками инфильтрата воспалительных цитокинов и хемокинов [11–15]. Ультрафиолетовое излучение также воздействует на антигенпрезентирующие клетки, способствуя уменьшению их числа в коже, что ослабляет экспонирование антигенов Т-лимфоцитам [16, 17]. Тем самым, фототерапия, обладая иммуносупрессивным эффектом, способствует подавлению воспалительной реакции в коже, что приводит к уменьшению выраженности эритемы и инфильтрации в очагах поражения больных атопическим дерматитом.

Тем не менее, в патогенезе атопического дерматита важное значение имеет также нарушение структуры защитного барьера кожи, в формировании которого принимает участие белок филаггрин, который кодируется геном FLG [18]. Имеются данные, что с воздействием ультрафиолетового излучения области В может быть связано восстановление защитного кожного барьера. Это излучение активирует рецептор ароматических углеводородов AhR (цитоплазматический фактор транскрипции), который после своей активации перемещается в ядро клетки, где связывается с ядерным транслокатором рецептора ароматических углеводородов ARNT [19–23]. Находясь в ядре клеток, комплекс AhR-ARNT способен связываться с промоторами различных генов, активируя их экспрессию, в том числе может быть активирован ген FLG [24, 25]. При этом эксперименты показали, что после воздействия ультрафиолетового излучения области А перемещения рецептора ароматических углеводородов в ядро клетки не происходило [19]. Способность комплекса AhR-ARNT, образующегося после воздействия ультрафиолетовых лучей, связываться с промотором гена FLG позволяет предполагать, что терапевтический эффект ультрафиолетового облучения кожи может быть обусловлен не только его иммуносупрессивным эффектом, но и стимуляцией гена FLG, что может привести к повышению продукции белка филаггрина и способствовать восстановлению защитного кожного барьера.

В связи с этим целью нашей работы было оценить влияние разных спектральных диапазонов ультрафиолетового облучения кожи, используемого для различных методов фототерапии, на уровень экспрессии генов FLG, AHR и ARNT у пациентов с атопическим дерматитом.

 

Методы

Дизайн исследования

Проведено открытое проспективное сравнительное нерандомизированное исследование уровней экспрессии генов FLG, AHR и ARNT в коже пациентов с атопическим дерматитом, которым проводили лечение различными методами фототерапии – узкополосной фототерапией или УФА1-терапией.

В исследование включали пациентов с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести. Тяжесть состояния пациентов оценивалась при помощи индекса SCORAD. Атопический дерматит расценивали как имеющий среднюю тяжесть, если значение SCORAD находилось в пределах 25–50 баллов, как тяжелый, если значение SCORAD было более 50 баллов [26].

Включенную в исследование группу больных атопическим дерматитом распределяли на 2 подгруппы в зависимости от метода проводившейся фототерапии. Первую подгруппу составляли пациенты, которые получали курс общей узкополосной средневолновой ультрафиолетовой фототерапии (узкополосной фототерапии), вторую подгруппу – пациенты, которые получали курс общей ультрафиолетовой терапии дальнего длинноволнового диапазона (УФА1-терапии).

У всех включенных в исследование больных атопическим дерматитом, а также у контрольной группы, в которую включали здоровых лиц, получали биоптаты кожи. Уровни экспрессии генов FLG, AHR и ARNT в коже пациентов оценивали в сравнении с контрольной группой, а также до и после проведения фототерапии. Дополнительно проводили сравнение уровней экспрессии генов FLG, AHR и ARNT до и после терапии в подгруппах пациентов, распределенных по методу терапии (узкополосная фототерапия и УФА1-терапия).

Критерии соответствия

В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести.

Критериями невключения в исследование были заболевания и состояния, сопровождающиеся повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению, хронические заболевания в стадии декомпенсации, беременность.

Условия проведения

Исследование проводили на базе ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с 2021 по 2023 год.

Описание медицинского вмешательства

Узкополосную фототерапию начинали в дозе от 0,05 до 0,3 Дж/см², повышая ее каждые 1–2 процедуры пациентам с II фототипом кожи на 0,03–0,05 Дж/см², а пациентам с III фототипом – на 0,05–0,1 Дж/см². Процедуры узкополосной фототерапии проводили 4 раза в неделю в течение 5 недель.

УФА-1 терапию пациентам с II фототипом кожи назначали в начальной дозе облучения 1,0–5,0 Дж/см² с последующим повышением на 1,0–5,0 Дж/см² каждые 1–2 процедуры, пациентам с III фототипом – в начальной дозе 5,0–10 Дж/см² с последующим ее повышением на 5,0–10,0 Дж/см² каждые 1–2 процедуры. Процедуры УФА-1 облучения проводили 5 раз в неделю в течение 4 недель.

От всех больных атопическим дерматитом и здоровых лиц, включенных в контрольную группу, получали биоптаты кожи. Биоптаты кожи, находящиеся в пробирке с реагентом для предотвращения деградации РНК RNAlater RNA Stabilization Reagent (QIAGEN, Германия), выдерживали в течение суток при +4°С, переносили в чистые промаркированные пробирки, взвешивали и отправляли на хранение в низкотемпературный холодильник (-80°С). Выделение РНК из биоптатов осуществляли при помощи набора для выделения суммарной РНК и микроРНК из реагента «Лира» (Биолабмикс, Россия) согласно инструкции производителя. Перед выделением РНК проводили гомогенизацию биоптата на приборе TissueLyser II (QIAGEN, Германия) в течение 10 мин с частотой встряхивания 25 Гц, используя стальной шарик диаметром 5 мм (QIAGEN, Германия) и 700 мкл лизирующего буфера «Лира» (Биолабмикс, Россия). Полученные образцы РНК были охарактеризованы с помощью спектрофотометра NanoVue Plus (General Electric, США).

ПЦР в реальном времени. ПЦР в реальном времени проводили в 96-луночных оптических планшетах MicroAmp (ThermoFisher Scientific, США) с использованием набора праймеров и зондов (Синтол, Россия). ПЦР-реакцию проводили в 25 мкл при помощи набора реагентов БиоМастер ОТ-ПЦР-РВ (2х) (Биолабмикс, Россия), согласно протоколу производителя. ПЦР в реальном времени проводили на приборе QuantStudio5 Real-Time PCR Systems (ThermoFisher Scientific, США). Протокол амплификации состоял из следующих стадий: обратная транскрипция 45°С – 20 мин, первичная денатурация 95°С – 5 мин, затем 40 циклов, включавших денатурацию 95°С – 15 сек, отжиг 60°С – 1 мин. Считывание флуоресценции прибором производилось на стадии отжига. Данные после постановки ПЦР в реальном времени обрабатывали с помощью программного обеспечения прибора Quant Studio Design & Analysis Software (ThermoFisher Scientific, США). Для каждого образца РНК в качестве эндогенного контроля использовали ген домашнего хозяйства GAPDH (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа), обладающий константной экспрессией в различных тканях.

Оценка уровня экспрессии генов. Относительную экспрессию генов (RE) рассчитывали по формуле RE = 2^-ΔΔCt с нормализацией по референсному гену и по контрольной группе по следующей схеме:

1. Нормализация по референсному гену GAPDH:

∆Ct = Ct(исследуемого гена) – Ct(GAPDH),

где Ct – величина порогового цикла.

2. Расчет среднего значения ∆Ct для контрольной группы.
3. Нормализация для каждого исследуемого гена в непораженной коже и в очаге поражения по контрольной группе:

∆∆Ct = ΔCt(исследуемого гена) – ΔCt_{среднее}(контрольной группы).

4. Расчет относительного изменения экспрессии генов:

RE = 2^-ΔΔCt,

где RE = 1 означает отсутствие изменений в экспрессии генов.

 

Исходы исследования

Основной исход исследования:

После проведенного лечения оценивали выраженность изменения значения индекса SCORAD, характеризовавшего степень тяжести атопического дерматита.

Оценивали исходный уровень экспрессии генов AHR, ARNT и FLG у больных атопическим дерматитом в сравнении с контрольной группой и изменение их экспрессии после лечения в сравнении с исходным уровнем.

Анализ в подгруппах

Оценивали изменения экспрессии в коже генов FLG, AHR и ARNT в подгруппах больных атопическим дерматитом с учетом применявшегося для их лечения метода фототерапии. Характеризовали изменения экспрессии этих генов в подгруппе больных, которым проводили курс узкополосной фототерапии, и в подгруппе больных, получавших лечение методом УФА1-терапии. Сравнивали уровень экспрессии исследованных генов у больных, получавших лечение разными методами фототерапии, и в контрольной группе.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено этическим комитетом при ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России (протокол заседания №1 от 29 января 2021 г.), согласно которому оно соответствует стандартам добросовестной клинической практики и доказательной медицины. Все включенные в исследование пациенты ознакомились и подписали добровольное информированное согласие на участие в его проведении.

Статистический анализ

Анализ данных проводили на языке программирования R (версия 4.3.3) и среды разработки RStudio (версия 2024.04.1) с использованием пакетов «skimr» для расчета описательных статистик и «ggplot2» для визуализации. Для проверки распределения на нормальность применяли критерий Шапиро-Уилка. При нормальном распределении группы сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, сравнение групп проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Данные представлены в виде средних значений (m) ± стандартное отклонение (SD), либо медиан (Me) и нижних и верхних квартилей (Q1–Q3) в зависимости от распределения. Различия показателей считались статистически значимыми при p<0,05. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена, для построения коррелограмм использовали пакет «ggcorrplot».

 

Результаты

Объекты (участники) исследования

Всего в исследование было включено 76 больных атопическим дерматитом в возрасте от 18 до 68 лет (средний возраст 31±11 лет, 36 мужчин и 40 женщин). Среди них у 46 (60,5%) пациентов был выявлен атопический дерматит средней тяжести, у 30 (39,5%) – тяжелый атопический дерматит. Значение SCORAD у включенных в исследование пациентов составило в среднем 49,1±12,1 баллов. 14 здоровых добровольцев были включены в исследование в качестве контрольной группы.

Курс узкополосной фототерапии был проведен 37 пациентам. Атопический дерматит характеризовался средней степенью тяжести у 23 (62,2%) из них, тяжелый атопический дерматит был выявлен у 14 (37,8%) пациентов. Значение SCORAD у пациентов, которым была назначена узкополосная фототерапия, составило в среднем 46,0±11,4 баллов.

УФА1-терапия была назначена 39 пациентам, среди которых у 23 (59,0%) пациентов атопический дерматит имел среднюю степень тяжести, у 16 (41,0%) был тяжелый атопический дерматит. Исходное значение SCORAD у пациентов, которым проводилась УФА1-терапия, составило 51,9±12,2 баллов.

Основные результаты исследования

Всем пациентам было проведено 20 процедур фототерапии. Была отмечена эффективность как узкополосной фототерапии, так и УФА1-терапии.

Средняя суммарная доза облучения, полученная за курс узкополосной фототерапии, составила 10,6±2,9 Дж/см². После проведения лечения изменилось распределение больных по степени тяжести: преобладали пациенты с легким атопическим дерматитом. Атопический дерматит после курса узкополосной фототерапии был легким у 23 (62,2%) пациентов, у 14 (37,8%) пациентов характеризовался средней тяжестью. Значение индекса SCORAD статистически значимо уменьшилось с исходного значения 46,0±11,4 до 22,1±12,2 баллов (p<0,05).

Средняя суммарная доза, полученная пациентами в процессе УФА1-терапии, составила 407,9±138,7 Дж/см². После курса терапии преобладали больные, у которых заболевание расценивалось как легкое. Атопический дерматит был легким у 25 (64,1%) пациентов, средней тяжести – у 12 (30,8%) и тяжелым – у 2 (5,1%). Значение индекса SCORAD у пациентов статистически значимо уменьшилось с исходного значения 51,9±12,2 до 23,6±13,2 (p<0,05).

Результаты определения экспрессии генов FLG, AHR и ARNT в коже больных атопическим дерматитом

При сравнении уровней экспрессии генов AHR, ARNT и FLG у пациентов (n=76) перед началом терапии со значениями, выявленными в контрольной группе (n=14), статистически значимые различия обнаружены только для гена ARNT (p<0,05), экспрессия которого была снижена в 1,7 раз (Таблица 1). Наблюдалась также тенденция к снижению уровней экспрессии генов AHR и FLG в 1,2 и 1,4 раза соответственно (Рисунок 1).

 

 

Таблица 1. Результаты сравнения уровней экспрессии генов в контрольной группе и у больных атопическим дерматитом до и после фототерапии

Table 1. Results of comparing gene expression levels in the control group and in patients with atopic dermatitis before and after phototherapy

Гены	Контрольная группа n = 14	Больные атопическим дерматитом
		До фототерапии n = 76	После фототерапии n = 76
	m (±SD)	Me (Q1 – Q3)	Me (Q1 – Q3)
AHR	1,103 (±0,442)	0,882 (0,642 – 1,170)	1,280 (0,851 – 1,800)**
ARNT	1,201 (±0,702)	0,692 (0,519 – 0,925)*	0,928 (0,669 – 1,430)**
FLG	1,370 (±0,981)	0,995 (0,686 – 1,490)	1,610 (0,880 – 2,270)**

Примечание: m – среднее значение, SD – стандартное отклонение, Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили.

* – статистически значимые различия (p<0,05) при сравнении с контрольной группой;

** – статистически значимые различия (p<0,05) при сравнении со значениями до фототерапии.

 

Note: m – mean, SD – standard deviation, Me – median, Q1 and Q3 – first and third quartiles.

* – statistically significant differences (p<0.05) when compared with the control group;

** – statistically significant differences (p<0.05) when compared with the values before phototherapy.

 

При сравнении значений уровней экспрессии генов AHR, ARNT и FLG в коже больных (n=76) до и после курса фототерапии обнаружены статистически значимые различия (p<0,05) для всех трех генов (Рисунок 1). Отмечена общая тенденция повышения экспрессии генов AHR, ARNT и FLG у больных в 1,5, 1,3 и 1,6 раз, соответственно, по сравнению с ее уровнем до начала лечения. При этом после проведения фототерапии уровень экспрессии исследованных генов в коже больных атопическим дерматитом статистически значимо не отличался от контрольной группы.

 

Рисунок 1. Экспрессия генов AHR, ARNT и FLG у пациентов с атопическим дерматитом (n=76).

Figure 1. Expression of AHR, ARNT and FLG genes in patients with atopic dermatitis (n=76).

 

Корреляционный анализ выявил положительную связь умеренной силы между уровнями экспрессии генов AHR и ARNT (r = 0,481; p<0,05) у пациентов с атопическим дерматитом (n=76) после курса фототерапии (Рисунок 3). Не было выявлено других корреляционных связей между уровнями экспрессии генов AHR, ARNT и FLG, а также между уровнями их экспрессии и значением индекса SCORAD как до начала терапии, так и после ее окончания (Рисунки 2-3).

 

 

 

Рисунок 2. Корреляционные взаимодействия у больных атопическим дерматитом до фототерапии.

Figure 2. Correlation interactions in patients with atopic dermatitis before phototherapy.

 

 

Рисунок 3. Корреляционные взаимодействия у больных атопическим дерматитом после фототерапии.

Figure 3. Correlation interactions in patients with atopic dermatitis after phototherapy.

Дополнительные результаты исследования

Сравнение уровней экспрессии генов AHR, ARNT и FLG до начала терапии в подгруппах больных по методу фототерапии с контрольной группой показало статистически значимые различия только для гена ARNT у пациентов, которым проводилась УФА1-терапия (p<0,05). Экспрессия гена ARNT в этой подгруппе была снижена в 2 раза по сравнению с контрольной группой.

Были выявлены изменения экспрессии генов AHR, ARNT и FLG в коже больных после окончания терапии по сравнению с исходными значениями (Рисунок 4).

В подгруппе больных, получивших узкополосную фототерапию (n=37), обнаружено статистически значимое увеличение уровня экспрессии генов AHR, ARNT и FLG, экспрессия которых повысилась в 1,4 раза (p<0,05), в 1,5 раза (p<0,05) и в 1,6 раз (p<0,001) соответственно.

В подгруппе больных, которым был проведен курс УФА1-терапии (n=39), статистически значимо повысился уровень экспрессии только генов AHR и ARNT. Экспрессия гена AHR повысилась в 1,7 раз (p<0,05), гена ARNT – в 1,2 раза (p<0,05). Однако статистически значимого повышения уровня экспрессии гена FLG в коже больных атопическим дерматитом после курса УФА1-терапии выявлено не было.

После проведенного лечения как методом узкополосной фототерапии, так и методом УФА1-терапии статистически значимых отличий уровней экспрессии генов AHR, ARNT и FLG в коже больных атопическим дерматитом от контрольной группы выявлено не было.

Корреляционный анализ, проведенный при разделении больных на подгруппы в зависимости от метода фототерапии, также обнаружил положительные связи умеренной силы между уровнями экспрессии AHR и ARNT как после узкополосной фототерапии (r = 0,450; p<0,05), так и после УФА-1 терапии (r = 0,521; p<0,05).

 

 

Рисунок 4. Изменение уровней экспрессии генов AHR, ARNT и FLG у больных атопическим дерматитом под влиянием узкополосной фототерапии и УФА1-терапии.

Figure 4. Changes in the expression levels of the AHR, ARNT and FLG genes in patients with atopic dermatitis under the influence of narrow-band phototherapy and UFA1 therapy.

 

Обсуждение

В результате проведенных исследований получены данные о сниженной в коже больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести экспрессии гена ARNT, кодирующего ядерный транслокатор рецептора ароматических углеводородов ARNT, и тенденции к снижению уровня экспрессии генов рецептора ароматических углеводородов AHR и основного белка защитного кожного барьера филаггрина FLG. Однако после проведенного эффективного курса фототерапии как методом узкополосной фототерапии, так и методом УФА1-терапии, экспрессия генов AHR и ARNT значительно повышалась до уровней, сопоставимым с уровнями, обнаруженными в коже здоровых лиц. Если до начала лечения уровни экспрессии генов AHR и ARNT не коррелировали между собой, то после лечения отмечена корреляционная связь между этими показателями как после узкополосной фототерапии, так и после УФА1-терапии. В то же время к повышению экспрессии гена FLG приводила только узкополосная фототерапия, при которой в терапевтических целях используется ультрафиолетовое облучение области B с максимумом эмиссии на длине волны 311 нм, а УФА1-терапия не привела к ее повышению.

Полученные нами данные о повышении экспрессии гена FLG в коже больных атопическим дерматитом после курса узкополосной фототерапии соответствуют результатам исследования E. Fritsche и соавт. (2007), показавших, что после воздействия ультрафиолетового излучения области В цитоплазматический рецептор ароматических углеводородов AhR перемещается в ядро клетки, где, действуя в комплексе с ядерным транслокатором ARNT, может связываться с промотором различных генов, в том числе с промотором гена FLG [19]. Наши данные об отсутствии значимой динамики экспрессии гена FLG после курса УФА1-терапии также соответствуют данным E. Fritsche и соавт. (2007), обнаружившим, что после воздействия ультрафиолетового излучения области А перемещения рецептора ароматических углеводородов AHR из цитоплазмы в ядро клетки не происходит [19].

Патогенетически значимым может быть выявление у больных атопическим дерматитом средней и тяжелой степени тяжести пониженного уровня экспрессии ARNT на фоне тенденции к снижению экспрессии гена AHR. Считается, что рецептор ароматических углеводородов AhR, влияет на развитие воспалительной реакции в коже при атопическом дерматите [27–29]. Можно предполагать, что низкая экспрессия генов AHR и ARNT ассоциируется со снижением продукции соответствующих белковых продуктов AhR и ARNT, стимулирующих активность гена FLG, и тем самым, со снижением продукции филаггрина. В связи с этим AhR рассматривается как вероятная мишень для терапевтического воздействия при заболеваниях кожи [29, 30]. Выявление корреляционной связи между уровнями экспрессии генов AHR и ARNT как после курса узкополосной фототерапии, так и после лечения методом УФА1-терапии при отсутствии этой связи до начала терапии, когда состояние больных расценивалось как среднетяжелое и тяжелое, предполагает, что может существовать оптимальное соотношение уровней AhR и ARNT, необходимых для формирования комплексов AhR-ARNT, связывающихся с промотором гена FLG.

Ограничения исследования

Ограничением исследования является небольшой размер выборки больных атопическим дерматитом в подгруппах, в которых проводилось лечение разными методами фототерапии. Возможно также влияние вмешивающихся факторов. Так, на экспрессию гена FLG влияют также воспалительные Th2-цитокины интерлейкины-(ИЛ)-4 и ИЛ-13, которые помимо индукции и поддержания в коже больным атопическим дерматитом воспалительной реакции, способны также подавлять продукцию филаггрина [31]. В связи с этим выявленное повышение экспрессии гена FLG после узкополосной фототерапии может быть обусловлено активацией экспрессии гена FLG не только в результате связывания комплексов AhR-ARNT с его промотором, но подавлением воспалительной реакции в коже, выраженность которой ассоциируется с продукцией ИЛ-4 и ИЛ-13.

 

Заключение

Таким образом, получены данные, свидетельствующие о том, что терапевтический эффект узкополосной фототерапии при атопическом дерматите может быть обусловлен не только ее иммуносупрессивным действием, но и стимуляцией экспрессии гена FLG в коже, что влечет за собой повышение продукции филаггрина и улучшение состояния защитного барьера кожи. Кроме того, полученные данные о снижении экспрессии гена ARNT на фоне тенденции к снижению экспрессии гена AHR в коже находившихся под наблюдением больных указывают на возможное участие AhR, действующего в комплексе с ARNT, в патогенезе атопического дерматита. В связи с этим рецептор ароматических углеводородов AhR может рассматриваться как возможная терапевтическая мишень для лечения больных атопическим дерматитом.

 

Источник финансирования

Исследование проведено при финансовой поддержке Минздрава России в рамках выполнения Государственного задания № 056-00003-24-02 на 2024 год и на плановый период 2025 и 2026 годов, утвержденное 07.03.2024 г.

The study was conducted with the financial support of the Ministry of Health of the Russian Federation as part of the implementation of the State Task No. 056-00003-24-02 for 2024 and for the planning period of 2025 and 2026, approved on 03/07/2024.

 

Участие авторов

Участие авторов: все авторы несут ответственность за содержание и целостность всей статьи.

Проведение молекулярно-биологических исследований, статистическая обработка данных – И.В. Козлова; концепция и дизайн исследования – В.В. Чикин; получение образцов клинического материала – П.В. Городничев; выделение РНК из биоптатов кожи – К.М. Лагун; дизайн исследования и редактирование статьи – Н.Ю. Носов.

 

Authors' participation: all authors: approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article.

Conducting molecular biological studies, statistical data processing – Irina V. Kozlova; concept and design of the study – Vadim V. Chikin; obtaining samples of clinical material – Pavel V. Gorodnichev; isolation of RNA from skin biopsies – Kseniya M. Lagun; design of the study and editing of the article – Nikita Yu. Nosov.

 

Конфликт интересов

Конфликт интересов: авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Conflict of interest: the authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

About the authors

Irina V. Kozlova

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology of Ministry of Health of Russian Federation

Author for correspondence.
Email: ikozlova_work@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6328-363X
Россия

Vadim V. Chikin

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: chikin@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-2727
SPIN-code: 3385-4723

MD, Dr. Sci. (Med.), Senior Researcher

Россия, 3 bldg 6 Korolenko street, 107076 Moscow

Pavel V. Gorodnichev

Nizhny Novgorod Branch of the State Scientific Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: gorpav@icloud.com
ORCID iD: 0000-0001-5989-7156
SPIN-code: 6103-0456
Россия, Nizhny Novgorod

Kseniya M. Lagun

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: xobanaa@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-9700-2455
SPIN-code: 4770-8904
Россия, Moscow

Nikita Y. Nosov

State Research Center of Dermatovenereology and Cosmetology

Email: nnosov@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3967-8359
SPIN-code: 8806-8539

Cand. Sci. (Biol.)

Россия, Moscow

References

Supplementary files